Concentracio´n y taman˜o de las partıculas de LDL tras el

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Med Clin (Barc). 2009;132(3):98–101
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Original breve
Concentración y tamaño de las partı́culas de LDL tras el tratamiento
con rosiglitazona en pacientes con diabetes mellitus tipo 2
Marı́a Dolores Albaladejo Otón a,, Juan Gabriel Calle Luna a, Esteban Granero Fernández c,
Antonio Miguel Hernández Martı́nez b, Soledad Parra Pallarés a y Pedro Martı́nez Hernández a
a
Servicio de Análisis Clı́nicos, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España
Servicio de Endocrinologı́a, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España
c
Centro de Salud de Espinardo, Murcia, España
b
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
R E S U M E N
Historia del artı́culo:
Recibido el 17 de diciembre de 2007
Aceptado el 22 de mayo de 2008
Fundamento y objetivo: los efectos de la rosiglitazona en el perfil lipı́dico son controvertidos, y se han
descrito aumentos en la concentración de colesterol total y del colesterol unido a lipoproteı́nas de baja
densidad (LDL). Nuestro objetivo es evaluar la concentración y el tamaño de las partı́culas de LDL en un
grupo de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, a los que se les añadió rosiglitazona a su tratamiento
inicial.
Pacientes y método: se estudió a 30 pacientes diagnosticados de diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento
con antidiabéticos orales. Se determinaron las pruebas siguientes, antes y tras 6 meses de tratamiento
con rosiglitazona añadida a su tratamiento inicial: glucosa, colesterol total, colesterol unido a
lipoproteı́nas de alta densidad (HDL), colesterol LDL (cLDL), triglicéridos, proteı́na C reactiva (PCR),
lipoproteı́na (a) y hemoglobina glucosilada (HbA1C). Además, se estimó el diámetro medio de las
partı́culas LDL y se calculó la probabilidad de episodios cardiovasculares a 10 años según el modelo
Framingham y SCORE.
Resultados: encontramos una reducción estadı́sticamente significativa de los valores de glucosa, HbA1C
y PCR, y un aumento de las concentraciones de colesterol total, cLDL y triglicéridos, con significación
estadı́stica para el colesterol total. Observamos un incremento significativo en la estimación del riesgo
cardiovascular a 10 años. No encontramos variaciones en las concentraciones de colesterol HDL,
lipoproteı́na (a) ni tampoco en el diámetro medio de las partı́culas LDL.
Conclusiones: tras el tratamiento con rosiglitazona hay un aumento de la concentración de colesterol
total, sin variación en el tamaño medio de la partı́cula LDL. Sin embargo, es clara la reducción de la PCR
y, con ella, de la inflamación, que previene la progresión de la aterosclerosis.
& 2007 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave:
Diabetes mellitus tipo 2
Rosiglitazona
Lipoproteı́nas de baja densidad
Enfermedades cardiovasculares
Inflamación
LDL concentration and particle size after treatment with rosiglitazone in
patients with diabetes mellitus type 2
A B S T R A C T
Keywords:
Type 2 diabetes mellitus
Rosiglitazone
Low density lipoproteins
Cardiovascular diseases
Inflammation
Background and objective: The effects of rosiglitazone on the lipid profile are controversial, with related
increases in the concentration of total and LDL cholesterol. Our objective is to evaluate the evolution of
the concentration and size of LDL particles in a group of patients with type 2 diabetes mellitus taking
rosiglitazone.
Patients and methods: We studied 30 patients under treatment with oral antidiabetics to whom
rosiglitazone was added to their initial therapy. The following tests were determined before and after 6
months of treatment: glucose, total cholesterol, HDL, LDL, triglycerides, C reactive protein, lipoprotein
(a) and glycosylated haemoglobin. The average diameter of the particles LDL was also estimated, as well
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (M.D. Albaladejo Otón).
0025-7753/$ - see front matter & 2007 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2008.05.001
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as the probability of cardiovascular events up to ten years, according to the Framingham and SCORE
model.
Results: Statistically significant reductions of glucose, HbA1C and CRP levels, and an increase of total
cholesterol, cholesterol LDL and triglycerides concentrations were observed, with statistical significance
for total cholesterol. A significant increase in the estimation of cardiovascular risk up to ten years was
found. No modifications either in the concentrations of HDL-c and Lp (a) or in the average size of LDL
particles were detected.
