ORIGINAL BREVE Significado clínico de los valores elevados de

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ORIGINAL BREVE
Significado clínico de los valores elevados de ferritina sérica
60.582
Carmen Ramíreza, Carmen Rubioa, Rafael Ángel Fernández de la Pueblaa, Cristóbal Aguilerab,
Isabel Espejob y Francisco Fuentesa
a
Servicio de Medicina Interna.
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. España.
b
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: Determinar la orientación
diagnóstica del hallazgo de valores altos
(2.000-5.000 ng/ml) de ferritina sérica y establecer las entidades clínicas con valores muy altos (5.000-10.000 ng/ml).
PACIENTES Y MÉTODO: Estudio descriptivo retrospectivo de los casos que presentaron determinaciones de ferritina sérica de 2.000 ng/ml o superiores entre marzo de 2000 y noviembre de 2001.
Se obtuvieron a través del sistema informático
del laboratorio y se aplicó un protocolo en el que
se recogían los procesos clínicos asociados al valor de ferritina sérica señalado.
RESULTADOS: Hubo 135 pacientes con ferritina
igual o superior a 2.000 ng/ml. Los procesos clínicos encontrados incluían enfermedades hematológicas (45,9%), hepatopatías (23%), insuficiencia renal crónica (17,78%), neoplasias (10,4%),
enfermedades inflamatorias sistémicas (7,4%),
transfusiones crónicas (7,4%) y la infección sistémica no debida al virus de la inmunodeficiencia
humana (5,9%). Un 3,7% de los pacientes presentaron un proceso clínico no relacionado con la
elevación de ferritina. Las enfermedades inflamatorias sistémicas presentaron las concentraciones
más altas, 5.856 (2.492) ng/ml; la enfermedad
de Still del adulto, con 4 casos, presentó unas cifras de ferritina mayores, 11.322 (5.474) ng/ml.
CONCLUSIONES: Las cifras elevadas de ferritina sérica constituyen un marcador inespecífico de numerosos procesos clínicos. En determinadas enfermedades inflamatorias, como la enfermedad
de Still del adulto, puede ser un importante factor orientador de su diagnóstico.
Palabras clave: Ferritina. Enfermedad de Still del
adulto. Inflamación.
Clinical significance of increased serum
ferritin levels
BACKGROUND AND OBJECTIVE: We aimed to determine the diagnostic alternatives indicated by serum ferritin levels (2000 ng/ml, and to establish
the clinical processes associated with very high
levels (5000-10 000 ng/ml).
PATIENTS AND METHOD: We retrospectively analyzed
cases with serum levels of ferritin serum equal
to or greater than 2000 ng/ml between March
2000 and November 2001. Data were obtained
from the laboratory’s computerized database.
Patients’ medical records were reviewed by means of a protocol which established the clinical
conditions associated with these serum ferritin
values.
RESULTS: The study involved 135 patients with ferritin levels equal to or greater than 2000
ng/ml. Clinical syndromes included hematological
diseases (45.9%), liver diseases (23%), chronic
renal failure (17.78%), neoplastic diseases
(10.4%), systemic inflammatory diseases (7.4%),
chronic transfusions (7.4%), and non-HIV systemic infections (5.9%). Syndromes which are not
usually associated with extreme serum ferritin
levels were identified in 3.7% of the patients.
The highest concentrations were seen in the systemic inflammatory disease group: 5856 (2492)
ng/ml. Within this group, four patients with adult
onset Still’s disease (AOSD) displayed the highest mean ferritin levels: 11 322 (5474) ng/ml.
CONCLUSIONS: Elevated serum ferritin levels act as
a non-specific marker for a large number of disorders. In certain inflammatory diseases such as
adult onset Still’s disease (AOSD), this finding
may be an important tool.
Key words: Ferritin. Adult Still’s disease. Inflammation.
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Med Clin (Barc) 2004;122(14):532-4
La ferritina es una proteína de depósito tisular de hierro con un peso molecular
superior a 440.000 dalton. Se compone
de una capa proteica (apoferritina), constituida por 24 subunidades, y un núcleo
férrico con aproximadamente 2.500 iones de hierro, en las isoformas básicas.
