anexo i resumen de las características del producto (ficha

ANEXO I
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
(FICHA TÉCNICA)
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1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Betaferon
2.
COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
1 ml de solución reconstituida para inyección contiene 0,25 mg (8 millones de UI) de
Interferón beta-1b.
La potencia se determina mediante un bioensayo basado en el efecto citopático (CPE)
empleando el standard de referencia de la OMS del Interferón beta recombinante.
Betaferon se ha formulado de forma que contenga 0,3 mg (9,6 millones UI) de Interferón
beta-1b por vial, lo que incluye un excedente calculado del 20%.
Interferón beta-1b es una proteína purificada, estéril, liofilizada, que consta de 165
aminoácidos. Se obtiene por técnicas de DNA recombinante a partir de una cepa de
Escherichia coli portadora de un plásmido obtenido por ingeniería genética que contiene
un gen para Interferón humano modificado, concretamente, para Interferón beta ser 17.
Interferón beta-1b difiere estructuralmente del beta interferón natural humano por la
presencia de serina en lugar de cisteína en posición 17, la falta de metionina en posición 1
y la ausencia de fracciones de hidrato de carbono.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para solución inyectable, liofilizado estéril de color blanco o casi blanco.
4.
DATOS CLINICOS
4.1.
Indicaciones terapéuticas
Betaferon está indicado para reducir la frecuencia y gravedad de las recaidas clínicas en
pacientes capaces de andar (sin ayuda) que sufren esclerosis múltiple (EM) remitente
recidivante, caracterizada por la aparición de, al menos, dos ataques de disfunción
neurológica durante el período de los dos años anteriores, seguidos por recuperaciones
completas o incompletas.
Los pacientes tratados con Betaferon han mostrado una reducción en la frecuencia (30%) y
gravedad de las exacerbaciones clínicas, así como una reducción en el número de
hospitalizaciones relacionadas con la enfermedad. También se ha observado una
prolongación de los períodos libres de recidivas.
No existe evidencia del efecto de Betaferon sobre la duración de las exacerbaciones, sobre
los síntomas entre exacerbaciones o sobre la progresión de la enfermedad. Tampoco hay
evidencia del efecto de Betaferon en el desempeño de la actividad cotidiana o en el ámbito
social.
Betaferon no ha sido aún investigado en pacientes de esclerosis múltiple progresiva.
No existe evidencia de efecto sobre la discapacidad.
Los ensayos clínicos mostraron que no todos los pacientes responden al tratamiento con
Betaferon. También se ha observado un empeoramiento de los ataques en algunos
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pacientes a pesar del tratamiento. No se dispone de criterios clínicos que permitan predecir
la falta de respuesta o el empeoramiento en cada uno de los pacientes a tratar.
4.2.
Posología y forma de administración
El tratamiento con Betaferon deberá iniciarse bajo la supervisión de un médico con
experiencia en el tratamiento de esta enfermedad.
La dosis recomendada de Betaferon es de 0,25 mg (8 MUI), correspondiente a 1 ml de
solución reconstituida (ver 6.6 "Instrucciones de uso/manipulación), inyectada por vía
subcutánea cada dos días.
No está completamente establecida la dosis óptima.
Actualmente no se conoce durante cuánto tiempo debe ser tratado el paciente. La eficacia
del tratamiento durante más de dos años, no ha sido suficientemente demostrada.
Debería efectuarse una evaluación clínica completa al cabo de dos años en todos los
pacientes.
La decisión de prolongar el tratamiento debe tomarla el médico caso por caso.
No se dispone de datos de tratamientos de más de tres años.
No se recomienda el tratamiento en pacientes que hayan sufrido menos de dos
exacerbaciones en los dos años anteriores.
El tratamiento con Betaferon se debe suspender si el paciente no responde al tratamiento y,
por ejemplo, presenta progresión continua de la incapacidad durante 6 meses o requiere
tratamiento adicional con ACTH o corticoides en tres ocasiones, como mínimo, durante un
año.
No se ha investigado la eficacia y seguridad de Betaferon en niños y adolescentes de
menos de 18 años de edad. Por tanto, no deberá administrarse Betaferon en estas edades.
4.3.
Contraindicaciones
Betaferon está contraindicado en los siguientes casos:
Embarazo (ver punto 4.6).
Pacientes con historia de hipersensibilidad al interferón beta recombinante o natural, o a la
albúmina humana.
Pacientes con historia de alteraciones depresivas graves y/o ideación suicida
Pacientes con hepatopatía descompensada.
Pacientes con epilepsia no controlada adecuadamente mediante tratamiento.
Pueden presentarse reacciones graves de hipersensibilidad (reacciones agudas, infrecuentes
pero graves, tales como broncoespasmo, anafilaxia y urticaria). Ante reacciones graves,
debe suspender Betaferon e instaurar el tratamiento médico adecuado.
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4.4.
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Antes del tratamiento con Betaferon los pacientes deben ser informados de que pueden
presentarse alteraciones depresivas e ideación suicida como efecto secundario del
tratamiento y de que estos síntomas deben comunicarse inmediatamente al médico que lo
ha prescrito. Raramente estos síntomas pueden llevar a un intento de suicidio. Los
pacientes con alteraciones depresivas e ideación suicida han de ser estrechamente vigilados
y debe considerarse la interrupción del tratamiento.
Betaferon debe administrarse con precaución a pacientes con historial de convulsiones y de
alteraciones depresivas, así como a
pacientes tratados con antiepilépticos (ver
Interacciones). También debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones
depresivas y en aquellos que padezcan trastornos cardíacos preexistentes.
También deberá tenerse precaución cuando se administre Betaferon a pacientes con
supresión de la función medular; si se desarrolla neutropenia el paciente deberá vigilarse
cuidadosamente por la posible aparición de fiebre o infección.
Pueden presentarse reacciones graves de hipersensibilidad (reacciones agudas, infrecuentes
pero graves, tales como broncoespasmo, anafilaxia y urticaria). Ante reacciones graves,
debe discontinuarse Betaferon e instaurar el tratamiento médico adecuado. Es posible que
reacciones adversas de otro tipo, de intensidad media a grave, requieran modificaciones del
régimen de dosificación de Betaferon o incluso suspensión del fármaco.