Conclusions: After treatment with rosiglitazone, there is an increase of total cholesterol concentrations
without variation in the mean size of LDL particles. Nevertheless, the reduction of CRP, and thus of
inflammation is clear, with prevention of the progression of atherosclerosis.
& 2007 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Las tiazolidindionas favorecen la captación de glucosa por los
tejidos periféricos (músculo y tejido adiposo) al ser agonistas del
receptor que activa la proliferación de peroxisomas (PPAR)1. En la
actualidad, hay 2 moléculas disponibles comercialmente —rosiglitazona y pioglitazona—, que fueron aprobadas en EE.UU. en
1999 y en Europa en 2000 para el tratamiento de la hiperglucemia
en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Las tiazolidindionas no
sólo actúan en el metabolismo glucı́dico, sino que también ejercen
una acción antiinflamatoria, con mejorı́a del funcionalismo
endotelial y reducción del riesgo cardiovascular, independientemente de su acción hipoglucemiante2. Este efecto es especialmente importante, ya que más del 65% de los fallecimientos en
estos pacientes se deben a estas causas, principalmente a la
enfermedad cardı́aca isquémica3.
Por el contrario, los efectos en el perfil lipı́dico son controvertidos, y se han descrito variaciones en la concentración y el
tamaño de las lipoproteı́nas, que podrı́an ser distintos si se usa
pioglitazona o rosiglitazona4. Las lipoproteı́nas de baja densidad
(LDL) pequeñas y densas son más susceptibles de oxidación y, por
tanto, de ser atraı́das por los macrófagos en la ı́ntima vascular, lo
que favorece la progresión del proceso aterosclerótico. Incluso se
ha propuesto que son mejores predictores de enfermedad
cardiovascular que el propio colesterol LDL (cLDL) total en
pacientes con diabetes mellitus tipo 24. Nuestro objetivo ha sido
analizar los cambios en el perfil lipı́dico, en especial en la
concentración y el tamaño de las partı́culas LDL, en un grupo de
pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento con
antidiabéticos orales, a los que se añadió rosiglitazona a su
tratamiento inicial. También hemos estudiado la evolución de los
parámetros glucı́dicos, de la proteı́na C reactiva (PCR), como
marcador inflamatorio, y del riesgo cardiovascular estimado.
Pacientes y método
Se estudió a 30 pacientes (17 varones y 13 mujeres) con edades
comprendidas entre 43 y 79 años, diagnosticados de diabetes
mellitus tipo 2, con un tiempo medio (desviación estándar) de
evolución de la enfermedad de 10,7 (6,8) años. De ellos, el 13,3%
eran fumadores, el 96,7% presentaban obesidad (peso medio
de 79 [18,2] kg y perı́metro de cintura medio de 104 [12,2] cm)
y el 63,3% eran hipertensos. Los pacientes procedı́an del Área
Sanitaria I de la Región de Murcia y estaban en tratamiento
con antidiabéticos orales —metformina, meglitinidas o sulfonilureas—, en monoterapia o en politerapia. A todos los pacientes se
les realizó una extracción sanguı́nea antes y después de 6 meses
del inicio del tratamiento con rosiglitazona (4 mg/dı́a), que se
añadió a su tratamiento inicial. El estudio cumplió las normas
éticas del comité de investigación de nuestro centro, ası́ como la
Declaración de Helsinki de 1975, y todos los pacientes dieron su
consentimiento.
Se determinaron las pruebas siguientes: glucosa, colesterol
total, colesterol unido a lipoproteı́nas de alta densidad (cHDL),
triglicéridos y PCR por espectrometrı́a y turbidimetrı́a en un
autoanalizador bioquı́mico modular DP (Roche Diagnostics);
lipoproteı́na (a) (Lp[a]) por inmunonefelometrı́a en un nefelómetro BN Prospec (Dade Behrings); hemoglobina glucosilada
(HbA1C) por cromatografı́a lı́quida de alta resolución en un
cromatógrafo VariantTM Turbo (Bio-Rads) y cLDL estimado según
la fórmula de Friedewald. Además, se calculó el diámetro medio
de las partı́culas LDL mediante electroforesis en gel de poliacrilamida Lipoprint LDL System (Quantimetrix Corporations), que
permite separar 7 subfracciones de LDL. Tras la electroforesis, las
fracciones electroforéticas se identifican según su movilidad o
ı́ndice de retención en el gel, a partir de las lipoproteı́nas de muy
baja densidad (VLDL) como punto de referencia inicial y las de alta
densidad (HDL) como punto de referencia final. La concentración
de las distintas subfracciones se calculó determinando el área bajo
la curva de cada pico a partir de la gráfica de electroforesis5.
