Expresión de SDHB en el tumor de Warthin

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Acta Otorrinolaringol Esp. 2011;62(5):355—362
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ARTÍCULO ORIGINAL
Expresión de SDHB en el tumor de Warthin
Beatriz Vera-Sirera a,∗ , Judith Pérez-Rojas b , Cecilia López-Valdivia b ,
Enrique Jiménez b , Diego Collado-Martín c y Francisco Vera-Sempere b,d
a
Departamento de Estomatología, Universidad de Valencia, Valencia, España
Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario La Fe, Valencia, España
c
Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Universitario La Fe, Valencia, España
d
Departamento de Patología, Universidad de Valencia, Valencia, España
b
Recibido el 9 de febrero de 2011; aceptado el 27 de marzo de 2011
Disponible en Internet el 10 de mayo de 2011
PALABRAS CLAVE
SDHB;
Tumor de Warthin;
Oncocitos;
Inmunohistoquímica
∗
Resumen
Introducción: El objetivo del presente estudio es analizar la expresión de la succinodeshidrogenasa B (SDHB), enzima perteneciente al complejo mitocondrial II, en el tumor de Warthin
analizando su relación con los cambios oncocíticos, un dato morfológico constante en este tipo
tumoral.
Material y métodos: En una serie de 10 tumores de Warthin, todos parotídeos, se analizó en los
especímenes de resección tumoral la expresión de SDHB utilizando un anticuerpo monoclonal
comercializado.
Resultados: Los 10 tumores afectaron a 10 varones (edad media: 64, 2 años; rango: 40-80),
todos ellos con antecedentes de hábito tabáquico, y 2 con afectación bilateral metacrónica.
Dos pacientes presentaron de forma asociada carcinomas del tracto urotelial. El estudio de la
SDHB mostró en todos los casos acusada reactividad (++/+++) del componente epitelial oncocítico, así como del citoplasma de los conductos estriados del tejido parotídeo no tumoral. Esta
expresión no se vio influida por el rango de edad, la intensidad del hábito tabáquico, ni por el
carácter bilateral de los tumores. Uno de los tumores presentó focos de metaplasia escamosa
con negatividad a la SDHB en esa localización.
Discusión y conclusiones: La constante e intensa reactividad de la SDHB encontrada en nuestras
observaciones, en las células oncocíticas, orienta a considerar que los cambios oncocíticos en
el tumor de Warthin no se asocian a una actividad enzimática defectiva en este componente
del complejo mitocondrial II. La reactividad de SDHB se conforma como un marcador adicional
de la diferenciación oncocítica existente en el caso del tumor de Warthin, aspectos ambos
previamente no descritos.
© 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: vera [email protected] (B. Vera-Sirera).
0001-6519/$ – see front matter © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.otorri.2011.03.007
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356
KEYWORDS
SDHB;
Warthin’s tumour;
Oncocytes;
Immunohistochemistry
B. Vera-Sirera et al
SDHB expression in Warthin’s tumour
Abstract
Introduction: Succinic dehydrogenase subunit B (SDHB) is an enzyme belonging to the mitochondrial complex II. The aim of this study is to analyse SDHB expression in a series of Warthin’s
tumours, studying its relationship with oncocytic changes, constantly present in this form of
tumour.
Material and methods: In resection tumour specimens from a series of ten Warthin’s tumours
(all from the parotid gland), immunohistochemical expression of SDHB was analysed using a
commercially-available monoclonal antibody.
Results: The Warthin’s tumours studied affected 10 men (mean age: 64.2 yrs, range 40-80), all
with smoking habits, and 2 with metachronous bilateral involvement. Two patients presented
associated urothelial carcinoma. Our SDHB study showed marked reactivity (++/+++) in all cases
in the oncocytic epithelial component and also in striated duct cytoplasm (+) from non-tumorous
parotid tissue. Expression was not influenced by age, smoking intensity or bilateral character.