Antes de iniciar el tratamiento con Betaferon, y regularmente durante el mismo, debe
determinarse la fórmula leucocitaria diferencial y los niveles de transaminasas (SGOT,
SGPT).
No se dispone de datos en pacientes con alteración de la función renal. La función renal
deberá vigilarse cuidadosamente cuando tales pacientes reciban Betaferon.
En los estudios sobre EM, el 45% de los pacientes ha desarrollado actividad neutralizante
en suero contra el Interferon beta-1b, en al menos una ocasión. En un tercio de los
pacientes se detectaron títulos positivos de actividad neutralizante en al menos dos
ocasiones consecutivas. La aparición de actividad neutralizante se acompaña de una
reducción de la eficacia clínica, que se hace evidente a los 18-24 meses.
No se han asociado nuevos efectos adversos con la aparición de actividad neutralizante. No
obstante, no se ha investigado la posibilidad de reactividad cruzada con el Interferón beta
endógeno.
Son escasos los datos de pacientes que habiendo desarrollado actividad neutralizante hayan
completado el tratamiento con Betaferon.
4.5.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado con Betaferon estudios específicos de interacción con medicamentos.
No se conoce el efecto de la administración de 0,25 mg (8 MUI) de Betaferon, en días
alternos, sobre el metabolismo de fármacos en pacientes de EM. El tratamiento de las
recidivas con corticosteroides o ACTH durante hasta 28 días ha sido bien tolerado en
pacientes que están recibiendo Betaferon. No se recomienda el empleo concomitante de
Betaferon con otros inmunomoduladores, con excepción de corticoides o ACTH, por la
falta de experiencia clínica en pacientes de EM.
Se ha comunicado que los Interferones originan una reducción de la actividad de enzimas
dependientes del citocromo hepático P450, tanto en animales como en seres humanos. Por
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ello debe observarse precaución al administrar Betaferon en combinación con fármacos
que tengan un estrecho índice terapéutico y dependan notablemente para su aclaramiento
del sistema citocromo hepático P450, como por ejemplo los antiepilépticos.
No se han realizado estudios de interacción con antiepilépticos.
Influencia sobre resultados analíticos
A la dosis recomendada puede presentarse leucopenia (linfopenia, neutropenia) o elevación
de la SGPT. También se han observado niveles bajos de calcio, ácido úrico elevado o
elevación de la SGOT, asociados al tratamiento con Betaferon.
4.6.
Embarazo y lactancia
Se desconoce si el Betaferon es inocuo para el feto cuando se administra a la mujer
gestante, o si puede afectar la capacidad reproductora. Se han comunicado abortos espontáneos en pacientes de EM, en ensayos clínicos controlados. El Interferón beta-1b
recombinante humano ha mostrado embriotoxicidad en monos rhesus causando la muerte
de los fetos en el rango más alto de dosis. Por ello, está contraindicado durante el embarazo
y las mujeres fértiles deben tomar medidas contraceptivas adecuadas. Si la paciente
quedara embarazada, o tuviera intención de hacerlo durante el tratamiento con Betaferon,
debe ser informada del riesgo potencial y recomendársele la interrupción del tratamiento
(ver resultados preclínicos en la sección 5.3).
No se sabe si Interferón beta-1b se excreta en la leche materna. A causa de la posible
inducción por Betaferon de reacciones adversas serias en los lactantes, debe decidirse si
interrumpir la lactancia o el tratamiento con el fármaco.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No ha sido investigado.
Los efectos adversos sobre el SNC asociados al empleo de Betaferon podrían afectar la
capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria en pacientes susceptibles.
4.8
Reacciones adversas (frecuencia y gravedad)
Es aún limitada la experiencia con Betaferon en pacientes con EM y, consecuentemente,
no han podido observarse los efectos adversos de baja incidencia.
Tras la administración de Betaferon se observaron frecuentemente reacciones en el lugar
de inyección. El tratamiento con inyección de 0,25 mg (8 MUI) de Betaferon se ha
asociado de manera significativa a manifestaciones de inflamación, dolor,
hipersensibilidad, necrosis y a reacciones inespecíficas en el lugar de la inyección. La
incidencia de todas estas reacciones disminuyó habitualmente con el tiempo.
Frecuentemente se ha observado sintomatología gripal (fiebre, escalofríos, mialgia,
malestar o sudoración). La incidencia de estos síntomas decreció con el tiempo de
tratamiento.
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Pueden presentarse reacciones graves de hipersensibilidad (reacciones agudas, infrecuentes
pero graves, tales como broncoespasmo, anafilaxia y urticaria). Ante reacciones graves,
debe suspenderse Betaferon e instaurar el tratamiento médico adecuado.
En mujeres premenopáusicas pueden presentarse trastornos de la menstruación.
Se han observado efectos adversos relacionados con el sistema nervioso central que
incluían depresión, ansiedad, labilidad emocional, despersonalización, convulsiones,
intentos de suicidio y confusión.
4.9.
Sobredosificación
Interferón beta-1b se ha administrado sin efectos adversos graves que comprometieran
funciones vitales a pacientes adultos con cáncer, en dosis de hasta 5,5 mg (176 MUI) por
vía i.v., tres veces/semana.
5.
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
5.1.
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapŽutico: citoquinas, C—digo ATC LO3AA11.
Los Interferones pertenecen a la familia de las citoquinas, que son proteínas naturales. Los
Interferones tienen pesos moleculares comprendidos entre 15.000 y 21.000 dalton. Se han
identificado tres clases principales de Interferones denominados alfa, beta y gamma.
Interferón alfa, Interferón beta e Interferón gamma tienen actividades biológicas diferentes,
aunque se solapan en parte. Las actividades del Interferón beta-1b están restringidas a la
especie y, por tanto, la información farmacológica de mayor interés es la que se deriva de
los estudios realizados sobre cultivos de células humanas o los estudios in vivo en
humanos.
