utilizacion de agentes antagonistas competitivos de

k
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
k
kInt. Cl. : A61K 31/57
11 Número de publicación:
7
51
ESPAÑA
k
2 196 063
A61K 31/575
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 95919986.0
kFecha de presentación: 02.02.1995
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 806 952
kFecha de publicación de la solicitud: 19.11.1997
T3
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k
54 Tı́tulo: Utilización de agentes antagonistas competitivos de progesterona para la preparación de
medicamentos destinados al tratamiento de hemorragias uterinas disfuncionales.
k
73 Titular/es:
SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT
Mullerstrasse 170/178
13353 Berlin, DE
k
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.12.2003
k
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 196 063 T3
16.12.2003
Aviso:
k
72 Inventor/es: Chwalisz, Kristof y
Stöckemann, Klaus
k
74 Agente: Lehmann Novo, Marı́a Isabel
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 196 063 T3
DESCRIPCION
Utilización de agentes antagonistas competitivos de progesterona para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de hemorragias uterinas disfuncionales.
5
El presente invento se refiere a la utilización de por lo menos un compuesto con efecto antagonista
de progesterona (PA de Progesteron Antagonistischer) para la preparación de medicamentos destinados
al tratamiento de hemorragias uterinas disfuncionales, seleccionadas entre el conjunto que consta de metrorragias, menorragias e hipermenorrea.
10
Las hemorragias uterinas disfuncionales o anormales (del inglés dysfunctional or abnormal uterine
bleeding, metrorragias y menorragias, hipermenorrea) son hemorragias patológicas, que no han de ser
atribuidas a alteraciones orgánicas en el útero (tales como p.ej. carcinoma del endometrio, miomas,
pólipos, etc.), a trastornos sistémicos de la coagulación ni a un embarazo patológico (p.ej. un embarazo
ectópico, un aborto inminente) (American College of Obstetricians and Gynecologists [Colegio Norteamericano de Obstétricos y Ginecólogos], 1982).
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La pérdida media de sangre durante una menstruación normal es de aproximadamente 30 ml, durando el perı́odo en promedio 5 dı́as. Si la pérdida menstrual de sangre supera los 80 ml, entonces es
clasificada como patológica (Zahradnik HP, (1992) Menstruation [menstruación]. En la cita de Käser O y
colaboradores (coordinadores de edición), Gynäkologie und Geburtshilfe [Ginecologı́a y auxilio a partos].
Tomo 1/2. Editorial Georg Thieme, Stuttgart, Nueva York: 7.31-7.51).
Las metrorragias son definidas como hemorragias indoloras o dolorosas, cuya coordinación menstrual
y cı́clica es imposible. En el caso de una duración de más de 7 dı́as, la pérdida de sangre está situada con
frecuencia por encima de los 80 ml.
La menorragia es una menstruación indolora o dolorosa, que aparece normalmente cada 27-28 dı́as,
que en el caso de una duración de más de 7 dı́as va acompañada en la mayor de los casos por una pérdida
de sangre aumentada por encima de los 80 ml.
La hipermenorrea es definida como una menstruación indolora o dolorosa, normalmente cada 27-28
dı́as, durante 4-5 dı́as en el caso de una pérdida de sangre aumentada por encima de los 80 ml.
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El documento RD-289076 menciona la utilización de RU 486 y lilopristina (ZK 98.734) para el tratamiento de hemorragias uterinas idiopáticas.
Las hemorragias uterinas disfuncionales (principalmente metrorragias y menorragias) son tı́picas para
la adolescencia y para la época del climaterio, en las que se llega de modo creciente a trastornos de la
maduración de folı́culos, a una anovolución y a una persistencia de cuerpos lúteos amarillos y folı́culos. La
incidencia de hemorragias uterinas disfuncionales es alta y constituye una de las razones más frecuentes
para una consulta ginecológica por mujeres en la edad apta para la reproducción. La tasa de consultas a
causa de hemorragias uterinas disfuncionales es de 33 % en la edad apta para reproducción y de 69 % en
la peri- y la post-menopausia (Mencaglia L., Perino A., Hamon J. (1987) Hysterescopy in perimenopausal
and postmenopausal women with abnormal uterine bleeding [Histerescopia en mujeres perimenopáusicas
y postmenopáusicas con hemorragia uterina anormal]. J. Reprod. Med. 32:577).