Su estructura se caracteriza por 2 subunidades distintas, la subunidad ácida del
tipo H (heavy) y la ligeramente básica del
tipo L (light). Las últimas son causales
del depósito de hierro a largo plazo y
aparecen principalmente en el hígado, el
bazo y la médula ósea. Las isoferritinas
ácidas se encuentran particularmente en
el músculo cardíaco, la placenta, el tejido
tumoral y, en cantidades inferiores, también en los órganos de depósito. La ferritina medida en la sangre se encuentra en
equilibrio con el hierro de depósito del organismo y por lo tanto tiene una función
indicadora de dicho depósito1,2. Sin embargo, las concentraciones séricas pueden estar elevadas, independientemente
de los depósitos del metal, en presencia
de ciertos síndromes clínicos, entre los
que se incluyen la enfermedad hepática,
la enfermedad renal, la infección por el
virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH), la infección o inflamación sistémica no asociada a VIH y los procesos neoplásicos3-5. A pesar de que se ha demostrado que los valores elevados de ferritina
se asocian a determinados procesos clínicos, es poco conocido el significado clínico que tiene una elevación marcada.
Por ello nos planteamos como objetivo
determinar los procesos que se asocian a
valores muy elevados de ferritina sérica.
Pacientes y método
La determinación cuantitativa de la ferritina, con analizadores automáticos de química clínica, se realiza
en nuestro hospital según el test inmunoturbidimétrico
in vitro (Tina-quant®). Se utilizan anticuerpos antiferritina, fijados a látex, que reaccionan con el antígeno de
la muestra y forman un complejo anticuerpo-antígeno;
después de la aglutinación, se mide turbidimétricamente. Los intervalos de referencia, considerados
normales, son de 30-400 ng/ml en varones y de 15150 ng/ml en mujeres. A través del sistema informático del laboratorio se obtuvo una relación de los pacientes que entre marzo de 2000 y noviembre de
2001 habían presentado una determinación con un
valor superior a 2.000 ng/ml. En el protocolo de recogida de datos se incluyeron: sexo, edad, proceso clínico asociado y otros parámetros de laboratorio, como
la velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva y saturación de transferrina. Los procesos asociados se estudiaron y se clasificaron en 6 categorías,
que incluían: enfermedad hepática, enfermedad renal, enfermedades neoplásicas, infección sistémica
asociada a VIH o no, enfermedad inflamatoria crónica y procesos que cursan con sobrecarga de hierro
–transfusiones periódicas (6 o más unidades de concentrados de hematíes transfundidos en los 6 meses
anteriores), drepanocitosis y hemocromatosis–. Los
datos se evaluaron con el paquete estadístico SPSS
10.0 y se obtuvieron la media y el error estándar de
la media. Para la comparación de medias se utilizó la
prueba de Mann-Whitney, ya que nuestra muestra no
seguía una distribución normal. Se consideró significativo un valor de p inferior a 0,05.
Resultados
Se obtuvieron 269 determinaciones correspondientes a 135 pacientes con un
valor de ferritina sérica superior a 2.000
ng/ml. Los síndromes clínicos asociados
a valores superiores a 2.000 ng/ml se expresan en la tabla 1, junto a los valores
medios de cada grupo. Los pacientes con
enfermedad hematológica representaron
el grupo más numeroso (45,9%); la leucemia aguda mieloblástica, con 15 pacien-
TABLA 1
Distribución de los valores de ferritina sérica superior a 2.000 ng/ml
por síndrome clínico
Síndrome clínico
Enfermedad hematológica
Enfermedad hepática
Insuficiencia renal crónica
Neoplasia
Enfermedad inflamatoria crónica
Transfusión crónica
Infección sistémica
Otros
Ferritina (ng/ml)
–
X (EEM)
Intervalo
Pacientes
n (%)
62 (45,9)
31 (23,0)
24 (17,8)
14 (10,4)
10 (7,4)
10 (7,4)
8 (5,9)
5 (3,7)
4.757 (371)
3.769 (271)
3.147 (368)
3.999 (542)
5.856 (2.492)
4.461 (880)
4.602 (690)
2.482 (188)
18.990-2.074
8.225-2.108
9.190-2.006
9.375-2.096
27.590-2.043
9.734-2.074
8.071-2.599
8.071-2.599
–
X (EEM): media (error estándar de la media).
Correspondencia: Dr. F. Fuentes Jiménez.
Hospital Reina Sofía. Avda. Menéndez Pidal, s/n. 14005 Córdoba. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 28-7-2003; aceptado para su publicación el 12-1-2004.