Interferón beta-1b ha demostrado poseer actividad antivírica y actividad inmunorreguladora. Los mecanismos mediante los cuales ejerce sus acciones en la esclerosis múltiple aún
no están totalmente aclarados. Sin embargo, se sabe que las propiedades modificadoras de
respuesta biológica de Interferón beta-1b están mediadas por sus interacciones con
receptores celulares específicos que se hallan en la superficie de las células humanas. El
enlace de Interferón beta-1b a estos receptores induce la expresión de un número de
productos genéticos que se supone que son los mediadores de las acciones biológicas del
Interferón beta-1b. Algunos de estos productos han sido determinados en el suero y en
fracciones celulares de sangre recogida de pacientes tratados con Interferón beta-1b.
Interferón beta-1b reduce la afinidad de enlace y aumenta la internalización y degradación
del receptor de Interferón gamma. Interferón beta-1b también aumenta la actividad
supresora de las células mononucleares de sangre periférica.
No se han realizado ensayos específicos acerca de la influencia de Betaferon sobre el
aparato cardiocirculatorio, aparato respiratorio ni sobre la función de órganos endocrinos.
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5.2.
Propiedades farmacocinéticas
Los niveles séricos del fármaco se determinaron en pacientes y voluntarios sanos mediante
un bioensayo no completamente específico, detectándose valores máximos en suero de
aproximadamente 40 UI/ml en el periodo de 1-8 horas tras la inyección subcutánea de 0,5
mg (16,0 MUI) de Interferón beta-1b. Las tasas medias de aclaramiento sérico y los valores
de la vida media de las fases de eliminación en suero, se han estimado a partir de varios
estudios, en no más de 30 ml·min -1·kg-1 y de 5 horas, respectivamente. Las inyecciones
del producto en días alternos no dan lugar a elevación de la concentración sérica del
fármaco y la farmacocinética tampoco parece modificarse durante el tratamiento.
La biodisponibilidad absoluta de Interferón beta-1b en administración subcutánea fue
aproximadamente del 50 %.
5.3.
Datos preclínicos sobre seguridad
No se han realizado estudios de toxicidad aguda. Puesto que el Interferón beta humano no
es activo en los roedores, los estudios de administración repetida se efectuaron en monos
rhesus. Se observó hipertermia transitoria, así como un aumento significativo de los
linfocitos y un descenso significativo de plaquetas y neutrófilos segmentados. No se han
realizado estudios a largo plazo. Los estudios sobre reproducción en monos rhesus
revelaron toxicidad materna y fetal, originando mortalidad prenatal. No se observaron
malformaciones en los supervivientes. No se ha realizado investigación sobre la fertilidad.
No se ha observado influencia alguna sobre el ciclo estral en monos. La experiencia con
otros interferones sugiere un potencial deterioro de la fertilidad de machos y hembras.
En un único estudio de genotoxicidad (test de Ames) no se observó efecto mutagénico. No
se han realizado estudios de carcinogénesis. Un ensayo de transformación celular in vitro
no dio indicio de potencial tumorigénico. Los estudios de tolerancia local tras
administración subcutánea fueron negativos. Sin embargo, en estudios clínicos se han
observado reacciones locales tras el empleo de Betaferon.
6.
DATOS FARMACEUTICOS
6.1
Relación de excipientes
Albúmina humana
Dextrosa
6.2.
Ph. Eur.
Ph. Eur.
Incompatibilidades
Ninguna conocida
6.3.
Periodo de validez
del producto en el envase intacto
18 meses, a 2-8ºC, a partir de la fecha de la filtración estéril de la solución a granel
después de la reconstitución según las instrucciones
hasta 3 horas, a 2-8ºC
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6.4.
Precauciones especiales de conservación
Conservar a temperatura entre 2 y 8ºC, tanto antes como después de reconstitución
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
Vial de vidrio claro, de 3 ml, con tapón de butil-caucho de 13 mm y cierre de cápsula de
aluminio.
Cada vial de Betaferon va acompañado de otro vial de diluyente que contiene 2 ml de
solución estéril de cloruro sódico (0,54% p/v). El diluyente está envasado en un vial de 3
ml con un tapón de butil-caucho de 13 mm y cierre de cápsula de aluminio.
Cada envase de Betaferon contiene bien 5 ó 15 viales de Interferón beta- 1b y bien 5 ó
15 viales de solución de cloruro sódico al 0,54%.
6.6
Instrucciones de uso, manipulación y eliminación (en su caso)
Para reconstituir la solución a partir de Interferón beta-1b liofilizado, empléese una jeringa
y aguja estériles; extraer 1,2 ml del diluyente suministrado (solución de cloruro sódico
0,54% p/v) e inyectarlo en el vial Betaferon. Disolver completamente el producto sin
agitar. Observar visualmente la solución reconstituida, antes de su empleo, y desecharla si
contiene partículas o está coloreada. La solución reconstituida contiene 0,25 mg (8 MUI)
de Interferón beta-1b por ml.
Almacenar todos los medicamentos de manera apropiada y mantenerlos fuera del alcance
de los niños.
7.
NOMBRE O RAZóN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL
DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Schering Aktiengesellschaft
D-.13342 Berlin
Alemania
Tfno: (07) 49-30-468-0
8.
NÚMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
30.11.1995
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
10
ANEXO II
TITULARES DE LAS AUTORIZACIONES DE FABRICACIÓN RESPONSABLES DE
LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES E IMPORTACIÓN Y CONDICIONES DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
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A.
TITULARES DE LAS AUTORIZACIONES DE FABRICACIÓN
Fabricante del medicamento terminado (formato dosificación):
Dr. Karl Thomae GmbH (filial de Boehringer Ingelheim)
Birkendorfer Str 65,
D-88397 Biberach an der Riss,
Alemania
Certificado GMP expedido el 3 de febrero de 1995 por Presidencia de Gobierno, Tubinga
Bender & Co GmbH (filial de Boehringer Ingelheim)
A-1121 Viena,
Dr. Boehringer-Gasse 5-11,
Austria
Autorización de fabricación expedida el 30 de enero de 1995 por el Ministerio de Salud y
Protección de los Consumidores, Viena.
