TUMORES EN PACIENTES CON INFECCIÓN POR VIH. ESTUDIO DESCRIPTIVO DE 125 CASOS. MODALIDAD: MÉDICO - SANITARIA RESUMEN INTRODUCCIÓN: Uno de los problemas asociados a la infección por VIH es el desarrollo de tumores. La incidencia y espectro de los tumores se ha visto modificada con la incorporación del tratamiento antirretroviral (TAR). El objetivo del presente estudio es describir las características clínicas y epidemiológicas y el pronóstico de pacientes VIH que han desarrollado una neoplasia. MATERIAL Y METODOS: Estudio observacional retrospectivo de una cohorte de pacientes VIH que desarrollaron algún tumor en el periodo comprendido entre 19932010 en un hospital de referencia. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS 18.0. La asociación entre variables cualitativas y cuantitativas se evaluó mediante el test de ji cuadrado o el test de Mann-Withney, según correspondiese. En todos los casos se consideraron que los resultados fueron estadísticamente significativos cuando p<0,05. RESULTADOS: Se identificaron 125 pacientes con al menos un tumor. Los tumores encontrados fueron: LNH (n=39) 31,2%, sarcoma de Kaposi (n=20) 16%, enfermedad de Hodgkin (n=11) 8,8%, neoplasia sólida pulmón (n=20) 16%, hepatocarcinoma (n=9) 7,2%, Ca anal (n=4) 3,2% y otros (n=22) 17,6%. La edad media al diagnóstico del tumor fue de 42 ± 11 años. El 84% eran varones. El 55,8% estaban co-infectados por el VHB y/o VHC. Las conductas de riesgo fueron ADVP (47,7%), HSH (15,3%), Heterosexual (10,5%) y NS/NC (26.5%). El 62.4% tenía una carga viral detectable al diagnóstico. El recuento de CD4 fue inferior a 200 cél/µl en el 39.6%. El 57.4% tenía TAR previo. . El 50,4 % eran tumores no definitorios de SIDA (TNDS), en ellos el 69.5% tenían un cifra de CD4>200 cél/µl frente al 47,6% en los tumores definitorios de SIDA (TDS) (p=0.027). En el 66.7% de los TNDS el ARN-VIH no se detectaba frente al 27,7% en los TDS (p<0.001). Desarrollaron un segundo tumor 4 pacientes (3.2%). La supervivencia global fue del 34,7%. CONCLUSIONES: 1- Al igual que en otras series, se constata un aumento en la incidencia de TNDS, probablemente en relación con un aumento de la supervivencia de los pacientes VIH+. 2- Los TNDS se presentan en pacientes con mejor control virológico e inmunológico que los TDS, de una manera estadísticamente significativa. 3- Se ha observado una mayor prevalencia de neoplasias sólidas de pulmón respecto a otras series. 4- La mortalidad de los pacientes con infección por VIH y enfermedad tumoral continúa siendo muy elevada. INTRODUCCIÓN Desde los inicios de la epidemia de SIDA en 1980, el cáncer ha figurado en un lugar destacado como una enfermedad oportunista. Los dos máximos exponentes de neoplasias asociadas a SIDA son el Sarcoma de Kaposi (SK) y el Linfoma no Hodking (LNH), ambos incrementados paralelamente con la progresión de inmunodeficiencia celular. El Cáncer de Cérvix (CC), aunque menos común que los anteriores, también está considerado como enfermedad definitoria de SIDA1-5. Con la instauración del tratamiento antirretroviral ( TAR ) en 1996, la morbimortalidad inherente a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha disminuído6-8, especialmente aquella relacionada con procesos infecciosos oportunistas. Al igual que otras enfermedades oportunistas, las neoplasias asociadas a SIDA ( SK y LNH ) también han bajado su incidencia desde 1996; no obstante el ratio de CC no se ha visto modificado9-13 . Además se ha objetivado un incremento importante de procesos tumorales no asociados a SIDA, contrastado en numerosos estudios en comparación con el resto de población general14. Son muchas las dudas que existen en cuanto al entendimiento sobre el riesgo de cáncer en pacientes infectados por el VIH. Numerosas hipótesis han salido a la luz para intentar explicar este fenómeno. Por un lado, se sabe que la propia infección por el VIH condiciona defectos en la inmunidad celular, con la subsiguiente alteración en los sistemas de vigilancia y supresión de aquellos virus