1 HORMONA FOLICULOEsTIMULANTE

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HORMONA FOLICULOEsTIMULANTE
J. Herrero, A. Bernabeu y A. Voskuilen
Puntos clave
• La hormona foliculoestimulante (FSH) es una gonadotropina de
origen hipofisario que actúa sobre las células de la granulosa ovárica.
• Su función principal es el reclutamiento, el desarrollo y la maduración folicular.
• El tratamiento exógeno con FSH permite el desarrollo de múltiples
folículos en un único ciclo de reproducción asistida.
• Existen diferentes preparados de FSH en el mercado, con características diferentes entre ellos. En términos generales, podemos diferenciar la FSH de origen urinario y la FSH recombinante.
• Existen diversos estudios que han comparado la eficacia entre los
distintos tipos de FSH comercializadas, con resultados heterogéneos. La revisión de la Cochrane 2011 homogeneizó los resultados.
• Tradicionalmente, el tratamiento de primera línea de las pacientes
con síndrome de ovario poliquístico (SOP) es mediante citrato de
clomifeno. Actualmente, se plantea iniciar la estimulación ovárica
mediante dosis bajas de FSH en aquellas mujeres con SOP y peor
pronóstico.
• A pesar de factores pronósticos bien estudiados en la respuesta al
tratamiento con gonadotropinas, existen pacientes con respuestas
más bajas a las predecibles. Estas variaciones parecen deberse a la
variabilidad genética individual.
• La variación genética más estudiada a día de hoy en relación a la
diferente respuesta al tratamiento con FSH son los polimorfismos
en el receptor de la FSH.
• La farmacogenética abre nuevas puertas al tratamiento con gonadotropinas individualizando y adaptando las terapias.
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INTRODUCCIÓN
Existen diferentes tipos de hormona foliculoestimulante (FSH) en
la industria farmacológica. La gonadotropina más antigua que continúa
utilizándose, la gonadotropina menopáusica humana (hMG), se obtuvo
en los años 70 del pasado siglo. Se recoge de la orina de mujeres menopáusicas. Se trata de una combinación de FSH y hormona luteinizante
(LH) en una proporción de 1:1. Posteriormente fueron apareciendo otras
gonadotropinas también de origen urinario, como la FSH purificada
(FSH-P) y la FSH altamente purificada (FSH-HP).
El desarrollo de la tecnología recombinante de ADN permitió la síntesis de una FSH recombinante (rFSH), que presenta las ventajas de ser
un preparado de gran pureza, con una menor variabilidad interproducto
y libre de todo contaminante proteínico, lo que la hace menos inmunogénica. El último preparado de gonadotropina recombinante en el mercado es la FSH de acción prolongada: la corifolitropina alfa (FSH-CPT),
de la que se hablará en otro capítulo. En la tabla 1-1 podemos ver los
distintos preparados con acción FSH comercializados tanto en España
como en otros países junto con sus nombres comerciales.
La rFSH presenta una mayor potencia biológica, una mayor homogeneidad interproducto y una ausencia de productos proteínicos, resultando menos inmunogénica y evitando la posible transmisión por priones.
Tabla 1-1. Preparados comerciales con hormonas foliculoestimulantes
hMG
FSHu HP
AlfaFSH recombinante
Pergonal® 500 mg
hMG-Lepori® 75 UI
Fostipur® 75, 150 UI
Bravelle ®75 UI
Gonal F® pluma precargable
(300, 450 o 900 UI) o viales
(75 o 1.050 UI)
hMG-HP
BetaFSH recombinante
Menopur®, 75, 600,
1.200 UI
Puregon® pluma precargable
(300, 600 o 900 UI) o viales
(100 o 200 UI)
Coriofolitropina alfa
Elonva® 100 y 150 mg
Productos comercializados en otros países, fuera de España:
HMG: Merapur®, Repronex®, HMG massone®, Menogon®, Humegon®
FsHu: Metrodin®, Fertinex®, Follistim®
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FARMACOLOGÍA
Síntesis
Existen tres tipos de gonadotropinas: FSH, LH y gonadotropina coriónica humana (hCG). Las dos primeras se sintetizan en la adenohipófisis,
mientras que la hCG se sintetiza en el sincitiotrofoblástico placentario.