One of the tumours showed squamous metaplasia foci with SDHB-negativity at this level.
Discussion and conclusions: Due to the constant and intense SDHB reactivity in oncocytic cells
in our observations, oncocytic changes are not considered to be associated with defective
enzyme activity in the mitochondrial complex II. Strong SDHB reactivity is an additional marker
of oncocytic changes in Warthin’s tumour. Neither of these facts has been described previously.
© 2011 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
El tumor de Warthin es un frecuente tumor benigno de
las glándulas salivales, que representa en algunas series
hasta el 30% de todos los tumores epiteliales primarios
de la parótida1 , que es la localización más frecuente2 .
La morfología tumoral es muy característica, mostrando
un componente epitelial con proyecciones papilares y
con transformación quística, y un componente estromal
linfoide, con centros germinales2,3 , siendo constante la
presencia de células epiteliales luminales de carácter
oncocítico.
El término oncocítico describe un cambio celular
consistente en un agradamiento de la superficie citoplasmática, acompañada de una marcada eosinofilia, con
carácter granular, mostrando núcleos hipercromáticos, mostrándose como células de amplio volumen, con límites
celulares bien definidos3,4 . Este cambio oncocítico es
el resultado de una masiva presencia de mitocondrias,
detectables ultraestructuralmente5 o mediante análisis
inmunohistoquímico6 .
La succinodeshidrogenesa (SDH) es una enzima mitocondrial, perteneciente al complejo enzimático II, con
un papel crucial en el metabolismo energético celular,
estando implicada en la cadena respiratoria aerobia y
en el ciclo del ácido tricarboxílico. Existen varias subunidades (A, B, C, D) de esta enzima, conociéndose que
las mutaciones del gen de la SDH condicionan la base
genética de los paragangliomas/feocromocitomas7,8 . Las
mutaciones en el gen de la SDH producen una pérdida
de actividad enzimática con desestabilización funcional
en la cadena respiratoria mitocondrial, acompañándose
de alteraciones en la morfología mitocondrial con numerosas mitocondrias gigantes9 , funcionalmente ineficaces10 ,
que explican la opcional apariencia oncocítica de estos
paragangliomas/feocromocitomas11 .
Recientemente se ha demostrado que el estudio de
expresión únicamente de la subunidad B de la SDH es
suficiente para establecer la existencia de cambios mutacionales, susceptibles de un cribado genético, en cualquiera
de las subunidades de la SDH12 .
En el presente trabajo nos planteamos explorar la expresión inmunohistoquímica de la SDHB en el tumor de Warthin,
analizando si la presencia de cambios oncocíticos en esta
forma tumoral está relacionada con una alteración en la
expresión del complejo enzimático II mitocondrial.
Material y metódos
Se han estudiado los especímenes procedentes de la exéresis
quirúrgica de una serie de 10 tumores de Warthin, afectando todos ellos a la glándula parótida, analizados a lo largo
del último año en el Servicio de Anatomía Patológica del
Hospital Universitario La Fe de Valencia. En todos los casos
se obtuvieron los siguientes datos clinicopatológicos: edad,
sexo, localización, antecedente tabáquico referido a n.◦ de
cigarrillos/día (estratificando según el esquema seguido en
el test de dependencia de Fagerström13 ) y el n.◦ de años del
hábito, carácter bilateral, tipo de cirugía realizada y enfermedades asociadas en el momento de la cirugía. Todos estos
datos se obtuvieron a través de la aplicación informática de
historias clínicas MIZAR 2.0 utilizando el visor Luna de la
Intranet del Hospital Universitario La Fe. En todos los casos
se dispuso de las preparaciones histológicas originales sobre
las que se estableció el diagnóstico, así como los correspondientes bloques de parafina. En cada caso se seleccionó un
bloque de parafina que contuviera representación tumoral y
tejido salival parotídeo no tumoral.