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RAMÍREZ C, ET AL. SIGNIFICADO CLÍNICO DE LOS VALORES ELEVADOS DE FERRITINA SÉRICA
tes, fue la enfermedad hematológica más
frecuente, seguida de la leucemia mieloide crónica en 12 casos. El síndrome mielodisplásico ocupaba el tercer diagnóstico
dentro de los procesos hematológicos,
con 10 casos. Se diagnóstico a 7 pacientes de mieloma múltiple, 6 de leucemia
aguda linfoblástica y a otros 6 de aplasia
medular. Otros diagnósticos fueron: linfoma no hodgkiniano en 3, leucemia linfoide crónica en 2 y enfermedad de Hodgkin en 1 paciente. El segundo diagnóstico
más frecuente fue la enfermedad hepática (23%). La hepatopatía etílica fue la
más común con 14 pacientes, seguida de
la hepatitis por virus B y C en 7 casos. La
hepatitis aguda de etiología no filiada, en
6 pacientes, y la hepatopatía colestásica,
en 4, son otras enfermedades hepáticas
asociadas a concentraciones de ferritina
superiores a 2.000 ng/ml. El siguiente
grupo más numeroso fueron los pacientes con insuficiencia renal crónica, con
24 casos (17,7%), de los cuales 18 estaban en hemodiálisis.
Un total de 14 casos (10,4%) tenían procesos neoplásicos de origen no hematológico, que incluían los de origen pulmonar
(n = 4), urotelial (n = 2) y biliar (n = 2).
Las transfusiones crónicas y las enfermedades inflamatorias sistémicas representaron el 7,4% cada una, con 10 pacientes; la enfermedad de Still del adulto, con
4 casos, fue el diagnóstico más habitual.
Otros procesos inflamatorios sistémicos
fueron: lupus eritematoso sistémico en 2
pacientes, vasculitis sistémica, poliartritis
simétrica seronegativa, espondilitis anquilosante y artritis crónica juvenil con 1 paciente en cada uno. En 8 casos (5,9%) se
encontró una infección sistémica no asociada al VIH; incluían a 2 pacientes con
fiebre de origen desconocido y otros 2 con
infección diseminada por citomegalovirus.
Otras infecciones sistémicas fueron la
neumonía necrosa por Pseudomonas, brucelosis, sepsis por Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter baumani y Staphylococcus aureus con 1 paciente cada una; 5
pacientes (3,7%) presentaron un síndrome
clínico no relacionado con la ferritina sérica; destaca un caso con una trombosis venosa de ambas femorales e hipertrofia benigna prostática y otro con un síndrome
diarreico crónico, de etiología desconocida.
Se encontraron 27 pacientes con más de
un síndrome clínico. Dieciséis casos con
enfermedades hematológicas presentaron además otra categoría, la transfusión
crónica fue la más frecuente. Nueve pacientes tenían insuficiencia renal crónica
y otros 9 enfermedad hepática. Los valores más elevados de ferritina se encontraron en las enfermedades inflamatorias
sistémicas (tabla 1). De los 135 pacientes
estudiados, 35 (25,93%) presentaron un
valor superior a 5.000 ng/ml y sólo 3 pacientes un valor superior a 10.000 ng/ml.
23
Los procesos clínicos a los que se asociaban se indican en la tabla 2. La enfermedad de Still del adulto fue la que presentó
un mayor valor de ferritina sérica, con
una media (error estándar) de 11.322
(5.474) ng/ml. Al comparar la media de
ferritina en los diferentes grupos de procesos clínicos, se encontraron diferencias
significativas en el grupo de enfermedades hematológicas (p = 0,001), insuficiencia renal crónica (p = 0,001) y en el
apartado de otros procesos no asociados
habitualmente a ferritina sérica elevada
(p = 0,035).
Discusión
Los valores elevados de ferritina sérica se
han relacionado con numerosos procesos
clínicos y se consideran un marcador reactante de fase aguda inespecífico. Sin
embargo, unos valores extremadamente
elevados, como se observa en este estudio, se asocian con más frecuencia a determinadas enfermedades inflamatorias
sistémicas, como es la enfermedad de
Still del adulto. A pesar de que nuestros
resultados se ven influidos por el criterio
del clínico para solicitar la determinación
de ferritina sérica, encontramos similitudes con otros trabajos. En un estudio retrospectivo realizado por Lee y Means3,
en el que se estudió a 95 pacientes, los
principales síndromes encontrados correspondían a enfermedad hepática, renal y procesos neoplásicos. La enfermedad hepática fue el diagnóstico más
habitual en esta serie, mientras que en
nuestro caso fue el segundo diagnóstico
en frecuencia. La enfermedad renal y los
procesos neoplásicos, con el mismo porcentaje, ocupaban el segundo lugar. Las
enfermedades hematológicas malignas
son las neoplasias que más frecuentemente se asocian a ferritina elevada, tanto en la serie de Lee y Means3 como en la
nuestra, aunque con un porcentaje superior en nuestro caso. Creemos que este
hecho se debe a que a los pacientes con
enfermedades hematológicas malignas
se les realiza de forma habitual un estudio del metabolismo férrico. Los valores
más elevados, en el trabajo citado, se encontraron en los síndromes clínicos asociados a sobrecarga de hierro, como la
transfusión crónica y la drepanocitosis,
con valores medios (DE) de 10.855
(5.754) ng/ml y 9.201 (417) ng/ml, respectivamente. Los pacientes con infección por el VIH ocupaban el cuarto lugar
en la serie de Lee y Means3, mientras que
estuvieron ausentes en nuestro trabajo.