con potencial carcinogenicidad15, teniendo en cuenta que muchos de estos pacientes están co-infectados por otros virus ( Virus del Papiloma Humano – VPH, virus de Epstein Bar – VEB, Virus de la Hepatitis B – VHB, Virus de la Hepatitis C – VHC, etc. ). Interesantes estudios de cohortes de pacientes VIH han reportado la asociación de determinados virus con cáncer, como el caso del LH con el virus VEB16-17, el hepatocarcinoma con los virus VHB y VHC18-19, el cancer ano /pene /vulva /cavidad oral con el VPH20-29, entre otros. Por otro lado, se cree que el propio empleo del tratamiento antirretroviral conlleva una activación crónica del sistema inmune, y por tanto, podría contribuír a incrementar el riesgo de algunos tumores. Indudablemente el natural envejecimiento de la población resultado de la mayor esperanza de vida tras la introducción del TAR podría contribuír también en parte al hecho de desarrollar más tumores30. De hecho, muestra del cambio de espectro en esta población es que el número actual de individuos diagnosticados de SIDA por encima de 50 años se ha multiplicado por cinco en relación a los diagnósticos que acontecían antes de 1996. Finalmente, los factores de riesgo clásicos, como el alcohol, el tabaco, y otras sustancias carcinogénicas influyen al igual que en la población general, en el desarrollo de neoplasias. OBJETIVOS Los objetivos del presente estudio fueron describir las carácterísticas clínicas y epidemiológicas de los pacientes infectados por VIH que desarrollaron un tumor, analizar las diferencias entre tumores definitorios de SIDA ( TDS ) y tumores no definitorios de SIDA ( TNDS ), la aparición de tumores sincrónicos ( TS ), así como el pronóstico de esta cohorte de pacientes. MATERIAL Y METODOS Se realizó un estudio observacional retrospectivo de una cohorte de pacientes VIH que desarrollaron algún tumor en el periodo comprendido entre 1993 y 2010, seguidos en la Unidad de VIH de un hospital de tercer nivel. El método de selección se basó la revisión de las historias clínicas de aquellos pacientes reconocidos por la Unidad de Codificación de nuestro centro con los diagnósticos previamente reseñados de Infección por VIH y Cáncer. VARIABLES ESTUDIADAS Se recogieron los siguientes datos: DATOS EPIDEMIOLOGICOS: o Edad ( años ) o Sexo o Infección por VHB / VHC o Fecha de última revisión o Fecha de éxitos DATOS RELACIONADOS CON LA INFECCIÓN POR VIH: o Fecha de diagnóstico de infección por VIH o Grupo de riesgo ( Usuario Drogas Via Parenteral – UDVP, relaciones homosexuales de riesgo – HSH, relaciones heterosexuales de riesgo, y transfusiones previas ). o Logaritmo de la carga viral de VIH (CV) o Número absolutos de linfocitos CD4 en el momento del dignóstico del tumor ( CD4 / mm3 ) o Empleo de TAR previo o Tiempo de TAR ( meses ) o Existencia de SIDA previo ( según clasificación de CDC ) DATOS RELACIONADOS CON EL TUMOR: o Fecha del diagnóstico del tumor o Tipo de tumor CONCEPTOS Los tumores se clasificaron en 2 grupos: TDS y TNDS. Al primer grupo pertenecían Sarcoma de Kaposi ( SK ), Linfoma no Hodking ( LNH ) y Cáncer de Cuello Uterino invasivo ( CC ). No se consideró para el presente estudio el análisis de las Neoplasias Cervicales Intraepiteliales ( CIN ). El resto de tumores se incluyeron en el grupo de TNDS. Se definió como segundo tumor ( ST ) la aparición, simultánea o no, de otro tumor distinto, con histología maligna, en el mismo o diferente órgano que el primero, y se excluyó la posibilidad de que uno fuese metástasis de otro. ANALISIS ESTADÍSTICO El procesamiento y análisis estadístico de los datos recogidos se realizó mediante el paquete estadístico SPSS 18.0. Se halló la media y la desviación estándar ( DS ) en las variables cuantitativas. Para las variables cualitativas se calcularon frecuencias y porcentajes. Se compararon las variables descritas entre los grupos TDS y TNDS. La asociación entre variables cualitativas y cuantitativas se evaluó mediante el test de ji cuadrado o el test de Mann – Whitney, según