La diversidad de las terapias aplicadas en el caso de hemorragias uterinas disfuncionales es una indicación indirecta de que todavı́a no se ha explicado la patogénesis de esta enfermedad y de que hasta
ahora no existe una terapia eficaz. En el momento actual, las hemorragias uterinas disfuncionales se tratan con gestágenos (p.ej. con 10 mg de acetato de medroxiprogesterona diariamente, con 0,7-1,0 mg de
acetato de noretindrona diariamente, en cada caso durante 10-14 dı́as), con combinaciones de estrógenos
y gestágenos en alta dosificación durante un perı́odo de tiempo de 10-14 dı́as, pero también con agentes
inhibidores de la ciclooxigenasa que no son esteroides (p.ej. ácido mefenámico, naproxeno, ibuprofeno)
y agentes agonistas de LHRH [de Luteinizing-Hormone Releasing Hormone = hormona liberadora de la
hormona luteinizante] (Cowan BD (1992) Dysfunctional uterine bleeding: Clues to efficacious Approaches [Hemorragia uterina disfuncional: Indicios para enfoques eficaces]. En la cita de Alexander NJ y
d’Arangues C (coordinadores de edición), Steroid hormones and uterine bleeding [Hormonas esteroides y
hemorragia uterina]. AAAS Press, 1922: 9-17).
La terapia con una combinación de estrógenos y gestágenos en alta dosificación está vinculada con los
conocidos riesgos cardiovasculares (predominantemente enfermedades tromboembólicas). Si no tiene éxito
la terapia medicamentosa de hemorragias uterinas disfuncionales, se recomiendan métodos quirúrgicos
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(legrado uterino, histerectomı́a). Las hemorragias uterinas disfuncionales constituyen, después de los
miomas de útero, la segunda indicación más frecuente para esta operación (Lee NC, Dicker RC, Rubin
GL, Ory HW (1984) Confirmation of the preoperative diagnosis for hysterectomie (Confirmación del
diagnóstico preoperatorio para una histerectomı́a). Am. J. Obstet. Gynecol., 150: 283). Es digno de
mencionarse que el número de las histerectomı́as a causa de hemorragias uterinas disfuncionales, en particular en el caso de mujeres premenopáusicas, no se pudo reducir en los últimos tiempos, aún cuando está
a disposición una diversidad de posibilidades de terapias medicamentosas (Lumsden MA, (1990) Menorrhagia - the cost and scope of treatment [Menorragia - el coste y alcance de un tratamiento]. En la cita de
Shaw RW. (coordinador de edición), Dysfunctional uterine bleeding [Hemorragia uterina disfuncional].
The Parthenon Publishing Group: 85-96). La histerectomı́a implica riesgos que no se pueden subestimar.
La tasa de mortalidad después de una histerectomı́a es de 6 por 100.000 (Wingo y colaboradores, 1985).
Por lo tanto, el invento está basado en la misión de poner a disposición un medicamento para la indicación señalada, que haga cesar las hemorragias disfuncionales y que no tenga presentes, o los tenga en
escasa medida, los indeseados efectos de las formulaciones de estrógenos y gestágenos en alta dosificación.
Un nuevo enfoque medicamentoso de este tipo lo constituye la utilización de agentes antagonistas
competitivos de progesterona (anti-gestágenos) para la preparación de un medicamento destinado a la
indicación señalada.