Dado que la determinación de ferritina no
forma parte del protocolo de estudio de
los pacientes con infección por el VIH,
pensamos que por este motivo no encontramos ningún caso en nuestro grupo. La
ferritina elevada contribuye a la inmunodepresión e interfiere con la función de
los linfocitos, cuya proliferación limita,
causa reducción de la liberación de linfocinas totales e inhibe la función inmunodependiente de linfocinas6.
Aunque ningún paciente de la serie de
Lee y Means3 presentó una enfermedad
inflamatoria sistémica, este grupo de enfermedades es el que se asocia a valores
más elevados, en especial la enfermedad
de Still del adulto. Su diagnóstico se basa
en la conjunción de una serie de criterios
clínicos, propuestos por Yamaguchi et
al7, con una elevada sensibilidad (96%) y
especificidad (92%). En los últimos años
se han descrito valores elevados de ferritina sérica asociados a este proceso,
superiores a los encontrados en otras en-
TABLA 2
Porcentaje de pacientes con ferritina sérica superior a 5.000 y 10.000 ng/ml
respecto al total de pacientes (con ferritina superior a 2.000 ng/ml) en cada grupo
Síndrome clínico
Enfermedad hematológica
Leucemia mieloblástica aguda
Aplasia medular
Leucemia linfoblástica aguda
Leucemia mieloide crónica
Síndrome mielodisplásico
Enfermedad de Hodgkin
Linfoma no hodgkiniano
Mieloma
Enfermedad hepática
Hepatopatía viral
Hepatopatía de origen no filiado
Hepatopatía etílica
Insuficiencia renal crónica
Hemodiálisis
Sin hemodiálisis
Infección sistémica
Fiebre de origen desconocido
Otros
Enfermedad inflamatoria crónica
Enfermedad Still del adulto
Neoplasia
Ferritina
> 5.000 ng/ml
Ferritina
> 10.000 ng/ml
21 (33,9)
6 (28,6)
3 (14,3)
3 (14,3)
3 (14,3)
3 (14,3)
1 (4,8)
1 (4,8)
1 (4,8)
7 (22,5)
3 (42,9)
2 (28,6)
2 (28,6)
4 (16,7)
2 (50)
2 (50)
4 (50)
2 (50)
2 (50)
3 (30)
3 (100)
3 (21,4)
2 (3,2)
–
1 (50)
1 (50)
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
1 (10)
1 (100)
Los datos se expresan como número de pacientes, con el porcentaje entre paréntesis.
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tidades inflamatorias. Además sus concentraciones descienden cuando se inicia tratamiento y se normalizan con la remisión de la enfermedad. En una serie
de 9 casos de enfermedad de Still del
adulto8, la media (DE) de ferritina fue de
13.940 (3.640) ng/ml. A diferencia del
resto de los procesos, el porcentaje de
molécula glucosilada en la enfermedad
de Still es inferior al 20%, tanto en fase
activa como en la remisión, mientras que
es superior al 50% en otras entidades clínicas9. Se desconoce el mecanismo por
el que se eleva en procesos clínicos no
asociados a sobrecarga de hierro. Se
sabe que la molécula es un reactante de
fase aguda y su síntesis está íntimamente
relacionada con los títulos de determinadas citocinas, como es interleucina-1. Roger et al10 recientemente han demostrado
que ésta interviene en la regulación de la
transcripción de la ferritina.
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Agradecimiento
Nuestro agradecimiento a la Unidad de Formación y Metodología de la Investigación del
Hospital Reina Sofía, por su asesoramiento en
el análisis estadístico. A la Dra. Blanco y al Dr.
Pérez-Jiménez por su colaboración en el desarrollo del trabajo y en la preparación del manuscrito. A todos los médicos del hospital que
en algún grado han colaborado en el manejo
clínico de estos pacientes.
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