Para la identificación de los cambios oncocíticos presentes en las muestras estudiadas, se realizó una tinción
histoquímica de PTAH (hematoxilina ácida fosfotúngstica
de Mallory) utilizando el kit DiaPath® (Martinengo-Italia),
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Expresión de SDHB en el tumor de Warthin
con incubación prolongada de 16-24 h de acuerdo con las
recomendaciones de otros autores14 , así como 2 tinciones
inmunohistoquímicas frente al anticuerpo antimitocondrial
(Ac 113.1) (Ac Mo MU213-UC, clon 113-1- BioGenex® , San
Ramón, CA, USA), empleado a dilución 1/80, y frente al anticuerpo antiperoxiredoxina (Prx-I) (clon Poly Prx-1, Alexis CoEnzo Life Science, Lausen-Switzerland) empleado a dilución
1/500.
El anticuerpo antimitocondrial 113-1 empleado reconoce
una proteína no glucosilada de 60 kDa presente en las mitocondrias, que permite identificar las células oncocíticas en
diferentes tumores15 , incluyendo los de localización salival6 .
Por su parte, el anticuerpo Prx-I reconoce una isoforma de
proteínas implicadas en la detoxicación de peróxidos, como
mecanismo de protección frente al estrés oxidativo, y que
es sobreexpresado en las lesiones oncocíticas de glándula
salival16 .
Posteriormente, y como objeto del estudio, se llevó a
cabo una técnica inmunohistoquímica frente a una subunidad de 30 kDa del complejo enzimático mitocondrial II
utilizando un anticuerpo monoclonal de ratón anti-SDHB
(clon 21A 11AE7) (Molecular Probes® -Invitrogen Co, CA,
USA), utilizado a dilución 1/100 a pH 9, con un tiempo
de incubación de 20 min. La inmunotinción fue valorada de
forma semicuantitativa como negativa (-) o positiva y esta
última se califico en +/++/+++ en función de la intensidad
del marcado.
Todas las inmunotinciones se realizaron utilizando un sistema de visualización Dako EnVisionTM Flex Plus utilizando
el inmunoteñidor automático Dako Autostainer Link Plus
(Dako® Denmark), utilizando como controles positivos secciones de hígado y miocardio (dada su riqueza mitocondrial)
y como control negativo se omitió el anticuerpo primario,
sustituyéndolo por tampón fosfato salino.
Resultados
Datos clinicopatológicos
En la tabla 1 se señalan los datos clinicopatológicos de los
10 pacientes incluidos en la serie estudiada, diagnosticados
todos ellos de tumor de Warthin, afectando a la glándula
parótida. Se trataba de 10 pacientes, todos varones, de edades comprendidas entre 45 y 80 años, edad media de 64,2
años, existiendo tan solo 3 con una edad ≤ 50 años. Todos
los pacientes referían antecedentes de hábito tabáquico,
indicando 6 de ellos haber consumido > 20 cigarrillos/día y
de los 4 pacientes restantes, dos referían un consumo entre
11-20 cigarrillos/día y 2 un consumo de ≤ 10 cigarrillos/día,
si bien todos ellos señalaban un hábito mantenido superior
a 20 años, manteniendo el consumo de tabaco 4 pacientes
en el momento del diagnóstico. En ninguno de los pacientes, por el contrario, existían antecedentes de irradiación
del área parotídea o de la región de cabeza y cuello. En
todos los casos la cirugía practicada fue una parotidectomia
superficial, a excepción de 3 casos en que se realizó una
parotidectomía lateral parcial, dado el reducido diámetro
de la lesión y su buena delimitación.