correspondiese. En todos los casos se consideraron que los resultados fueron estadísticamente significativos cuando p < 0,05. RESULTADOS Se identificaron 125 pacientes con al menos un tumor. El tumor más frecuentemente encontrado fue el LNH ( 39 pacientes ), seguido por el SK ( 20 pacientes ) y la Neoplasia de Pulmón ( 20 pacientes ). La edad media al dianóstico del tumor fue de 42 ± 11 años. La mayoría fueron varones ( 84%). En un 55,8% se constató co-infección por VHC y/o VHB. Respecto a las conductas de riesgo, el 47,7% eran UDVP, un 15,3% HSH, un 10,5% heterosexuales, mientras que un 26,5% no reconocieron ninguna práctica de riesgo. El 62,4% tenía una carga viral detectable al dianóstico. El recuento de CD4 fue inferior a 200 cel/mm3 en el 39,6% de los casos. Hasta un 57,4% de los pacientes estaban en tratamiento antirretroviral previamente. En la tabla número 1 se presentan las características de la muestra. TABLA 1. CARACTERISTICAS CLINICO – EPIDEMIOLOGICAS TIPO DE TUMOR Respecto al tipo de tumor, se encontraron 16 tumores de histología y localización diferentes. El tumor más frecuentemente encontrado fue el LNH (39 casos), en un 31,2% de los pacientes. De ellos, 9 fueron Linfoma tipo Burkitt. El 16% presentó SK ( 20 casos). Completa el apartado de tumores definitorios de SIDA el Ca Cérvix, cuyo porcentaje se limitó a 2,4 % (3 casos). En cuanto a los tumores no definitorios de SIDA, la neoplasia sólida de pulmón fue el tumor más frecuente, siendo encontrado en un 16 % de los pacientes (20 casos), seguido por la Enfermedad de Hodgkin con 8,8 % ( 11 casos ), y el Hepatocarcinoma, con un 7,2 % (9 casos). El cáncer de ano fue hallado en un 3,2 % ( 4 casos ). Completan el listado de tumores 23 casos ( 18,4 % ): Ca área ORL (6), Ca pene (3), Ca origen digestivo (3), Germinoma (3), Ca próstata (2), Leucemia (1), Ca mama (1), Ca vejiga (1) y por último Ca de primario desconocido (3). En la figura número 1 se muestran gráficamente estos resultados. FIGURA 1. TIPO DE TUMOR 20,8% TUMORES DEFINITORIOS DE SIDA Y TUMORES NO DEFINITORIOS DE SIDA En esta cohorte de 125 pacientes , el 50,4% tenían un tumor no definitorio de SIDA. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a edad al diagnóstico del tumor, sexo, factores de riesgo de transmisión de VIH, ni tampoco de SIDA previo al dignóstico de uno u otro tipo de tumor. Sí se encontraron diferencias en el número total de CD4 y la carga viral al diagnóstico del tumor, según fuese TDS o TNDS. Así, el 69,5% de los pacientes con TNDS tenían una cifra de CD4 > 200 cel/mm3 frente al 47,6% en los pacientes con TDS ( p=0,027). Igualmente, en el 66,7% de los pacientes con TNDS, el ARN-VIH fue indetectable frente al 27,7% en los pacientes con TDS ( p< 0,001). Paralelamente y refrendando estos resultados, el 75% de los pacientes con TNDS tomaban TAR previamente, frente al 35,4% en los pacientes con TDS ( p< 0,001). En cuanto a la supervivencia global al finalizar el periodo de estudio, tampoco se objetivaron diferencias estadísticamente significativas entre TDS y TNDS, ascendiendo la cifra global a un 39,7%. En las figuras 2 y 3 se muestran gráficamente estos resultados. FIGURA 2. TUMOR DEFINITORIO DE SIDA VS TUMOR NO DEFINITORIO DE SIDA. 49,6 % 50,4 % FIGURA 3. RELACIÓN ENTRE LA SITUACIÓN INMUNOLOGICA Y VIROLOGICA CON EL TIPO DE TUMOR. SEGUNDOS TUMORES Un total de 4 pacientes ( 3,2 %) desarrollaron un segundo tumor: 2 pacientes con LNH desarrollaron SK, 1 paciente con SK desarrolló LNH y 1 paciente con Ca próstata desarrolló un Ca sólido de pulmón. DISCUSIÓN En el último informe de VIH-SIDA publicado en 2010 se recogen 1242 nuevos casos de infección por VIH en Galicia entre 2004-200931. Al permanecer estable el número de nuevos diagnósticos y al transformarse la infección por VIH en una enfermedad crónica, debido a la instauración del tratamiento antiviral de gran actividad (TARGA), aparecen nuevas comorbilidades que hasta hace años no se tenían en cuenta en este grupo de pacientes, entre ellas los tumores, la