Todas ellas están formadas por una cadena alfa y otra beta. La cadena alfa es común para las tres, mientras que la cadena beta es que la
proporciona la especificidad en la función de cada una de ellas.
Mecanismo de acción
La secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropinas
(GnRH) hipotalámica libera la FSH desde la adenohipófisis al torrente circulatorio. Ésta se une a sus receptores, situados en la célula de la
granulosa ovárica.
Los receptores de la FSH son polipéptidos de tipo G, de modo que al
unirse la FSH a su receptor activa la adenilatociclasa y la proteína-cinasa
dependiente de AMPc. También puede ejercer su función mediante la
activación de la fosfolipasa C.
Farmacodinámica
La FSH únicamente puede absorberse por vía parenteral. La vida media de la FSH inyectada por vía intravenosa es de dos horas y de 35 horas
si se administra por vía intramuscular.
Las concentraciones de FSH en sangre se determinan mediante técnicas de inmunoensayo y / o quimioluminiscencia.
Acción farmacológica
La función de la FSH es la del desarrollo folicular, estimulando el
crecimiento y la evolución de los folículos antrales a folículos maduros,
capaces de poder ser fecundados.
Este desarrollo folicular se realiza mediante varios procesos:
• Conversión de estrógenos a partir de andrógenos por la activación del citocromo P450.
• Adquisición de la cavidad antral.
• Inducción de receptores de la LH en la granulosa.
• Activación de enzimas sintetizadoras de progesterona.
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La FSH es la hormona encargada del desarrollo folicular. Se sintetiza en la
adenohipófisis y se une a su receptor en las células de la granulosa ovárica.
TIPOs DE HORMONAs FOLICULOEsTIMULANTEs
Gonadotropinas humanas
Los primeros embarazos obtenidos a partir de la inducción de la
ovulación con hMG fueron documentados por Lunenfeld et al. en 1962.
Mediante técnicas de purificación se obtuvieron gonadotropinas humanas urinarias: la FSH purificada (FSH-P) y la FSH altamente purificada
(FSH-HP). La FSH-P tiene una actividad en relación a la LH de un ratio de
150:1, y la FSH-HP menos de un 0,1 % de actividad luteotrófica.
Gonadotropinas recombinantes
La rFSH es la gonadotropina con mayor potencia biológica, con una
pureza en la actividad foliculoestimulante del 100 %. Las ventajas de la
rFSH son, además de la mayor potencia biológica, la mayor homogeneidad
en la eficacia por producto –que permite la comparación de tratamientos
intra e interpaciente– y la ausencia de productos antigénicos en comparación a la teórica existencia de éstos en las gonadotropinas urinarias.
FARMACOCINÉTICA
En la tabla 1-2 podemos ver los datos más relevantes de la farmacocinética de las FSH urinaria y recombinante y sus diferencias.
DOsIs DE ADMINIsTRACIÓN
La dosis y la duración del tratamiento con gonadotropinas varían
en función de la paciente, e incluso en ocasiones también en distintos
ciclos de estimulación de la misma paciente. Existen diferentes parámetros clínicos y analíticos asociados a la respuesta folicular, aunque el mejor factor predictor es la respuesta previa de la paciente en un ciclo de
estimulación ovárica.
La dosis de FSH requeridas en el tratamiento de un ciclo de estimulación ovárica previo es el mejor factor predictor de los requerimientos de FSH de una paciente en los siguientes ciclos.