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Los anti-gestágenos, cuando se administran en la fase luteal, están en situación de inducir una hemorragia similar a la menstruación (Nieman LK, Healy DL, Spitz IM, Nisula BC, Merriam GR, Bardin
CW, Loriaux DL, Chrousos GP (1985) Use of single doses of the antiprogesterone steroid RU 486 for
induction of menstruation in normal women [Uso de dosis individuales del esteroide anti-progesterona
RU 486 para la inducción de una menstruación en mujeres normales]. En la cita de Baulieu EE: Segal
SJ (coordinadores de edición): The antiprogestin steroid RU 486 and human fertility control [El esteroide anti-progestina RU 486 y control de la fertilidad humana]. Plenum Press, Nueva York y Londres:
279-285). Experimentos realizados en primates muestran que la hemorragia inducida por anti-gestágenos
conduce a una total eliminación del tejido del endometrio (Chilik CF, Hsiu JG, Acosta AA, van Uem
JFHM, Hodgen GD (1986) RU 486-induced Menses in cynomolgus monkeys: uniformity of endometrial
sloughing [Menstruo inducido por RU 486 en monas cinomolgas: uniformidad de la formación de costras
en el endometrio]. Fertil Steril 45:708). El mecanismo exacto de la inducción de hemorragias por medio
de la disminución de progesterona en un ciclo normal o por medio de un tratamiento con anti-gestágenos
no ha sido explicado todavı́a. Se supone que la privación de progesterona conduce a una inducción de
prostaglandinas uterinas, que inducen una hemorragia (Zahradnik HP, (1992), loc. cit.).
También es conocido que la progesterona inhibe la sı́ntesis de endotelina en el útero y estimula su
descomposición enzimática (Casey ML, MacDonald PC (1992) Modulation of endometrial blood flow:
Regulation of endothelin-1 biosynthesis and degradation in human endometrium [Modulación del flujo
sanguı́neo en el endometrio: Regulación de la biosı́ntesis y degradación de endotelina-1 en el endometrio
humano]. En la cita de Alexander NJ y d’Arcangues C (coordinadores de edición), Steroid hormones
and uterine bleeding [Hormonas esteroides y hemorragias uterinas]. AAAS Press, 1992: 210-224). La
endotelina es considerada como la más potente sustancia endógena vasoconstrictora. Se supone que la
liberación aumentada de endotelina al final de un ciclo normal conduce, como consecuencia de la disminución de la progesterona, a la constricción de arterias espirales en el endometrio y con ello induce una
hemorragia de menstruación (Casey y MacDonald (1992), loc. cit.).
Se encontró, por fin, que los agentes antagonistas competitivos de progesterona están en situación, de
modo sorprendente, como consecuencia de una vasoconstricción de las arterias del endometrio mediante
el aumento de las contracciones del útero y el efecto sobre el miometrio debido a ello, de llevar a cabo
una interrupción de las hemorragias en el caso de hemorragias uterinas disfuncionales. En el caso de
hemorragias uterinas disfuncionales parece ser, en efecto, que la activación de mecanismos, que conducen
a la vasoconstricción de arterias del endometrio, no es adecuada como consecuencia de una disminución,
incompleta o que persiste durante demasiado tiempo, de la cantidad de progesterona.
55
Efectos secundarios indeseados, tal como los que pueden aparecer en el caso del tratamiento con formulaciones de estrógenos y gestágenos en alta dosificación, no se observan en el caso de la utilización
de agentes antagonistas competitivos de progesterona. Éstos se pueden considerar como sustancias sin
efectos colaterales dignos de mención.
60
Acerca del tratamiento de hemorragias uterinas disfuncionales con agentes anti-gestágenos en un ciclo
normal no se conoce nada hasta ahora. Más bien, la atención se dirige a la aplicación de gestágenos para
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5
esta indicación (Cowan 1992, loc. cit.). El hecho de que puede ser reducida la aparición de hemorragias con traspasamiento, que se producen bajo el tratamiento con un anticonceptivo oral que contiene
estrógenos y gestágenos en baja dosificación, por el insuficiente control del ciclo como consecuencia de la
baja dosificación, se describe en el documento de solicitud de patente internacional WO-A-93/17686. La
utilización de compuestos activos como agentes antagonistas de progesterona a solas o en combinación con
compuestos activos como anti-estrógenos para la preparación de medicamentos destinados a la iniciación
e inducción de un parto, a la interrupción de un embarazo ası́ como al tratamiento de trastornos ginecológicos (dismenorrea, endometriosis) ya se desprende del documento de solicitud de patente europea
EP-A-03110541.
10
Los medicamentos preparados conforme al invento son apropiados para el tratamiento de todas las
formas de hemorragias uterinas disfuncionales, tales como menorragias, metrorragias e hipermenorrea.