En 6 pacientes la localización tumoral fue izquierda y
en 4 fue la glándula parótida derecha la afectada, siendo
la ubicación más frecuente (7 casos) el polo inferior del
357
Figura 1 Detección de los cambios oncocíticos presentes en
el tumor de Warthin con la tinción de PTAH. Se aprecia una
tinción granular azulada marcando el citoplasma de las células
oncocíticas. (PTAH, x400.)
lóbulo superficial parotídeo. En 2 enfermos existía constancia de afectación tumoral bilateral, de carácter metacrónico
(4 y 8 años antes de la cirugía actual). Entre la enfermedad asociada presente en el momento del diagnóstico, cabe
destacar que 3 pacientes (de 66, 70 y 80 años, respectivamente) presentaban concomitantemente trastornos del
tracto urinario, con tumores de células transicionales de
vejiga. Cuatro pacientes eran hipertensos en tratamiento
clínico, y 3 presentaban diabetes tipo 2, uno de ellos con un
síndrome metabólico dislipidémico asociado.
Identificación de los cambios oncocíticos en el
tumor de Warthin
La tinción de PTAH y el empleo de los anticuerpos antimitocondrial (113.1) y antiperoxirredoxina (Prx-1) permitió en
todas las observaciones detectar la presencia de los cambios
oncocíticos característicos del tumor de Warthin. La tinción
con PTAH mostró una tinción granular de carácter azulado
en las células oncocíticas del tumor de Warthin (fig. 1) así
como en el citoplasma de los conductos estriados de la
glándula parótida no tumoral. Igualmente, el empleo de los
anticuerpos utilizados (113-1 y Prx-I) permitió identificar
de forma selectiva los cambios oncocíticos del componente
epitelial del tumor, así como la presencia de estos cambios
en los conductos estriados. La inmunotinción fue mucho
más selectiva y específica en el caso del anticuerpo 113.1
(fig. 2) que con la anti-Prx-I, que se mostró más inespecífica, apreciándose a menudo cierta tinción no específica
de fondo (fig. 3). Con los tres procedimientos (PTAH, 113.1
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358
Tabla 1
Tumor de Warthin: datos clinicopatológicos
Caso
Sexo
Edad
Hábito tabáquicoa
Localización
Bilateralidad
Cirugía
Enfermedad asociadab
1
Varón
79
Sí (15 c/d)
No
Parotidectomía superficial
2
Varón
63
Sí (20-30 c/d)
Sí (MT)
Parotidectomía lateral parcial
HTA, síndrome prostático
DM tipo 2
———-
3
Varón
77
Sí (20 c/d)
Sí (MT)
Parotidectomía superficial
HTA, DM tipo 2
4
Varón
80
Sí (20 c/d)
No
Parotidectomía superficial
Carcinoma vesical, células transicionales
5
Varón
47
Sí (20 c/d)
No
Parotidectomía superficial
HTA
6
Varón
65
Sí (10 c/d)
No
Parotidectomía lateral parcial
EPOC
7
Varón
45
Sí (20 c/d)
No
Parotidectomía superficial
8
Varón
70
Sí (20 c/d)
No
Parotidectomía superficial
9
Varón
66
Sí (20 c/d)
No
Parotidectomía superficial
DM-2, dislipidemia
Síndrome metabólico
Carcinoma vesical
Ictus trombótico
Ca. vesical células transicionales
10
Varón
50
Sí (5 c/d)
G. parótida izquierda
Porción inferolateral
G. parótida derecha
Cola de la parótida
G. parótida derecha
Lóbulo superficial
G. parótida izquierda
Porción inferolateral
G. parótida izquierda
Lóbulo superficial
G. parótida derecha
Porción inferolateral
G. parótida derecha
Lóbulo superficial
G. parótida izquierda
Porción inferolateral
G. parótida izquierda
Lóbulo superficial
G. parótida izquierda
Porción inferolateral
No
Parotidectomía lateral parcial
HTA
DM-2: diabetes mellitus tipo 2; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; HTA: hipertensión arterial; S. prostático: síndrome prostático.
a Hábito tabáquico referido a n.◦ de cigarrillos/día.
b Enfermedad asociada en el momento de la cirugía.