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Los parámetros asociados a la respuesta folicular y, por tanto, a las
dosis de gonadotropinas requeridas más ampliamente consensuados
son: la edad, el índice de masa muscular, el recuento de folículos antrales, la FSH basal y la hormona antimülleriana (AMH). La edad es el factor
individual más determinante de la respuesta folicular.
Los distintos grupos de trabajo ajustan el inicio de dosis de gonadotropinas según sus propios criterios generando puntuaciones que clasifican a las pacientes en diferentes categorías, pero sin existir hasta el día
de hoy un convenio estandarizado. Agrupando a las pacientes en tres
categorías, como las respondedoras altas, las respondedoras normales o
las respondedoras bajas, podemos realizar una aproximación de las dosis
requeridas (Tabla 1-3).
Tabla 1-2. Farmacocinética de la hormona foliculoestimulante urinaria y
recombinante
rFSH
uFSH
Vía parenteral
Vía parenteral
Absorción ligeramente mayor
que con la uFSH
Absorción
Absorción más rápida vía
subcutánea (TMáx 16 h) que i.m.
(TMáx 25 h)
Tiempo de
vida media
Eliminación
Si administración i.m.: 35-40 h
Si administración i.v.: 2 h
10 % renal
20 % renal
Resto hepática
Resto hepática
El tiempo de eliminación es más variable entre individuos
si se trata de intramuscular o subcutánea que con administración endovenosa. No difiere significativamente entre
preparados
TMáx: tiempo en el que se consigue la máxima concentración; rFSH: hormona foliculoestimulante recombinante; uFSH: hormona foliculoestimulante urinaria
Tabla 1-3. Dosis iniciales recomendables de hormona foliculoestimulante
para inseminación artificial y FIV / ICSI
Categoría paciente
Inseminación artificial
FIV / ICSI
Respondedoras bajas
75-150 UI
300 UI
Respondedoras normales
50-75 UI
225 UI
Respondedoras altas
25-50 UI
75-150 UI
Streda R et al., 2012; La Marca A et al., 2012. FIV / ICSI: fecundación in vitro / inyección espermática intracitoplasmática.
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UTILIDADES CLÍNICAS DE LA HORMONA FOLICULOESTIMULANTE
Ciclos de técnicas de reproducción asistida
Comparativa entre los distintos tipos de gonadotropinas
Como se ha comentado anteriormente, existen diversos tipos de FSH en
el mercado. Tras la aparición de la rFSH, aparecieron varios estudios comparativos entre ésta y los anteriores preparados de origen urinario: hMG, FSH-P
y FSH-HP. Los distintos estudios iniciales mostraron resultados contradictorios en cuanto a la tasa de recién nacidos y el número de ovocitos obtenidos. Posiblemente, la causa de esta heterogeneidad se deba a los diferentes
criterios, la dosis de administración y los protocolos terapéuticos entre los
grupos de investigación, que hace difícil la comparación interestudio.
Antes de la revisión de la Cochrane de 2011 se realizaron varias revisiones sistemáticas junto con un informe de la Health Technology Assessment. Éstas compararon diferentes estratégicas terapéuticas: rFSH
frente a FSH urinaria, rFSH frente gonadotropinas urinarias (hMG, FSH-P,
FSH-HP juntas) y rFSH frente a hMG.
La primera revisión que comparó la rFSH (folitropina alfa y beta)
frente a la FSH fue la de Daya et al. en 1998, ampliada posteriormente
a la de Daya et al. en 2002. En esta última revisión se incluyeron ocho
ensayos clínicos. Los resultados en cuanto a la tasa de éxito entre ambas
fue semejante, si bien al analizar el subgrupo de las pacientes tratadas
con folitropina alfa se observaron mayores tasas de embarazo en dicho
grupo en comparación a la uFSH, de modo que las pacientes tratadas
con folitropina alfa presentaron un embarazo más por cada 19 embarazos conseguidos con la uFSH. También se observaron unos menores
requerimientos de dosis con la folitropina alfa frente a la uFSH.