Fabricante del medicamento terminado y responsable de la importación y aprobación de los
lotes en el Espacio Económico Europeo:
Schering Aktiengesellschaft,
D-13342 Berlin
Alemania
Certificado GMP emitido por Senatzverwaltung für Gesundheit und Soziales, Berlin
B.
CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida no renovable.
C.
OBLIGACIONES ESPECÍFICAS DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
La empresa presentará informes de seguridad actualizados según los requisitos legales
(Reglamento del Consejo 2309/93, artículo 22).
La empresa tras haber sido consultada (CPMP/357/95) cumplirá la obligación de llevar a cabo el
programa de estudios que se señala más abajo.
Los resultados de dichos estudios deben presentarse en los plazos indicados a la EMEA una vez
concedida la autorización de comercialización, y constituirán la base de la reevaluación anual,
por parte de la Agencia, de las oligaciones del titular de la autorización de comercialización y del
perfil de riesgo/beneficio del producto BETAFERON.
12
Aspectos clínicos
1.
La compañía presentará un informe del estudio realizado en Europa (a) y en
EE.UU/Canadá (b) sobre la forma progresiva secundaria de esclerosis múltiple:
a) Estudio multicentros doble a ciegas y controlado por placebo para evaluar la
seguridad y eficacia de 8 MIU de Interferon beta-1b vs. placebo. El enforme final se
presentará el 31 de marzo de 1999.
b) Estudio multicentros doble a ciegas y controlado por placebo para evaluar la
seguridad y eficacia de dos dosis de Interferon beta-lb (8MIU por dosis; 4,9 MIU/m2 de
superficie corporal). El informe final se presentará el 31 de diciembre del 2000.
2.
Los datos adicionales sobre anticuerpos neutralizantes que resulten de los estudios de
seguimiento TB-01/3103 y TB 01/3104 durante cinco años deben ser remitidos antes del
31 de diciembre de 1996.
3.
La compañía debe reanalizar las muestras de plasma conservadas de todos los pacientes de
los estudios básicos de actividad neutralizadora utilizando el nuevo ensayo. Deben
analizarse los resultados en relación con la eficacia y fiabilidad, e informar al respecto el
31 de diciembre de 1996.
4.
Estudios farmacocinéticos: estas investigaciones comenzarán el 1 de enero de 1996,
cuando se disponga de una prueba sensible y convalidada de mediciones farmacocinéticas.
5.
Estudio sobre la persistencia de efecto de recaida en la forma remitente de esclerosis
múltiple. La compañía debe presentar el borrador de protocolo de ensayo clínico.
Aspectos químicos, farmacéuticos y biológicos
Debe aportarse la siguiente información relativa a la calidad en los plazos indicados.
a)
PARTE IIB:
•
MÉTODO DE PREPARACIÓN
El límite de biocarga en la masa formulada antes de la filtración estéril es demasiado
elevado. De no estar justificado, si el límite de acción no puede reducirse a 10 CFU/100
ml., debe llevarse a cabo una filtración estéril de la solución de masa del componente
activo, o bien el filtrado final debe realizarse a través de dos filtros. Se presentó un
informe al efecto. Se ofrecerá información adicional el 30 de noviembre de 1996.
b)
PARTE IIC:
•
TRATAMIENTO SECUNDARIO
La sustancia farmacológica del Betaferón se obtiene mediante tecnología de ADNr. Sin
embargo, es inusual por cuanto a diferencia de las proteinas ‘ADNr’ no tiene una pureza
superior al noventa y por ciento. La compañía señala que la purificación de la sustancia
farmacológica es díficil en razón de su naturaleza hidrofóbica y de la necesidad de
utilizar un pH elevado en las etapas finales. La compañía debe contemplar la
investigación del proceso de purificación al objeto de definir la naturaleza y reducir el
nivel de impurezas. Se presentó un informe al efecto. Se ofrecerá información adicional
el 30 de noviembre de 1996.
13
•
CARACTERIZACIÓN/IMPUREZAS
Se ha pedido a la compañía que amplíe su respuesta a la pregunta relativa a las
contradicciones aparentes del nivel de especies HMW detectado con dos métodos
diferentes. La compañía afirma que la banda observada en pI 8.9 (15-35% de la proteina
beta -lb IFN) consta de especie HMW (<3% determinado mediante SDS-PAGE no
reductor) pero no dice nada sobre la identidad de la proteina restante que al parecer se
presenta en la banda IEF. La compañía debería caracterizar la identidad de la banda que
contiene el 15-35% a pl 8,9% en el gel IEF.
c)
PARTE IIE:
•
ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO TERMINADO
Por lo que respecta a las pruebas adicionales que es preciso realizar para las
especificaciones de producto terminado, la compañía comentó que se están investigando
nuevos métodos de prueba con vistas a su posible inclusión en las especificaciones del
producto terminado.
La compañía presentará información relativa a la marcha de estos estudios el 30 de
noviembre de 1996. La compañía debe controlar de forma regular los resultados del
bioensayo a partir de lotes de Betaferón producidos en Chiron y en Boehringer Ingelheim
para asegurar que los lotes de ambos lugares son comparables.
Se debe presentar un informe el 30 de noviembre de 1996.
•
El límite de la prueba ELISA relativa al contenido de interferón beta lb en la forma
de dosificación debería examinarse tras la experiencia posterior para estrechar el
límite. Se debe presentar un informe el 30 de noviembre de 1996.
d)
PARTE II F:
•
ESTABILIDAD
La compañía investiga el uso de un ensayo RP-HPLC para separar la HSA del IFN-β
en el producto final y para detectar la degradación del IFN-β.
La compañía debe presentar información sobre la marcha de esta prueba el 30 de
noviembre de 1996.
•
•
Debe darse seguridad de que se incorporará el ensayo IFN-β ELISA en el
programa de estabilidad del producto final. El RP-HPLC debe incorporarse a este
programa cuando esté disponible.