B. Vera-Sirera et al
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Expresión de SDHB en el tumor de Warthin
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Figura 4 Expresión inmunohistoquímica de la SDHB en los
conductos estriados de glándula parótida no tumoral. El componente mitocondrial de estas células aparece marcado de forma
específica. (SDHB, x200.)
Figura 2 Tinción inmunohistoquímica con el anticuerpo
antimitocondrial 113.1 mostrando marcaje específico de los
cambios oncocíticos presentes en el tumor de Warthin. (Ac 1131, x150.)
y anti-Prx-I) se comprobaron unos resultados mucho más
marcados en el componente epitelial oncocítico que en los
conductos estriados de la glándula no tumoral.
Expresión de la succinodeshidrogenasa B
La inmunotinción con la SDHB mostró en la glándula parotídea no tumoral un marcado granular (+) en el citoplasma de
las células de los conductos estriados (fig. 4). En el tumor de
Warthin existía un marcado granular específico (++/+++) de
todo el componente epitelial (figs. 5 A y B y 7 A). La tinción,
de carácter granular fino, delimitó todas las células epiteliales de citoplasma amplio de habito oncocítico (figs. 6 A y B).
Tan solo en una observación en la que existían focos de metaplasia escamosa, en el componente epitelial del tumor, se
observó ausencia de reactividad (fig. 7 B). En función de la
intensidad de la inmunotinción en el componente tumoral
del tumor 4 casos fueron calificados como de intensidad ++
y 6 casos como +++. En ninguno de los 10 casos estudiados
se comprobaron zonas epiteliales de hábito oncocítico que
fueran defectivas o mudas en la expresión de la SDHB, a
excepción de las zonas de metaplasia escamosa (fig. 7 B).
Al comparar la intensidad de la inmunotinción con la edad
de los pacientes (referida a 2 grupos de edad: pacientes
< 50 años y ≥ 50 años), con la cuantía en el hábito tabáquico señalado en todos los pacientes durante más de 10
años (referido a < 10, de 10 a 20, y > 20 cigarrillos/día) y el
carácter de bilateralidad (tabla 2), no encontramos diferencias aparentes en la reactividad de la SDHB encontrada en
estos diferentes grupos de pacientes con tumor de Warthin
parotídeo.
Discusión
Figura 3 Expresión de Prx-I marcando los cambios oncocíticos
presentes en el tumor de Warthin. (Prx-1, x400.)
El tumor de Warthin es el segundo tumor benigno por
frecuencia de las glándulas salivales2 , afectando fundamentalmente a la parótida, sobre todo en pacientes varones,
en la sexta década de la vida2,3 . Su incidencia es mayor
en pacientes con hábito tabáquico, influyendo la edad de
comienzo de este hábito, su duración e intensidad (asociación dosis-respuesta), en la incidencia de este tumor
benigno salival17 . El predominio tumoral en varones se ha
intentado explicar por ser más frecuente en ellos el hábito
tabáquico, indicándose un aumento de la incidencia tumoral
en las mujeres en los últimos 50 años2 , en relación con el
incremento de mujeres consumidoras de tabaco.
En nuestra serie todos los pacientes fueron varones,
con una edad media de 64,2 años, y todos con un
hábito tabáquico de más de 20 años de duración, con un
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B. Vera-Sirera et al
Figura 5 A y B. Secciones seriadas de un tumor de Warthin teñidas con H&E y con SDHB; apréciese el marcado del epitelio
oncocítico del tumor y la clara diferenciación frente al componente linfoide. (HE y SDHB, x100.)