La revisión de Al-Inany et al. de 2003 comparó la uFSH con la hMG,
la FSH-P y la FSH-HP en los ciclos de técnicas de reproducción asistida
(TRA) mediante protocolo largo con análogos de la GnRH. En dicha revisión se incluyeron un total de 20 ensayos clínicos. No se mostraron
diferencias estadísticamente significativas en relación a la tasa de embarazo con la rFSH frente a la hMG (OR 0,81; IC 95 % 0,63-1,05); FSH-P (OR
1,24, IC 95 % 0,98-1,58); FSH-HP (OR 1,14; IC 95 % 0,94-1,40). Al realizar
la comparación de la rFSH en relación al conjunto de las gonadotropinas
urinarias (hMG, FSH-P, FSH-HP) tampoco se observaron diferencias en la
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tasa de gestación por ciclo de fecundación in vitro / inyección espermática intracitoplasmática (FIV / ICSI) iniciado (OR 1,07; IC 95 % 0,94-1,22).
En 2003 Van Wely et al. realizaron una revisión comparando la rFSH
con la hMG en diferentes protocolos de FIV / ICSI: protocolo corto con
descenso, protocolo largo con descenso y protocolo sin descenso. No
existieron diferencias entre la rFSH y la hMG en ninguno de los protocolos descritos en cuanto a la tasa de gestación ni en recién nacido vivo, si
bien en el grupo de pacientes en protocolo largo con descenso se mostró
una diferencia estadísticamente límite a favor de la hMG en relación a
la tasa de embarazo clínico por paciente, con una OR de 1,28 (IC 95 %
1,00-1,64). Debido a dicho resultado límite, en 2007 se publicó la revisión
de Coomarasamy et al. en la que se comparó la rFSH con la hMG únicamente en los protocolos largos con análogos de la GnRH con descenso,
incluyéndose en dicha revisión siete ensayos. Los resultados en cuanto a
la tasa de recién nacido vivo y la tasa de gestación fue superior en el grupo de pacientes tratadas con hMG con un RR=1,18 (IC 95 % 1,02-1,38) y
un RR=1,17 (IC 95 % 1,03-1,34) respectivamente.
Finalmente, en 2011 la Cochrane realizó una revisión que buscaba
homogeneizar los resultados previos, comparando la rSFH con los tres
tipos principales de gonadotropinas urinarias (hMG, FSH-P, FSH-HP), incluyéndose en dicha revisión 42 ensayos clínicos con un total de 9.606
pacientes. Se analizaron todas las TRA independientemente del protocolo de inducción utilizado (protocolo corto, largo con análogos de la
GnRH, etc.). La tasa de nacidos vivos fue semejante entre ambos grupos
de pacientes con una OD de 0,97 (IC del 95 % 0,87-1,08), así como el
porcentaje de síndrome de hiperestimulación ovárica con una OD del
1,18 (IC del 95 % 0,86-1,61). Al subanalizar los resultados por tipo de
gonadotropina urinaria sí se aportó una tasa de recién nacido vivo mayor en el grupo de las pacientes tratadas con hMG altamente purificada
(hMG-HP) y hMG en comparación a la rFSH, siendo estas diferencias
pequeñas. No existieron diferencias en tasa de recién nacidos vivos y embarazo clínico entre la rFSH y las gonadotropinas urinarias en los ciclos
de embriones congelados.
La alta potencia estadística y la correcta calidad de estos resultados
no hace necesaria la recomendación de otro estudio comparativo, de
modo que la elección de un tipo u otro de gonadotropina dependerá de
las decisiones individuales del clínico.
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No existen diferencias estadísticamente significativas entre el uso
de uFSH y rFSH tanto en los ciclos en fresco como en ciclos con embriones congelados.
El uso de rFSH o uFSH dependerá de la elección individual del clínico.