La compañía debe evaluar el ELISA cuantitativo del IFN-β para determinar si el
ensayo indica estabilidad. En este caso, el ensayo se añadirá al programa de
estabilidad del producto final. El ensayo RP- HPLC se incorporará al programa
final de estabilidad de contenedor tan pronto como esté desarrollado y
convalidado plenamente.
En su momento, cuando se disponga de datos suficientes sobre estabilidad
adicionales, debe reconsiderarse la especificación relativa a la humedad y, a ser
posible, estrecharse. Debe presentarse un informe el 30 de noviembre de 1996.
14
ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO
15
A. ETIQUETADO
16
Betaferon
0,25 mg (8 millones de UI) / ml Interferon beta-1b (pINN)
Medicamento sujeto a prescripción médica.
I.
1 vial con polvo liofilizado para solución inyectable contiene:
Interferon beta-1b 0,25 mg (8 millones de UI) / ml
tras reconstitución*
Albúmina humana, Dextrosa
II.
1 vial de diluyente contiene:
Solución al 0,54 % de cloruro sódico, 2 ml
Para inyección subcutánea tras reconstitución con 1,2 ml de diluyente para Betaferon.
*Betaferon se ha formulado de forma que contenga 0,3 mg (9,6 millones de UI) de interferon
beta-1b por vial, lo que incluye una sobredosificación del 20%.
1 ml de solución reconstituida para inyección contiene 0,25 mg (8 millones de UI) de interferon
beta-1b.
Manténgase fuera del alcance de los niños
Conservar a temperatura entre 2 - 8 °C
1 vial = 1 sólo uso
Posologie: Véase el prospecto adjunto
Schering AG, Alemania
PVP IVA
PVP
Lote:
Cad.:
0,25 mg
5 viales con polvo liofilizado para solución inyectable
5 viales con diluyente
s.c.
Betaferon
Interferon beta-1b
1 vial con polvo para solución inyectable contiene: Interferon beta-1b, 0,25 mg (8 millones de
UI) / ml tras reconstitución
Para inyección subcutánea tras reconstitución.
Conservar a temperatura entre 2 - 8 °C
Dosis única.
SCHERING
Lote:
Caducidad:
Diluyente para Betaferon
Solución al 0,54 % de Cloruro sódico 2 ml
Conservar a temperatura entre 2 - 8 °C
Estéril. Dosis única.
Para dilución del polvo liofilizado de Betaferon para solución inyectable.
SCHERING
Lote:
Caducidad:
17
B. PROSPECTO
18
Betaferon
Información importante, léase con atención.
Betaferon contiene las siguientes sustancias (Composición)
Principios activos:
1 ml de solución reconstituida para inyección contiene 0,25 mg (8 millones de UI) de Interferón
beta-1b.
Betaferon se ha formulado de forma que contenga 0,3 mg (9,6 millones deUI) de Interferón beta
1-b por vial, lo que incluye un excedente del 20%.
Excipientes:
Albúmina humana, dextrosa.
¿De qué presentaciones de Betaferon se dispone?
Cada envase de Betaferon contiene bien 5 ó 15 viales de Interferón beta- 1b y bien 5 ó 15 viales
de solución de cloruro sódico al 0,54%.
¿Como actúa Betaferon?
(Propiedades del preparado)
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) (es decir, del
cerebro y la médula espinal), de causa desconocida. Se supone que la existencia de una respuesta
anormal del sistema inmunitario desempeña un importante papel en el proceso que lesiona el
SNC.
Se ha demostrado que el Interferón beta-1b modifica la respuesta del sistema inmunitario.
Los interferones pertenecen a la familia de las citoquinas, que son proteínas naturales.
Quién es responsable de Betaferon?
(Nombre y dirección del propietario de la autorización de comercialización, fabricante)
Schering AG
D-13342 Berlin, Alemania
¿Con qué fin se utiliza Betaferon? (Indicaciones)
Betaferon está indicado para el tratamiento de pacientes capaces de andar, que sufren esclerosis
múltiple (EM) remitente recidivante, caracterizada por la aparición de al menos dos ataques de
disfunción neurológica durante el período de los dos años precedentes, seguidos por
recuperaciones completas o incompletas. En este colectivo de pacientes, Betaferon ha demostrado
reducir la frecuencia y gravedad de las recaídas clínicas, disminuir el número de
hospitalizaciones relacionadas con la EM y prolongar los períodos exentos de recaidas. No todos
los pacientes responden al tratamiento con Betaferon.
No hay evidencia del efecto de Betaferon sobre la duración de los ataques, síntomas entre ataques
o sobre la progresión de la enfermedad. No se conoce el efecto de Betaferon sobre el desempeño
de las actividades diarias ni sobre el ámbito social.
Betaferon no ha sido aún investigado en pacientes de esclerosis múltiple progresiva.
No hay evidencia de efecto sobre la discapacidad.
19
Los estudios clínicos mostraron que no todos los pacientes responden al tratamiento con
Betaferon. A pesar del tratamiento, se ha observado un empeoramiento de los síntomas durante
los ataques en algunos pacientes. No es posible predecir de antemano en qué pacientes no se
obtendrá respuesta o en cuáles se producirá un empeoramiento a pesar del tratamiento.
¿Cuándo no debe usarse Betaferon?.
(Contraindicaciones)
No deberá usarse Betaferon en caso de embarazo o antecedentes de hipersensibilidad al interferón
beta, natural o recombinante, o a la albúmina humana.
No deberá utilizarse Betaferon en menores de 18 años, ya que no se ha investigado en este grupo
de edad. Tampoco deberá utilizarse Betaferon si existen antecedentes de enfermedad depresiva
grave y/o ideación suicida, insuficiencia hepática descompensada o epilépsia tratada de forma
inadecuada.
Si se manifiestan reacciones graves de hipersensibilidad, el tratamiento con Betaferon deberá ser
interrumpido.
¿Qué precauciones deben observarse durante el empleo de Betaferon?