Figura 6 A y B. Detalle de la expresión de SDHB en el tumor de Warthin marcando de forma granular y específica el citoplasma
del epitelio oncocítico del tumor. (HE y SDHB, x250.)
consumo superior a 20 cigarrillos/día en 6 de los pacientes. En el momento de la cirugía 2 pacientes presentaban
concomitantemente tumores transicionales del tracto urinario, enfermedad tumoral asimismo asociada al hábito
tabáquico18 . La localización tumoral más frecuente fue el
polo inferior del lóbulo superficial parotídeo, aspecto que se
ha relacionado con la mayor abundancia de ganglios intraparotídeos a ese nivel19 . La cirugía realizada en todos los casos
fue de carácter limitado, en consonancia con la tendencia
actual en el tratamiento quirúrgico de los tumores benignos, en especial en los de pequeño tamaño20 . Dos de los
pacientes (20%) presentaban lesiones tumorales bilaterales
de carácter metacrónico, y esta bilateralidad ha sido referida también en asociación a pacientes con fuerte consumo
crónico de tabaco21 . Ninguno de nuestros pacientes refería sin embargo antecedentes de irradiación de la parótida
Figura 7 A y B. La expresión de SDHB delimita el citoplasma de las células oncocíticas del tumor de Warthin que revisten una papila
tumoral (A). Los focos de metaplasia escamosa (B) que opcionalmente pueden encontrarse en el interior del tumor, a diferencia del
epitelio oncocítico, son negativas a SDHB. (SDHB 400, x250.)
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Expresión de SDHB en el tumor de Warthin
Tabla 2
Caso
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
361
Reactividad de succinodeshidrogenasa B en relación con los datos clínicos
Edad
>50
>50
>50
>50
≤50
>50
≤50
>50
>50
≤50
Uni/bilateral
U
B
B
U
U
U
U
U
U
U
o de la región anatómica cabeza y cuello, otro factor etiológico señalado en los tumores oncocíticos de diferentes
localizaciones22 , incluyendo los de glándula salival14,23 .
Los factores etiológicos y epidemiológicos antes
señalados, consumo de tabaco17 , irradiación23 , afectación
en pacientes de edad avanzada2 , aparecen en posible
relación con la presencia de un daño genético (deleción
genómica de 4.977 pb), constatado en la última década24
en el ADN mitocondrial (ADNmt) de las células oncocíticas
del tumor de Warthin. De este modo, el envejecimiento
o senescencia celular produciría un daño oxidativo de
carácter acumulativo del ADNmt. Igualmente el consumo de
tabaco produce un incremento en especies de oxígeno reactivo (ROS) que originan un daño acumulativo en el ADNmt,
acompañándose de una deficiencia en los fenómenos de
fosforilización oxidativa (OXPHOS), asociándose todo ello
a cambios morfológicos mitocondriales caracterizados por
aparición de mitocondrias gigantes, de carácter hipertrófico
y de disposición adosada, responsables de los denominados
cambios oncocíticos5 , detectables de forma ultraestructural
o mediante técnicas inmunohistoquímicas4,6 .
En nuestro estudio, en primer lugar, pudimos mediante 3
procedimientos diferentes de tinción (PTAH, 113-1 y Prx-I)
poner de manifiesto los cambios oncocíticos presentes en el
tumor de Warthin, siendo comparativamente la metodología
más precisa y específica la obtenida con el anticuerpo monoclonal 113-1, tal como ya se ha señalado previamente4,6 . La
tinción con PTAH empleada en nuestro estudio, con incubación prolongada de 16 a 48 h, recomendada previamente
por otros autores14 , es la metodología clásica utilizada para
identificar a las células con cambios oncocíticos, produciendo una tinción citoplasmática granular azulada, si bien
es evidente que la tinción con la PTAH no es totalmente específica de las estructuras mitocondriales. La inmunotinción
granular grosera obtenida con la peroxirredoxina I (Prx-I),
una proteína de compactación del H2 O2 , en las células oncocíticas es explicable por la acumulación de radicales libres y
de ROS que tiene lugar en estas células16 , si bien la inmunotinción obtenida es menos específica que la del anticuerpo
113-1, probablemente en relación con el carácter de policlonalidad del anticuerpo Prx-I.