Se calculó la probabilidad de episodios cardiovasculares
a 10 años según el modelo Framingham y SCORE6 (adaptado a
paı́ses con riesgo cardiovascular bajo, como es el caso de España).
Para el análisis estadı́stico, se calculó la prueba de la t de Student
para muestras paramétricas relacionadas, con el software SPSS
v.12.0.
Resultados
En la tabla 1 se reflejan las concentraciones iniciales de los
distintos parámetros, ası́ como el incremento de éstas después de
añadir rosiglitazona para el control glucémico a su tratamiento
inicial. Encontramos una reducción estadı́sticamente significativa
de los valores de glucosa, HbA1C y PCR, y un aumento de las
concentraciones de colesterol total, cLDL total y triglicéridos,
aunque sólo con significación estadı́stica para el colesterol total.
No encontramos variaciones importantes en las concentraciones
de cHDL, Lp(a) ni tampoco en el diámetro medio de las partı́culas
LDL. Al estudiar por separado la concentración y el tamaño de las
subfracciones de LDL grandes y pequeñas, no observamos
variación en el tamaño, aunque sı́ un ligero aumento de ambas
concentraciones, que no fue significativo (tabla 1).
Observamos un incremento estadı́sticamente significativo en
la estimación del riesgo cardiovascular a 10 años según el modelo
Framingham y SCORE (adaptado a España). En la figura 1 se
representa el porcentaje de modificación de los parámetros, ası́
como su significación estadı́stica.
Discusión
El efecto hipoglucemiante de la rosiglitazona está claramente
establecido. Se ha descrito una mejorı́a de la resistencia a la
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Tabla 1
Variación de los parámetros evaluados tras el tratamiento con rosiglitazona.
Valor iniciala
Glucosa (mg/dl)
HbA1C (%)
Colesterol total (mg/dl)
Triglicéridos (mg/dl)
cHDL (mg/dl)
cLDL (mg/dl)
LDL pequeñas (mg/dl)
LDL grandes (mg/dl)
Diámetro medio LDL total (Å)
Diámetro medio LDL pequeñas (Å)
Diámetro medio LDL grandes (Å)
Lp(a) (mg/dl)
PCR (mg/dl)
RCV Framingham (%)
RCV total SCORE (%)
181,6
8,3
191,9
175,0
50,1
107,8
9,3
99,1
266,9
241,6
271,0
44,9
0,5
13,9
5,1
Incrementob
(55,5)
(1,0)
(32,4)
(89,1)
(15,3)
(27,6)
(11,1)
(23,6)
(6,6)
(6,3)
(2,1)
(53,6)
(0,7)
(9,1)
(4,5)
34,3
0,9
17,3
24,9
1,8
12,1
0,7
6,0
0,6
1,4
0,4
2,3
0,3
3,1
0,4
ICc
DTd
p-valore
( 50,6 a 18,0)
( 1,3 a 0,6)
(6,2 a 28,4)
(3,4 a 46,4)
( 1,0 a 4,6)
(2,2 a 21,9)
( 3,2 a 4,6)
( 1,3 a 13,4)
( 2,6 a 1,3)
( 1,1 a 3,9)
( 0,9 a 0,2)
( 5,7 a 1,2)
( 0,5 a 0,1)
(1,1 a 5,0)
(0,1 a 0,7)
54,3
1,2
36,9
71,7
9,1
31,1
12,6
23,6
6,2
6,8
1,8
10,8
0,6
6,5
1,0
0,002*
0,0002*
0,016*
0,067
0,299
0,054
0,777
0,187
0,598
0,356
0,285
0,288
0,018*
0,017*
0,038*
HbA1C: hemoglobina glicada; cHDL: colesterol unido a lipoproteı́nas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteı́nas de baja densidad; Lp(a): lipoproteı́na (a); PCR:
proteı́na C reactiva; RCV: riesgo cardiovascular.
