EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL

ARTÍCULO
DE REVISIÓN
REVIEW ARTICLE
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL: EL CONCEPTO DE CLEARANCE RENAL Y SU APLICACIÓN
DIAGNÓSTICA
(Asessment of renal function: The concept of renal clearance and its application in diagnosis)
Yanneth Moya1, Jose Toro2 y Gonzalo Cruz 3,*
1
Escuela de Química y Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Valparaíso, Chile. 2 Escuela de medicina, Facultad de Medicina, Universidad de
Valparaíso, Chile. 3 Laboratorio de Alteraciones Reproductivas y Metabólicas, CNPC, Instituto de Fisiología, Facultad de Ciencias, Universidad de
Valparaíso, Chile.
RESUMEN
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El clearance renal corresponde a un concepto que nos permite identificar la velocidad de eliminación de determinadas sustancias con el objetivo de evaluar
la función renal tanto en individuos sanos como en pacientes. De esta forma el clearance nos sirve para determinar la velocidad de filtración glomerular
(VFG) o el flujo plasmático renal (FPR). Sin embargo, tanto la toma de muestra como la inyección de sustancias que nos permiten determinar el clearance
presentan cierta complejidad, por ello se utilizan métodos para calcular la VFG a partir de la estimación del clearance de diversas sustancias, cada una con
sus ventajas y desventajas. En este artículo de revisión discutimos con un enfoque docente el concepto de clearance renal, el cálculo de la VFG y su
estimación a través de la utilización de diversas ecuaciones. Finalmente, discutimos el posible uso de cistatina C como biomarcador de función renal en
aquellos pacientes en que la VFG estimada a partir de la concentración plasmática de creatinina puede llevar a errores de interpretación diagnóstica.
Palabras Claves: Clearance, Creatinina, Cistatina C, VFG, Función Renal.
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3) 25-34
Recibido 15-10-2015; Revisado 15-11-2015; Aceptado 24-11-2015
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1) CONCEPTO DE CLEARANCE
El clearance es un concepto de gran utilidad en el área de la
fisiología, la fisiopatología y la farmacología clínica. El clearance
es definido como el volumen de plasma que es limpiado o
depurado de una sustancia al pasar a través de un tejido u
órgano en un tiempo determinado (Eaton and Pooler, 2013).
Aunque el cálculo del clearence renal es el de mayor utilidad,
varios órganos tienen la propiedad de limpiar o depurar el
plasma de diversas sustancias. La depuración del plasma es
lograda por medio de la eliminación de las sustancias, de la
biotransformación de ellas, o de ambos procesos en forma
simultánea. Por ejemplo, el riñón depura el plasma mediante la
eliminación de sustancias, la placenta mediante la
metabolización de ellas y el hígado combinando ambos
procesos.
En la Figura 1 se muestra un esquema con 3 situaciones
hipotéticas en que se observa el concepto de clearance. En las
3 situaciones existe la llegada de plasma mediante una arteria
(A) a un órgano determinado y la salida de plasma por una
vena (V). El flujo del órgano es 200 mL de plasma por minuto.
Cada punto representa 1 milimol (mmol) de alguna sustancia,
de forma que en las 3 situaciones ingresan 10 mmol de una
determinada sustancia al órgano depurador. Después de
ingresar los 200mL de plasma al órgano por cada minuto, el
plasma es procesado y salen los 200 mL de plasma con distinta
cantidad de la sustancia dependiendo de la situación. En la
situación 1, los 200 mL de plasma que salen del órgano en 1
minuto transportan los mismos 10 mmol de la sustancia que
ingresaron al órgano. Podemos decir entonces, que el órgano
no depuró el plasma de la sustancia, por lo que el clearance
corresponde a 0 mL/min. Es importante aclarar en este punto
que la unidad de medida del clearance es volumen/tiempo
(mL/min en este caso), por lo que la cantidad de la sustancia
que es limpiada no influye en el valor del clearance. Es decir, si
cada punto representara 25 mmol por ejemplo el clearance
seguiría siendo 0 mL/min.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -Correspondencia a: Dr. Gonzalo Cruz. Instituto de Fisiología, Facultad de Ciencias, Universidad de Valparaíso, Chile. Dirección: Av. Gran Bretaña 1111, Playa Ancha, Valparaíso,
Chile. Teléfono: +56-32-3208015-8098. Correo electrónico: [email protected]
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En la situación 2, la cantidad de sustancia que trae el
plasma al salir del órgano es 0 mmol, lo que quiere decir
que el órgano depuró completamente el plasma de la
sustancia, por lo tanto el clearance corresponde a los 200
mL/min completos. En la situación 3, siguiendo la misma
lógica, el órgano limpia parcialmente el plasma, ya que de
10 mmol que entraron al órgano, salieron solamente 7
mmol. Si suponemos que la sustancia se distribuye
homogéneamente en el plasma y que un 30% de la
sustancia fue limpiada, entonces un 30 % del plasma fue
depurado. El clearance entonces es un 30% de 200mL/min,
es decir, 60mL/min.