15
Como PA competitivos entran en cuestión todos los compuestos que por sı́ mismos, o en forma de sus
metabolitos, bloquean la acción de la progesterona en su receptor; por ejemplo, los siguientes esteroides:
11β - ((4 - N,N - dimetilamino) - fenil) - 17β - hidroxi - 17α - propinil - 4,9(10) - estradien - 3 - ona
(RU - 38486),
20
11β - ((4 - N,N - dimetilamino) - fenil) - 17β - hidroxi - 18 - metil - 17α - propinil - 4,9(10) - estradien - 3 - ona y
11β - ((4 - N,N - dimetilamino) - fenil) - 17aβ - hidroxi - 17aα - propinil - D - homo - 4,9(10),16 - estratrien - 3 - ona (todas descritas en el documento EP - A - 0.057.115),
25
y además
11β - p - metoxifenil - 17β - hidroxi - 17α - etinil - 4,9(10) - estradien - 3 - ona (Steroids 37 (1981),
361 - 382),
30
11β - (4 - acetil - fenil) - 17β - hidroxi - 17α - (prop - 1 - inil) - 4,9(10) - estradien - 3 - ona (descrita
en el documento EP - A - 0.190.759),
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ası́ como los 11β - aril - 14β - estra - dienos y - trienos descritos en el documento EP - A 0.277.676, los
esteroides con un puente en 19,11β, que son objeto del documento EP - A - 0.283.428, los 11β - aril 6 - alquil (y respectivamente 6 - alquenil o 6 - alquinil) - estradienos y - pregnadienos que proceden
del documento EP - A - 0.289.073, y los 11β - aril - 7 - metil (ó 7 - etil) - estradienos conocidos por el
documento EP - A - 0.321.010, ası́ como los 10β - H - esteroides del documento EP - A - 0.404.283, por
ejemplo la (Z) - 11β - [4 - (dimetilamino) - fenil] - 17β - hidroxi - 17α - (3 - hidroxi - 1 - propenil)-estr4-en-3-ona.
Además, como representantes tı́picos de agentes antagonistas competitivos de progesterona, que se
han de utilizar conforme al invento, se deben de mencionar a modo de ejemplo:
45
11β - (4 - dimetilamino - fenil) - 17α - hidroxi - 17β - (3 - hidroxi - propil) - 13α - metil - 4,9 - gonadien - 3 - ona (que se describe en el documento EP - A - 0.190.759);
11β,19 - (4 - acetil - fenil) - 17β - hidroxi - 17α - (3 - hidroxi - prop - 1 - (Z) - enil) - 4,9(10) - estradien - 3 - ona (que se describe en el documento EP - A - 0.190.759);
50
11β,19 - (4 - ciano - fenil) - 17β - hidroxi - 17α - (3 - hidroxi - prop - 1 - (Z) - enil) - 4 - androsten 3 - ona;
y
55
11β,19 - (4 - (3 - piridinil) - o - fenilen) - 17β - hidroxi - 17α - (3!hidroxi - prop - 1 - (Z) - enil) - 4 androsten - 3 - ona (que se describen ambas en el documento WO - A - 93/23020).
60
Para la terapia de hemorragias uterinas disfuncionales con un PA, es suficiente conforme al invento
por lo general un tratamiento durante breve tiempo (diariamente en 1 hasta como máximo 10 dı́as) con
una dosis diaria de 1 a 600 mg del agente antagonista competitivo de progesterona por dı́a.
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De modo preferido se aplica conforme al invento diariamente una cantidad de 5 a 400 mg. Es preferida
en particular la aplicación diaria de 50 a 400 mg de 11β-(4-dimetilamino-fenil)-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxipropil)-13α-metil-4,9-gonadien-3-ona (onapristón) o de 50 a 400 mg de (Z)-11β-[4-(dimetilamino)fenil]17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-1-propenil)-estr-4-en-3-ona.
5
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15
Puede ser suficiente ya la toma en una vez de un agente antagonista competitivo de progesterona
dentro del intervalo indicado de dosificaciones, a fin de hacer cesar las hemorragias, sobre todo cuando
se escoge una dosificación situada dentro del intervalo particularmente preferido de dosis de onapristón o
de (Z)-11β-[4-(dimetilamino)-fenil]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-1-propenil)-estr-4-en-3-ona. Por lo demás,
el tratamiento se prosigue hasta el cese de las hemorragias, que se establece en la mayor parte de los
casos dentro de como muy tarde 5 dı́as. Conforme al invento, son posibles tanto el tratamiento agudo de
las hemorragias uterinas disfuncionales que aparezcan, como también la prevención profiláctica de tales
hemorragias.