Los valores señalados con asterisco muestran significación estadı́stica (po0,05).
a
Valor inicial representado por la media y la desviación estándar.
b
Promedio del incremento.
c
Intervalo de confianza al 90% del incremento.
d
Desviación tı́pica del incremento.
e
Valor de p para un IC del 95%.
30
RCV Framingham
22.1%
20
RCV
total SCORE
7.8%
Colesterol
9.0%
10
Porcentaje
0
–10
HbA1C
–10.5%
–20
–30
Glucosa
–18.9%
–40
–50
–60
PCR –55%
Figura 1. Porcentaje de variación de los parámetros con significación estadı́stica.
HbA1C: hemoglobina glicada; RCV: riesgo cardiovascular.
insulina, que parece más eficaz en pacientes obesos, como es el
caso de nuestra población de estudio7. Hemos encontrado una
reducción media en los valores de glucosa del 18,9% (34,3 mg/dl) y
en la HbA1C de 10,5% (0,9 unidades). Esto concuerda con lo
descrito por autores como Yki-Järvinen1, que relata una reducción
media de la HbA1C de 1–1,5 unidades en un estudio placebocontrol en el que se emplea tanto pioglitazona como rosiglitazona.
El efecto antiinflamatorio descrito para ambas glitazonas se
refleja en un descenso medio de 55,7% de los valores de PCR en
nuestro estudio. Al valorar el riesgo cardiovascular a 10 años
—tanto siguiendo el modelo Framingham como el SCORE—, éste
aumenta de forma más acusada en el primer caso, por la
sobreestimación que este modelo hace en paı́ses con riesgo
cardiovascular bajo, como es el caso de España6. La elevación del
colesterol total es la causa principal del incremento en el riesgo
cardiovascular, y va unido a un aumento del cLDL, sin elevación
del cHDL. Se ha descrito un aumento de episodios de isquemia
miocárdica con el uso de rosiglitazona, y un análisis aún en
curso, el ensayo RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac
Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes), establece una
asociación entre rosiglitazona y el incremento en el riesgo
de enfermedad cardı́aca, aunque no muestra de momento un
aumento estadı́sticamente significativo en el riesgo cardiovascular
de los pacientes que reciben el fármaco8.
Observamos un incremento medio de 12,1 mg/dl en la
concentración de cLDL total, que no va acompañado de un
aumento en el tamaño medio de la partı́cula (anterior 266,90 Å
y posterior 266,28 Å), junto con un incremento del 14,2% en los
valores de triglicéridos. En un estudio con 325 pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 a los que se administró rosiglitazona,
Deeg et al4 también encontraron un aumento en la concentración
de colesterol total, cLDL y triglicéridos, aunque el aumento fue
únicamente de las partı́culas de LDL grandes, sin cambios en la
concentración de las LDL pequeñas. Nuestro grupo de estudio no
es muy amplio; esto, junto al hecho de no haber utilizado un
grupo control, no nos permite afirmar que el tamaño de las
partı́culas no se modifique con el tratamiento.
Las partı́culas LDL pequeñas son más susceptibles de experimentar modificaciones cualitativas que las hacen más aterogénicas9, y se ha descrito una asociación a largo plazo entre el
tamaño medio de la partı́cula de LDL y la enfermedad isquémica
cardı́aca, de tal forma que un descenso en el tamaño medio de las
partı́culas LDL serı́a un predictor de enfermedad coronaria más
potente incluso que parámetros lipı́dicos, como los valores de
cLDL o de cHDL, en pacientes con diabetes mellitus tipo 24. En
nuestro caso, el aumento del cLDL total no va acompañado de
un cambio en el tamaño medio de la partı́cula LDL, ni de una
disminución de las partı́culas LDL pequeñas. No obstante, se ha
descrito una disminución del riesgo de desarrollar enfermedad
cardiovascular en pacientes con valores menores de PCR y similar
fenotipo de LDL pequeñas y densas10.
Aunque el riesgo cardiovascular calculado es mayor tras
la inclusión de la rosiglitazona, y observamos un aumento de la
concentración de colesterol total, sin variación en el tamaño
medio de la partı́cula LDL, es clara la reducción de la PCR y,
con ella, de la inflamación, que previene la progresión de la
aterosclerosis.
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