Tras la identificación de las células oncocíticas, el
objetivo principal de nuestro estudio consistió en explorar la expresión de la SDHB (subunidad B de la
Tabaco
11-20c/d
>20c/d
>20c/d
>20c/d
≤10c/d
>20c/d
>20c/d
≤10c/d
>20c/d
11-20c/d
Reactividad de SDHB
Ep. oncocitico
D.estriados
+++
++
+++
++
+++
++
++
+++
++
+++
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
succinodeshidrogenasa) en el componente oncocítico del
tumor de Warthin. La succinodeshidrogenasa (SDH), también
conocida como succinato ubiquinona oxirreductosa, es un
complejo enzimático mitocondrial que cataliza la oxidación
de succinato a fumarato en el ciclo del ácido cítrico, participando asimismo en la cadena de trasporte de electrones.
La SDH, localizada en la membrana interna mitocondrial, consta de varias subunidades (SDHA, SDHB, SHCD
y SDHD)25 y se ha demostrado que las mutaciones en
el gen de la SDH subyacen en la patogenia de los
paragangliomas/feocromocitomas7,8 y de síndromes tumorales asociativos (síndrome de Carney-Stratakis y tríada de
Carney)26 . En estos procesos existe a menudo una ausencia
de expresión inmunohistoquímica de la SDHB12,26 , y por ello
el estudio inmunohistoquímico de la SDHB se ha convertido
en una potente herramienta diagnóstica, ya que la ausencia
de expresividad de SDHB es indicativa de forma indirecta de
la presencia de probables mutaciones en el gen de una de las
subunidades de la SDH. En este sentido, las mutaciones de
los genes de SDHB y SDHD son las principales causantes de
la aparición de paragangliomas, contribuyendo a la mayoría de los casos familiares y quizás hasta en un 8% de los
aparentemente esporádicos. Por el contrario, la frecuencia
en las mutaciones de SDHC es variable y en general muy
baja al igual que ocurre con SDH5, a través de la flavinación de SDHA8 . En la tumorogénesis de los paragangliomas
se implican por lo tanto cambios mutacionales en el gen de
la SDH7,12 , probablemente asociados a alteraciones de mecanismos implicados en la proliferación celular, apoptosis y en
la función sensora de oxígeno
Los cambios mutacionales de la SDH se acompañan
de una ineficaz actividad enzimática mitocondrial, con
una deficiente producción de ATP que induce la aparición de cambios fenotípicos oncocíticos, debido a una
hiperplasia mitocondrial10 . De forma interesante estudios
ultraestructurales9 han demostrado cambios mitocondriales
(aparición de megamitocondrias, con inclusiones paracristalinas) de carácter oncocítico en los paragangliomas,
donde es conocido el papel patogenético de las mutaciones de SDH7,8,12,26 , lo cual explicaría la presencia
de variantes o subtipos oncocíticos descritos en los
paragangliomas/feocromocitomas9,11 .
En nuestro estudio, en una serie limitada a 10 observaciones de tumor de Warthin, comprobamos sin embargo
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una expresión aumentada de la SDHB, tanto a nivel del
citoplasma de los conductos estriados de la glándula parótida no tumoral, como de forma más intensa en las células
oncocíticas del componente epitelial del tumor de Warthin. Estos datos, no descritos previamente en la literatura
médica, nos llevan a considerar que probablemente el daño
genético referido23 en el ADNmt del tumor de Warthin no
implica una alteración defectiva en la actividad enzimática de la SDHB (complejo enzimático mitocondrial II), y
en línea con lo descrito en otras formas de enfermedad
tumoral7,8,12,26 , es muy probable que las mutaciones en el
gen de la SDH no desempeñen un papel patogenético en el
tumor de Warthin. Resta por confirmar, en series más amplias
de tumores de Warthin, si nuestra hipótesis es cierta, aclarando además si el daño genético existente en el tumor
de Warthin radica en mutaciones del ADNmt afectando a
genes del complejo enzimático I, tal como se ha demostrado recientemente en los tumores tiroideos27 y renales28
de fenotipo oncocítico.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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