enfermedad cardiovascular y las enfermedades respiratorias crónicas, en detrimento de las complicaciones fundamentalmente de tipo infeccioso que presentaban los pacientes con SIDA en épocas previas. La incidencia de neoplasias no definitorias de SIDA en la cohorete de EuroSIDA30 1994 – 2007 fue de 4,3 por 1000 personas /año en el seguimiento. Se observó que un mayor recuento de CD4 se asociaba de manera independiente y estadísticamente significativa a una disminución de la incidencia de neoplasias, no solo de aquellas definitorias de SIDA sino también de los TNDS. Numerosas infecciones virales han sido relacionadas con la aparición de neoplasias; se estima que cerca del 15 % de todos los cánceres tienen un agente infeccioso en su origen20. Paralelamente también se ha constatado que la mayoría de neoplasias que aparecen en pacientes infectados por el VIH están directamente relacionadas con infecciones virales, aunque el VIH no sea en sí mismo un virus oncogénico32. Prueba de ello son conocidas las relaciones entre Virus del Papiloma Humano ( VPH ) con el cáncer anal, de pene, vulva, orofaringe, etc, el Virus de la Hepatitis B y C ( VHB, VHC ) con el hepatocarcinoma, el Virus de Epstein - Barr con el Linfoma Hodgkin, entre otros. En el presente estudio de describen las características de 125 pacientes infectados por el VIH que desarrollaron algún tumor durante un periodo de 17 años durante su seguimiento en una Unidad de VIH de un hospital terciario. A pesar de las limitaciones inherentes al carácter retrospectivo del mismo, los resultados no difieren en gran medida de otras series descritas previamente. Aunque los tumores más frecuentemente encontrados son el LNH y el SK, ambos tumores definitorios de SIDA, en el cómputo global más de la mitad de pacientes tuvieron un TNDS. Esto refleja la tendencia actual al aumento de este tipo de tumores en detrimento de los TDS, tal y como han reflejado estudios previos33-37, desde la introducción del tratamiento antirretroviral y la subsiguiente mejora de la inmunidad celular, disminuyendo la incidencia hasta 5 veces respecto a la era pre-TARGA. Respecto al Ca de cervix tan sólo hemos encontrado 3 casos en nuestra serie, si bien una importante limitación es el no haber tenido en cuenta las lesiones cervicales intraepiteliales, que como bien es conocido, tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar Ca invasivo en mujeres VIH +, teniendo su sustento en la presencia de VPH. Con respecto a los TNDS, en nuestra serie destacamos un elevado número de neoplasias sólidas de pulmón, muy por encima de los números que presentan otras series, como la de Ramírez – Olivencia et al 38 . Un factor a tener en cuenta es que nuestro hospital es centro de referencia de Cirugía Torácica, lo que puede conllevar un sesgo de selección. Obviamente, la mejora de la supervivencia en los pacientes VIH tras la instauración del TAR, el incremento en la edad de los pacientes infectados y la persistencia del hábito tabáquico harán que la frecuencia de estos tumores aumente más aún en los próximos años. En nuestra serie no se recogió la variable hábito tabáquico, si bien se ha constatado en alguna serie el incremento de neoplasias de pulmón en pacientes VIH independientemente de la edad y del hábito tabáquico, y propugnando como hipótesis la propio inmunosupresión celular mantenida y los efectos sobre la autoinmunidad del tratamiento antirretroviral39-40. Dentro de los TNDS cabe destacar por su frecuencia e importancia el Hepatocarcinoma, que alcanzó en nuestra serie el 7,2% de los casos ( 9 pacientes ). De ellos, el 100% estaban co-infectados por virus VHC y/o VHB. Por el carácter retrospectivo del estudio no se pudieron obtener variables de suma importancia como el consumo de alcohol o la presencia de cirrosis que seguro estaban presentes en un porcentaje de casos. La mejor manera de prevenir la aparición del hepatocarcinoma es el tratamiento de las hepatitis víricas, basándose en los mismos criterios y mismos fármacos que en los