El agente antagonista competitivo de progesterona se puede aplicar, para la utilización conforme al
invento, p.ej. por vı́a local, enteral o parenteral. Para la aplicación enteral preferida entran en consideración en particular tabletas, grageas, cápsulas, pı́ldoras, suspensiones o soluciones, que se pueden
preparar de un modo usual con los aditivos y las sustancias de vehı́culo que son usuales en la ciencia
galénica. Para la aplicación por vı́a local o tópica entran en cuestión por ejemplo supositorios vaginales.
20
El siguiente Ejemplo muestra a tı́tulo ejemplar la formulación de un agente antagonista competitivo
de progesterona para la utilización conforme al invento. Otros agentes antagonistas de progesterona se
pueden formular de manera enteramente análoga, pudiendo estar contenida en la formulación cualquier
cantidad descrita precedentemente como apropiada.
25
Ejemplo de formulación
100,0 mg
140,5 mg
69,5 mg
2,5 mg
2,0 mg
0,5 mg
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315,0 mg
40
de 11β-[(4-N,N-dimetilamino)-fenil]-17α-hidroxi-17b-(3-hidroxipropil)13α-metil-4,9-gonadien-3-ona
de lactosa
de almidón de maı́z
de una poli(vinil-pirrolidona)
de Aerosil
de estearato de magnesio
de peso total de la tableta, que se prepara de un modo usual en una
prensa para comprimir tabletas
Ejemplo 1
Tratamiento agudo de metrorragias por toma de onapristón en una vez
45
Mujeres con metrorragias disfuncionales se tratan en una vez con 200-400 mg de onapristón por vı́a
oral. Se prefiere un tratamiento en la fase luteal del ciclo. El tratamiento conduce al cese de la hemorragia
en el transcurso de 2-4 dı́as.
Ejemplo 2
50
55
Tratamiento agudo de menorragias e hipermenorrea por toma de onapristón en una vez
Mujeres con menorragias e hipermenorrea se tratan, en el dı́a 281 del ciclo o en el primer dı́a de la
hemorragia, una vez con 200-400 mg de onapristón por vı́a oral. El tratamiento induce una hemorragia
similar a la menstruación de intensidad (aproximadamente 30 ml) y de duración (aproximadamente 5
dı́as) normales.
Ejemplo 3
Tratamiento profiláctico de metrorragias por toma de onapristón en una sola vez
60
Mujeres con metrorragias disfuncionales se tratan por vı́a una vez con 200-400 mg de onapristón cada
28 dı́as. El tratamiento induce una hemorragia similar a la menstruación de intensidad (aproximadamente 30 ml) y duración (aproximadamente 5 dı́as) normales e impide la aparición de metrorragias. El
5
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tratamiento se prolonga durante 3-6 ciclos.
Ejemplo 4
5
10
Tratamiento profiláctico de menorragias e hipermenorrea por toma de onapristón en una vez
Mujeres con menorragias e hipermenorrea se tratan por vı́a oral con 200-400 mg de onapristón cada 28
dı́as. El tratamiento induce una hemorragia similar a la menstruación de intensidad (aproximadamente
30 ml) y duración (aproximadamente 5 dı́as) normales e impide la aparición de menorragias e hipermenorrea. El tratamiento se prosigue durante 3-6 ciclos.
Ejemplo 5
Tratamiento agudo de metrorragias por administración de onapristón en múltiples veces
15
Mujeres con metrorragias disfuncionales se tratan por vı́a oral con 200-400 mg/dı́a de onapristón
hasta el cese de la hemorragia, como máximo durante 10 dı́as. El comienzo del tratamiento debe situarse
preferiblemente en la fase luteal del ciclo.