Algunos pacientes han comunicado depresión e ideación suicida. En raros casos éstas pueden
conducir a un intento de suicidio. Si Vd. experimenta tales síntomas, contacte rápidamente con su
médico.
Debe administrarse con precaución en pacientes con historia de convulsiones o de depresión, o si
sufre de trastornos cardíacos preexistentes. También deberán tomarse precauciones en pacientes
sometidos a un tratamiento con antiepilépticos.
Betaferon también deberá ser administrado con precaución si se padece de alguna alteración de la
médula ósea. Si el número de glóbulos blancos desciende, el médico deberá prestar especial
atención a la posible aparición de fiebre o infecciones.
Se desconoce si Betaferon tiene un efecto negativo sobre la fertilidad en seres humanos, pero
basándose en la experiencia con otros interferones, no puede ser descartada una reducción de la
fertilidad en hombres o mujeres.
No existe información sobre el uso de Betaferon en pacientes con problemas renales.Por lo tanto
si se padece este tipo de problemas, deberá monitorizarse la función renal durante el tratamiento.
Durante el tratamiento con Betaferon, el organismo puede producir sustancias que pueden reducir
la eficacia del tratamiento. Se trata de los llamados anticuerpos neutralizantes, que sólo se
producen en algunos pacientes. Sin embargo, no es posible saber de antemano si un determinado
sujeto se contará o no entre los pacientes en los que el tratamiento tendrá eficacia reducida.
¿Puede emplearse Betaferon durante el embarazo y la lactancia?
Betaferon está contraindicado en caso de embarazo o en mujeres que tienen intención de
concebir. Si se desea un embarazo, debe discutirse primero con el médico. Mientras se utilice
Betaferon, las mujeres en edad de concebir deberán adoptar medidas anticonceptivas adecuadas.
Si la paciente quedara embarazada, deberá suspender el tratamiento y contactar con el médico
inmediatamente.
No se sabe si el Interferon beta-1b se excreta por la leche materna. Sin embargo, ya que
teóricamente sería posible que ello originara reacciones serias en los lactantes, debe discutirse el
asunto con el médico y optar por interrumpir la lactancia natural o la administración de
Betaferon.
¿Qué debe Vd. tener en cuenta si está tomando otra medicación? (Interacciones).
20
Betaferon no debería ser utilizado con sustancias que modifiquen la respuesta del sistema
inmunitario, con la excepción de corticoides o ACTH.
Debe observarse precaución al administrar Interferon beta-1b en combinación con otros fármacos
que necesitan para su metabolismo un determinado sistema enzimático hepático (conocido como
sistema citocromo P450). A este tipo de fármacos pertenecen algunos ampliamente utilizados
contra la fiebre y el dolor, anticonceptivos orales y antiepilépticos.
¿Cómo se emplea Betaferon?
(Dosificación y administración).
El tratamiento con Betaferon debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en
el tratamiento de la enfermedad.
Por el momento se desconoce cuánto tiempo debe durar el tratamiento con Betaferon. No se ha
establecido la eficacia de este tratamiento durante más de dos años.
La duración del tratamiento debe decidirla el médico.
No se recomienda el tratamiento en pacientes que hayan tenido menos de dos ataques durante los
dos años precedentes.
Antes de la administración, se prepara la solución para inyección de Betaferon, empleando para
ello uno de los viales con el polvo de Betaferon, al que se añaden 1,2 ml del líquido de uno de los
viales de disolvente. 1,0 ml de la solución así preparada se inyecta subcutáneamente (bajo la
piel). Las inyecciones se repetirán en dias alternos. 1,0 ml de la solución así preparada equivale a
0,25 mg (8 millones de UI).
El procedimiento anteriormente descrito lo realizará su médico o practicante. También lo podrá
efectuar Vd. mismo, una vez que se le haya instruido y adiestrado en la técnica de manera
cuidadosa. Para ayudarle a poderse administrar Vd. mismo el Betaferon, en este prospecto se
incluyen instrucciones detalladas, en las que también se explica cómo preparar la solución para
inyección.
Forma de actuar ante el olvido de una inyección.
Si se olvida la administración de una inyección en el horario previsto, deberá administrarse tan
pronto como sea posible. La siguiente inyección deberá administrarse 48 h más tarde.
¿Qué efecto podría tener una sobredosis de Betaferon?
(Sobredosificación)
La administración de dosis de Betaferon muy superiores a las recomendadas para la EM no ha
dado lugar a situaciones que entrañasen riesgo para la vida. Sin embargo, en caso de sobredosis
accidental, se debe consultar con el médico que ha prescrito el tratamiento con Betaferon. Se
debe consultar también con el médico, si por error se administra la inyección con demasiada
frecuencia (por ejemplo una inyección cada 24 h en lugar de una inyección cada 48 h)
¿Se presenta algún efecto secundario durante el empleo de Betaferon?
Frecuentemente se observan reacciones en el lugar de inyección, incluyendo inflamación, dolor,
hipersensibilidad, muerte de células cutáneas (necrosis), así como reacciones inespecíficas. La
aparición de reacciones en el lugar de inyección suele decrecer con el tiempo de tratamiento.
Se han observado frecuentemente síntomas gripales (fiebre, escalofrios, dolor muscular,
sensación general de malestar o sudoración). También la presentación de estos síntomas decrece
con el tiempo.
En mujeres premenopáusicas pueden aparecer trastornos de la menstruación.
21
Se han observado reacciones adversas relacionadas con el sistema nervioso central entre las que
se cuentan depresión, ansiedad, inestabilidad emocional, pérdida de identidad o de la realidad
(despersonalización), convulsiones, intentos de suicidio y confusión.
Las reacciones graves de hipersensibilidad son raras, si se manifiesta una reacción grave consulte
a su médico inmediatamente.
El número de glóbulos blancos de la sangre puede disminuir y la actividad de enzimas
estrechamente relacionadas con la función del hígado puede aumentar. Por ello, tanto antes del
tratamiento como con regularidad a lo largo del mismo, deberá determinarse la fórmula
leucocitaria diferencial y efectuarse un análisis bioquímico del suero (SGOT, SGPT).