Gonadotropinas en pacientes con síndrome de ovario poliquístico
Un caso particular lo representan las pacientes con diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico (SOP). El SOP supone la endocrinopatía más
frecuente de la mujer en edad fértil, con una prevalencia estimada que oscila
entre el 4 y el 8 %. En este tipo de pacientes, el protocolo de inducción más frecuentemente utilizado es mediante dosis bajas de gonadotropinas en aumento y descenso progresivos con tal de disminuir el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica y de gestación múltiple, más frecuente en estas mujeres.
Varios estudios han comparado los distintos tipos de gonadotropinas utilizadas en las pacientes con SOP:
• Sagle et al. compararon en 1991 la hMG frente a la uFSH en pauta lenta, sin demostrar diferencias estadísticamente significativas
entre ambas. Ello indicaba que posiblemente el éxito en el tratamiento se debiera más al tipo de protocolo de inducción realizado (pauta lenta) que al tipo de gonadotropina utilizada. Coelingh
et al. no demostraron en 1998 diferencias entre la rFSH y la uFSH
en cuanto a la tasa de gestación y la ovulación, aunque sí requirieron de menores dosis y de menos días de tratamiento en las
pacientes tratadas con rFSH.
• Finalmente, la revisión de la Cochrane 2000 no demostró diferencias
estadísticamente significativas entre la rFSH y la uFSH en relación a la
tasa de ovulación por paciente, la tasa de embarazo, la tasa de aborto
por embarazo, la tasa de embarazo múltiple por embarazo, el síndrome de hiperestimulación ovárica, ni otras variables como la dosis de
gonadotropina requerida, la duración promedio de la estimulación
ovárica, el número de folículos el día de la administración de la hCG y
el nivel de estradiol el día de la administración de la hCG.
Tampoco se han demostrado diferencias entre los tratamientos con
rFSH o uFSH en las pacientes con SOP.
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Debido al alto porcentaje de pacientes con SOP resistentes al tratamiento con citrato de clomifeno (CC; mujeres que continúan con ciclos
anovulatorios a pesar del tratamiento con dosis máximas de CC) y de pacientes que no responden al CC (imposibilidad de gestación a pesar de
ciclos ovulatorios con CC durante seis meses), podría plantearse la posibilidad de tratamiento de primera línea mediante estimulación con gonadotropinas, especialmente en aquellas mujeres de más edad. R. Homburg
et al. realizaron en 2012 el primer estudio que comparó ambos protocolos
como primera línea terapéutica en las pacientes con SOP, demostrando
mejores resultados reproductivos tras el tratamiento con bajas dosis de
FSH con respecto al CC. Se evidenciaron mejores tasas con FSH frente a
CC en relación a la tasa de gestación por paciente (44 % frente al 58 %,
p=0,03), gestación evolutiva por paciente (39 % frente al 52 %, p=0,04) y
gestación clínica por ciclo (54 % frente al 26,4 %, p=0,008).
Deberían realizarse más estudios que compararan ambos protocolos terapéuticos como primera línea, así como valorar el coste-efectividad de dichas estrategias, teniendo en cuenta que el CC es más cómodo
para la paciente al ser administrado por vía oral. Podría valorarse, en
función de los resultados, iniciar el tratamiento directamente con gonodotrofinas en mujeres de más edad, ya que son las pacientes de peor
pronóstico reproductivo.
En las mujeres añosas con SOP el uso de dosis bajas de FSH podría
utilizarse como tratamiento de elección, aunque son recomendables
más estudios comparativos entre el CC y dosis bajas de FSH como
primera línea terapéutica en estas mujeres.
MARCADOREs DE ÉXITO EN TÉCNICAs DE REPRODUCCIÓN
AsIsTIDA
Históricamente se han propuesto diversos marcadores predictores del
éxito de las TRA, tales como la edad, la reserva ovárica, el estado hormonal
y el hábito tabáquico. A pesar de dichos marcadores, la respuesta ovárica a
la FSH presenta una variabilidad interindividual no desdeñable. Aproximadamente el 9-24 % de las mujeres en un ciclo de FIV responden menos de lo
que se esperaría según los factores pronósticos descritos. Además de las variables clínicas, la variabilidad genética jugaría un papel importante en cuanto a la respuesta terapéutica a la estimulación ovárica con gonadotropinas.