20
Ejemplo 6
Tratamiento agudo de menorragias e hipermenorrea por administración de onapristón en múltiples veces
25
30
Mujeres con menorragias e hipermenorrea se tratan en el dı́a 281 del ciclo o en el primer dı́a de la hemorragia con 200-400 mg por dı́a de onapristón por vı́a oral hasta el cese del ciclo, como máximo durante
10 dı́as. El tratamiento induce una hemorragia similar a la menstruación de intensidad (aproximadamente 30 ml) y duración (aproximadamente 5 dı́as) normales e impide con ello una pérdida multiplicada
de sangre.
Ejemplo 7
Tratamiento profiláctico de metrorragias por administración de onapristón en múltiples veces
35
Mujeres con metrorragias disfuncionales se tratan como máximo durante 10 dı́as con 200-400 mg/dı́a
de onapristón por vı́a oral cada 28 dı́as. El tratamiento induce una hemorragia similar a la menstruación
de intensidad (aproximadamente 30 ml) y duración (aproximadamente 5 dı́as) normales e impide la aparición de metrorragias. El tratamiento se prosigue durante 3-6 ciclos.
Ejemplo 8
40
Tratamiento profiláctico de menorragias e hipermenorrea por administración de onapristón en múltiples
veces
45
Mujeres con menorragias e hipermenorrea se tratan por vı́a oral cada 28 dı́as durante como máximo
10 dı́as con 200-400 mg por dı́a de onapristón. El tratamiento induce una hemorragia similar a la menstruación de intensidad (aproximadamente 30 ml) y duración (aproximadamente 5 dı́as) normales e impide
la aparición de menorragias e hipermenorrea. El tratamiento se prosigue durante 3-6 ciclos.
50
En el caso del tratamiento conforme al invento de hemorragias uterinas disfuncionales mediando utilización de un agente antagonista competitivo de progesterona, por lo tanto, a la vez se acorta la duración
de la hemorragia por lo demás observada y también se disminuye drásticamente la intensidad, es decir la
pérdida de sangre.
55
60
6
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REIVINDICACIONES
5
1. Utilización de agentes antagonistas competitivos de progesterona (PA) para la preparación de
medicamentos destinados al tratamiento de hemorragias uterinas disfuncionales seleccionadas entre el
conjunto que consta de metrorragias, menorragias e hipermenorrea.
2. Utilización de
11β-((4-N,N-dimetilamino)-fenil)-17β-hidroxi-17α-propinil-4,9(10)-estradien-3-ona (RU-38486),
10
11β-((4-N,N-dimetilamino)-fenil)-17β-hidroxi-18-metil-17α-propinil-4,9(10)-estradien-3-ona,
11β-((4-N,N-dimetilamino)-fenil)-17aβ-hidroxi-17aα-propinil-D-homo-4,9(10),16-estratrien-3-ona,
15
11β-p-metoxifenil-17β-hidroxi-17α-etinil-4,9(10)-estradien-3-ona,
11β-(4-acetil-fenil)-17β-hidroxi-17α-(prop-1-inil)-4,9(10)-estradien-3-ona,
11β-(4-dimetilamino-fenil)-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-13α-metil-4,9-gonadien-3-ona,
20
(Z)-11β-[4-(dimetilamino)fenil]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-1-propenil)-estr-4-en-3-ona,
11β,19-(4-acetil-fenil)-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-prop-1-(Z)-enil)-4,9(10)-estradien-3-ona;
25
11β,19-(4-ciano-fenil)-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-prop-1-(Z)-enil)-4-androsten-3-ona; o
11β,19-(4-(3-piridinil)-o-fenilen)-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-prop-1-(Z)-enil)-4-androsten-3-ona
como agente antagonista competitivo de progesterona de acuerdo con la reivindicación 1.
30
3. Utilización de 1 a 600 mg de un PA en una unidad de dosificación diaria para la preparación de
un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1.
4. Utilización de 50 a 400 mg de un PA de acuerdo con la reivindicación 3.
35
5. Utilización de 50 a 400 mg de 11β-(4-dimetilamino-fenil)-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-13αmetil-4,9-gonadien-3-ona o de 50 a 400 mg de (Z)-11β-[4-(dimetilamino)fenil]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi1-propenil)-estr-4-en-3-ona de acuerdo con la reivindicación 3.
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60
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
7