Comunique a su médico cualquier efecto secundario que observe, en especial si son graves o no
figuran entre los citados anteriormente.
¿Cómo debe conservarse Betaferon?
Betaferon debe conservarse a temperatura baja (2-8 ºC). Betaferon deberá estar guardado en la
nevera (pero no en el congelador), de donde se sacará en el momento de ir a preparar la solución
para inyección. Si la solución ya preparada de Betaferon no se inyecta inmediatamente, puede
guardarse en la nevera (no en el congelador) durante un tiempo máximo de tres horas.
La fecha de caducidad de este medicamento está impresa en el envase.ÁNo utilice el
medicamento después de esa fecha en ningún caso!.
Los medicamentos deben mantenerse fuera del alcance de los niños.
22
Fecha de la última revisión del prospecto
Anexo
PROCEDIMIENTO PARA LA AUTO-INYECCIÓN
Las instrucciones siguientes tienen por objeto explicar cómo debe preparar la solución de
Betaferon y cómo debe proceder para inyectársela Vd. mismo. Por favor, lea cuidadosamente las
instrucciones y sígalas paso a paso. Su médico o practicante le instruirá y adiestrará en el
procedimiento y técnica de auto-administración. No intente la auto-administración hasta estar
seguro de haber comprendido cómo ha de preparar la solución para inyección y cómo ha de
inyectársela.
Las instrucciones comprenden los siguientes pasos principales:
I.
Preparativos para la auto-inyección
II.
Extracción del disolvente (solución de cloruro sódico) con la jeringa
III.
Inyección del volumen requerido de disolvente (1,2 ml) en el vial de Betaferon (polvo)
IV.
Extracción del volumen de solución requerido para la inyección (1,0 ml) con la jeringa
V.
Elección y preparación del lugar de inyección y administración de la solución de Betaferon
(1,0 ml) por vía subcutánea (bajo la piel)
I.
Preparativos para la auto-inyección
1. Reúna Vd. todo el equipo antes de comenzar el proceso.
Vd. necesitará:
•
el vial con disolvente para Betaferon (solución de cloruro sódico al 0,54%)
•
el vial de Betaferon (polvo)
•
jeringa de 2ml
•
aguja del 21
•
aguja del 27
•
toallitas o torundas empapadas en alcohol
•
contenedor para jeringas y agujas usadas
2. Lávese las manos cuidadosamente con agua y jabón.
3. Quite las cápsulas protectoras del vial de polvo y del de disolvente.
4. Use torundas con alcohol para limpiar los tapones de los viales - frotando en una sola
dirección y usando una torunda para cada vial.
NOTA: Deje una torunda con alcohol sobre el tapón de cada vial hasta su empleo.
II.
Extracción del disolvente (solución de cloruro sódico) con la jeringa
23
Para disolver el polvo blanco del vial de Betaferon sólo debe usarse el vial de disolvente incluido
en el envase.
1.
2.
3.
Con los brazos apoyados sobre una superficie estable, saque la jeringa de su envoltura.
Tenga cuidado de no tocar la boquilla.
Saque de su envoltura la aguja del 21 y colóquela firmemente encajada en la boquilla de la
jeringa. Retire la caperuza protectora de la aguja. No toque la aguja.
Ajuste el émbolo de la jeringa a la marca 1,2 ml.
NOTA: Lea las etiquetas de los viales - tome el vial de disolvente y retire la torunda con alcohol
que se halla sobre el tapón.
4.
Con el vial de disolvente colocado sobre una superficie estable, introduzca lentamente la
aguja a través del tapón de goma, dejando la punta en la parte alta del vial.
NOTA: Al introducir y sacar las agujas de los viales, asegúrese de no tocar con las manos ni las
agujas ni los tapones de los viales.
Si tocara el tapón, límpielo con una nueva torunda con alcohol.
Si tocara la aguja o la boquilla de la jeringa, échela al contenedor y comience con una nueva.
Si la aguja tocara cualquier superficie, échela al contenedor y comience con una nueva.
5.
Empuje despacio el émbolo hasta el final para inyectar lentamente aire en el vial (deje la
aguja en el vial de disolvente).
6.
Vuelque el vial de disolvente.
NOTA: Conserve la punta de la aguja dentro del líquido.
7.
Con los brazos apoyados sobre una superficie estable, sostenga con una mano el vial y la
jeringa y, con la otra mano, tire lentamente del émbolo de la jeringa, hasta alcanzar la
marca 1,2 ml (para extraer esa cantidad de líquido).
8.
Conservando el vial invertido, dé suaves golpecitos en la jeringa hasta que todas las
burbujas de aire suban hasta el extremo superior del cuerpo de la jeringa.
9.
Empuje el émbolo cuidadosamente para expulsar SOLO EL AIRE a través de la aguja.
Asegúrese de que la jeringa contiene 1,2 ml de disolvente.
10.
Retire la jeringa con su aguja del vial de disolvente.
III.
Inyección del volumen requerido de disolvente (1,2ml) en el vial de Betaferon
NOTA: Coja el vial de Betaferon y retire de su tapón la torunda con alcohol.
1.
Manteniendo el vial de Betaferon sobre una superficie estable, introduzca lentamente la
jeringa (que contiene 1,2 ml de líquido) con su aguja a través del tapón del vial.
2.
Empuje lentamente el émbolo hacia abajo, dirigiendo la aguja hacia la pared del vial para
que el líquido resbale por ésta (la inyección del disolvente directamente sobre el polvo
produciría un exceso de espuma).
3.
Asegúrese de que la aguja no entre en contacto con el polvo ni con la solución obtenida.
24
4.
Después de haber inyectado completamente el disolvente de la jeringa en el vial de
Betaferon, sostenga el vial entre los dedos pulgar, índice y corazón con la aguja, sin dejar
de sujetar la jeringa.
5.
Gire suavemente la mano para disolver completamente el polvo blanco de Betaferon. ÁNO
AGITAR!.
6.