empleados en los pacientes no infectados por VIH. La mortalidad inherente a este tipo de tumor todavía sigue siendo muy elevada, al igual que se refleja en otras series41-42 ( en nuestra serie 5 de los 9 pacientes fallecieron durante el seguimiento). También es importante destacar los tumores relacionados con el VPH. Si los englobamos resultan en un número total de 13 casos ( 4 cancer ano, 3 cancer pene y 6 cancer ORL ). Además, en el análisis por subgrupos, se constató que los pacientes con neoplasias asociadas a VPH la mayoría eran homosexuales, tomaban bien el tratamiento antirretroviral y tenían una buena situación inmunológica y una carga viral indetectable. Esto nos hace de nuevo retomar el tema sumamente importante de realizar screening de VPH en pacientes al menos VIH y con relaciones HSH, ya que son muchas las evidencias que lo equiparan al ya más que contrastado screening de Ca cervix en población general. Al igual que otras series más amplias31-34, los pacientes con TDS tenían una carga viral más elevada y un número de linfocitos CD4 ( en el momento del diagnostico del tumor ) menor que en el grupo de pacientes con TNDS, siendo las diferencias encontradas estadísticamente significativas. Por otro lado, y aunque en nuestra serie la incidencia fue baja de segundos tumores ( 4 pacientes ), sí objetivamos que la mayoría de ellos eran relacionados con infecciones añadidas al VIH ( VHS 8, VEB …), en probable relación con la mayor inmunosupresión que confiere el tratamiento oncológico agresivo del primer tumor a la ya preestablecida por el propio VIH, de ahí que algunos autores propugnen el inicio precoz del TARGA para conseguir una reconstitución inmunitaria precoz que impida el desarrollo de nuevas neoplasias. Dadas las condiciones del estudio solo se ha reflejado la superviviencia global al final del mismo; aún siendo elevada, probablemente esté infraestimada por la falta de seguimiento a largo plazo. Tampoco se encontraron diferencias significativas en cuanto a mortalidad entre TDS y TNDS, si bien se esboza una ligera mayor supervivencia en los segundos. Nuestro estudio tiene importantes limitaciones, empezando por ser un estudio observacional retrospectivo con escaso tamaño muestral y con los sesgos de información y sesgos de selección que estos conllevan. Así mismo, no se han podido evaluar en el análisis estadístico el antecedentes de tabaquismo, alcohol y otros carcinogénicos que podrían tener implicaciones en los resultados. En conclusión, presentamos un serie de pacientes con infección por VIH y enfermedad tumoral en la que se constata nuevamente el preocupante aumento en la incidencia de los TNDS independientemente del buen control virológico e inmunológico y su elevada mortalidad. En nuestra opinión creemos que son necesarios estudios controlados para reclutar nuevos datos tanto de enfermedades asociadas a SIDA como de enfermedades no asociadas, para tratar de entender mejor el notable incremento de la incidencia y los factores de riesgo para el desarrollo de las enfermedades no relacionadas, especialmente de los tumores. Una mejora en el conocimiento del desarrollo de este tipo de tumores ayudaría tanto a la prevención como al tratamiento no sólo en población VIH sino también en la población general. BIBLIOGRAFÍA 1. 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR Recomm Rep. 1992;41:119. 2. Long JL, Engels EA, Moore RD, Gebo KA. Incidence and outcomes of malignancy in the HAART era in an urban cohort of HIV-infected individuals. AIDS. 2008;22:489 496. 3. Engels EA, Pfeiffer RM, Goedert JJ, et al. Trends in cancer risk among people with AIDS in the United States 1980- 2002. AIDS. 2006;20:1645-1654. 4. Harvard Report on Cancer Prevention. Volume 1: Causes of human cancer. Cancer Causes Control 1996;7(suppl 1):S3-S59. 5. Nutankalva L, Wutoh AK, McNeil J, et al. Malignancies in HIV: pre- and post-highly active antiretroviral therapy. J Natl Med Assoc. 2008;100:817-820. 6. Nuñez M. 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