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Existen varios marcadores pronósticos en los resultados de un ciclo
de TRA; sin embargo, un porcentaje no desdeñable de pacientes presentan respuestas menores a las esperables. Probablemente la causa
de esta heterogeneidad se deba a la variabilidad genética en la respuesta al tratamiento con FSH.
La farmacogenética resultaría útil para el ajuste del tratamiento, individualizando y optimizando al máximo las terapias y evitando la cancelación de ciclos e hiperestimulaciones ováricas.
La FSH y su receptor (FSH-R) son los dos elementos más importantes en la foliculogénesis y la regulación de la esteroidogénesis ovárica. El
polimorfismo más frecuentemente implicado es la combinación alélica
de T307-N680 y A307-S680. Las pacientes con el alelo S680 requieren
una mayor cantidad de FSH exógena para el desarrollo folicular. El polimorfismo del gen del FSH-R en la posición 680 está asociado a diferentes
respuestas en la estimulación ovárica (Tabla 1-4).
El genotipado del gen del FSH-R podría ser un factor importante
para el pronóstico de los ciclos de estimulación ovárica, pudiéndose utilizar como factor pronóstico asociado a otros marcadores, identificando
a aquellas pacientes respondedoras bajas que requieran mayores dosis
de FSH y / o protocolos terapéuticos diferentes para el desarrollo folicular en un ciclo de TRA.
Tabla 1-4. Diferencias en los parámetros de la estimulación ovárica en
función de los polimorfismos del receptor de FsH
ss
Ns
NN
(homoci(heteroci- (no poli- p valor
gotas para
gotas para morfismo ajustado
s680)
s680)
s680)
Días de duración para
desarrollo folicular
11,8 ± 1,3
11,3 ± 1,3
11,4 ± 1,6 < 0,001
(días)
2.149,5
2.023,5
1.098
Dosis de gonadotrofi±
±
±
< 0,001
nas requeridas (UI)
552,3
490,1
639,4
Número de ovocitos
obtenidos (nº)
19,8 ± 8,9
18,5 ± 8,2
21,5 ± 9,2
< 0,001
Lledo B et al., 2013.
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Las alteraciones genéticas mayormente relacionadas hasta el día de hoy
con la heterogeneidad en la respuesta al tratamiento con gonadotropinas
se relacionan con el receptor en la FSH. El genotipado del gen del FSH-R podría ser una herramienta útil para el tratamiento individualizado, evitando
el síndrome de hiperestimulación ovárica y las cancelaciones de ciclos.
CONCLUsIONEs
Existen diferentes tipos de gonadotropinas en el mercado, urinarias y recombinantes, presentando ambas igual tasa de eficacia.
La decisión de la elección entre una u otra dependerá de los criterios individuales del clínico, que tendrá en cuenta la relación
coste-beneficio.
En las pacientes con SOP tampoco se han demostrado diferencias
en los resultados reproductivos entre la uFSH y la rFSH.
En aquellas pacientes con SOP y mal pronóstico reproductivo
(edad avanzada) se podría plantear como primera línea terapéutica para estimulación ovárica el uso de gonadotropinas frente a CC.
La tendencia actual nos lleva a personalizar al máximo la cantidad
de gonadotropinas iniciales a administrar según diferentes parámetros predictores de respuesta ovárica.
La existencia de polimorfismos genéticos se ha asociado a la variabilidad en la respuesta folicular, en especial los polimorfismos
en el gen del R-FSH.
No existe el biomarcador predictor de respuesta ovárica ideal. La
farmacogenética podría ser útil para la individualización del pronóstico y el tratamiento en los ciclos de estimulación.
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