Observe la solución atentamente (debe ser transparente)
NOTA. Si la solución contiene partículas o está coloreada, deséchela y comience de nuevo.
IV.
Extracción del volumen de solución requerido para la inyección
(1,0 ml)
1.
Incline ligeramente el vial de la solución de Betaferon manteniendo la punta de la aguja en
el punto más bajo del vial.
NOTA: Mantenga la punta de la aguja en el líquido.
2.
Haga retroceder el émbolo para hacer pasar 1,0 ml de líquido a la jeringa.
3.
Invierta el vial y mantenga la jeringa con la aguja dirigida hacia arriba.
4.
Dé suaves golpecitos en la jeringa hasta que todas las burbujas de aire asciendan hasta el
extremo superior del cuerpo de la jeringa.
5.
Empuje cuidadosamente el émbolo para expulsar SOLO EL AIRE a través de la aguja.
6.
Retire la jeringa dejando la aguja en el vial.
7.
Coloque la jeringa (sin aguja) sobre una superficie, asegurándose de que la boquilla no
toque la superficie.
8.
Tome la aguja del 27, sáquela de su envoltorio, sin quitar la caperuza protectora, e insértela
firmemente en la boquilla de la jeringa.
9.
Deseche el resto de solución que queda en el vial y la aguja que se encuentra en él.
NOTA: La inyección debe administrarse inmediatamente después de preparar la solución. Si la
inyección tuviera que retrasarse, deje la jeringa con la solución preparada en el frigorífico, sin
congelarla. La solución para inyección ya preparada puede conservarse en la nevera durante 3
horas. La inyección deberá administrarse antes de transcurrido este plazo.
V.
Elección y preparación del lugar de inyección, e inyección de la solución de Betaferon
(1,0ml) por via subcutánea (bajo la piel)
1.
Elija el lugar de inyección (ver diagrama LUGARES DE INYECCIÓN en el ÒCalendario
para la administraciónÓ que se acompaña). Sostenga la jeringa como un lápiz o un dardo.
Use un lugar de inyección diferente cada día:
•
Brazos (zona superior trasera)
•
Abdomen (excepto alrededor del ombligo y cintura)
•
Nalgas
•
Muslos (zona frontal y lateral, excepto rodilla e ingle)
25
NOTA:No inyectar en zonas en las que Vd. perciba bultos, nódulos firmes, depresiones, dolor o
cambio de coloración; informe a su médico o practicante de cualquier cosa que note.
2.
Emplee una torunda con alcohol para limpiar la piel en el lugar de inyección: déjela secar
al aire.
3.
Deseche la torunda.
4.
Tome la jeringa con la aguja del 27. Quite la caperuza protectora, asegurándose de no tocar
la aguja.
5.
6.
Pellizque suavemente la piel que rodea al punto de inyección (para levantarla un poco).
Apoyando la muñeca en la zona próxima a la de inyección introduzca la aguja recta en la
piel, con un movimiento rápido y sin titubeos.
7.
Inyecte el medicamento empujando el émbolo con un movimiento lento y constante hasta
el final, de modo que la jeringa quede vacía.
8.
Apretando un algodón sobre el lugar de inyección, retire la jeringa con la aguja.
9.
Masajee suavemente el lugar de inyección con una torunda seca de algodón o gasa.
10.
Arroje la jeringa y la aguja en el contenedor.
LUGAR DE INYECCION
Elección del lugar de inyección
Betaferon (Interferón beta-Ib) debe inyectarse en el tejido subcutáneo (bajo la piel). Las áreas
más idóneas para la inyección son las flojas y blandas, alejadas de articulaciones y nervios.
Cada día de tratamiento puede elegir un lugar de inyección entre los señalados en el diagrama. Es
buena idea decidir el lugar de inyección antes de preparar la jeringa.
Si le cuesta trabajo acceder a algunos de los posibles lugares de inyección, solicite ayuda de la
persona que le atiende o de alguien entrenado en poner inyecciones.
Rotación de los lugares de inyección
El cambio de lugar de cada inyección ayuda a evitar reacciones locales, permitiendo que el punto
de inyección tenga tiempo de recuperarse hasta que le vuelva a tocar una nueva inyección. La
inyección del día no debe ponerse en la misma zona que la anterior. Conserve una anotación de
dónde y cuándo se inyectó la última vez. Una forma de hacerlo es anotar esta información en el
ÒCalendario para la administraciónÓ que se acompaña.
Vd. puede volver a inyectarse en un lugar después de 1 semana. En el caso de que todas las
zonas posibles estén doloridas, consulte con su médico acerca de la posibilidad de utilizar otras
zonas.
26
Para cualquier información adicional, por favor póngase en contacto con el representante local
del titular de la autorización de comercialización.
Österreich
Postfach 50
A- 1147 Wien
Tel. (0222) 97037
United Kingdom
The Brow
GB-Burgess Hill, West Sussex,
RH15 9NE
Tel. 01444-232323
Belgique/Belgi‘
J.E. Mommaertslaan 14
B- 1831 Diegem
Tel. 02-7204900
E
Deutschland
D- 13342 Berlin
Tel. 01 30-112322
Italia
Via di Tor Cervara, 282
I- 00155 Roma
Tel. 06-228901
Danmark
Fjeldhammervej 8
DK- 2610 Rødovre
Tel. 36 70 5555
Ireland
44 Darthmouth Square
IRL- Dublin 6
Tel. 01-6688566
España
C. Méndez Alvaro, 55
E- 28045 Madrid
Tel. 902 246246
Nederland
Postbus 116
NL- 1380 AC Weesp
Tel. 0294-462424
France
Rue de Toufflers
F- 59390 Lys-Lez-Lannoy
Tel. 20.81.37.00
Portugal
Estrada Nacional 249, km 15
Apartado 16
P-2726 Mem Martins Codex
Tel. 01-9268110
Suomi/Finland
Eerikinkatu 24
SF-00100 Helsinki
Tel. 09 685 0440
Sverige
Box 23117
S-104 35 Stockholm
Tel. 08-7297979
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