Figura 1.
Representación de 3 situaciones hipotéticas donde se observa que un órgano realiza la depuración del plasma. En la situación 1 el clearance es 0 ml/min, en la 2
es 200 ml/min y en la 3 es 60 ml/min.
2) CLEARANCE Y FUNCIÓN RENAL
El riñón realiza la depuración de las sustancias
principalmente por eliminación de estas a través de la
orina. Sin embargo, la eliminación de las sustancias
depende de diversos procesos que ocurren en el riñón y
que determinan un clearance renal particular para cada
una de ellas. Para entender como calcular el clearance
renal de diversas sustancias, debemos primero entender
ciertos principios básicos de la función renal.
2.1) Flujo Plasmático Renal (FPR) y Velocidad de Filtración
Glomerular (VFG): A ambos riñones llega un flujo
sanguíneo de alrededor del 20% del gasto cardíaco, es
decir, para un gasto cardíaco de 5,5 L/min tenemos
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alrededor de 1,1 L/min de flujo sanguíneo renal. Si
consideramos que el hematocrito normal (porcentaje de
volumen que ocupan los glóbulos rojos respecto del
volumen de sangre) corresponde a un 45%, entonces el
55% de los 1,1 L/min de sangre que llegan a los riñones
corresponde al flujo plasmático renal (FPR), es decir,
alrededor de 600 mL/min. De los 600 mL de plasma que
llegan al riñón en 1 minuto, 120 mL (20%) se filtran en el
glomérulo, y 480 mL (80%) no se filtran y continúan por las
arteriolas eferentes hacia los capilares peritubulares. Los
120 mL/min que se filtran, corresponden a la velocidad de
filtración glomerular (VFG). Cabe destacar que el filtrado
glomerular es plasma libre de proteínas, sin embargo, la
mayoría de las sustancias con un peso inferior a 7KDa se
filtran libremente a través del glomérulo y las mayores a
26
70KDa no se filtran (Eaton and Pooler, 2013), por otra
parte las sustancias que están entre 7KDa y 70KDa de peso
molecular presentan una probabilidad de filtración que
depende del tamaño y de la carga eléctrica.
Posterior a la filtración, las sustancias que componen el
plasma filtrado (incluidas el agua) se pueden reabsorber
desde los túbulos renales hasta los capilares peritubulares,
volviendo a la sangre. Por otra parte, las sustancias que no
se filtraron y por lo tanto pasaron a través de la arteriolas
eferentes hacia los capilares peritubulares se pueden
secretar hacia los túbulos renales, para así eliminarse por
la orina.
2.2) Utilización del concepto de Clearance renal para el
cálculo de la VFG y el FPR: Utilizando sustancias que no se
metabolizan en el riñón, podemos calcular el clearance
renal de éstas según la cantidad de la sustancia eliminada
por la orina. Como el clearance renal es el volumen de
plasma que se limpia de una sustancia al pasar por el riñón
por unidad de tiempo (Ej: 1 minuto), la pregunta que
tenemos que hacernos es: ¿En qué volumen de plasma
venía originalmente la cantidad de sustancia que
encontramos en la orina en minuto? La cantidad de
sustancia que hay en la orina es igual a su concentración en
la orina (Co) por el volumen de orina (Vo) producido en 1
minuto. Es decir, Co x Vo. Si asumimos que el riñón no
metaboliza la sustancia, entonces la cantidad de la
sustancia en el plasma sería Cp x Vp, en donde Cp es la
concentración plasmática de la sustancia y Vp es el
volumen teórico de plasma en el que vendría la cantidad
sustancia eliminada por la orina en 24 horas (Ecuación 1).
De esta forma si conocemos la concentración de la
sustancia en la orina, la concentración de la sustancia en el
plasma y el volumen de orina producido, podemos
determinar el volumen de plasma en que venía
originalmente la sustancia eliminada, es decir, que ha sido
limpiado de la sustancia en 1 minuto (Vp). Este volumen
por unidad de tiempo corresponde al clearance (Cl).
CpxVp=CoxVo
Cl=Vp=(Co×Vo)/Cp
La VFG se puede determinar mediante el clearance de
inulina (ClIN). La inulina pesa 5KDa, por lo que se filtra
libremente en los glomérulos. Sin embargo, la inulina no se
reabsorbe por los túbulos renales ni tampoco se secreta.
Por lo tanto, de la cantidad total de inulina que entra al
riñón por las arterias renales, sólo la fracción que se filtra
es eliminada por la orina. El valor de Vp en este caso será
idéntico a la VFG, ya que Vp es el volumen que contiene la
inulina filtrada en 1 minuto y que es eliminada por la orina
en este periodo de tiempo.
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)
Ejemplo: A un paciente se le administra una infusión de
inulina con el propósito de obtener una concentración
plasmática constante de 1mg/mL de inulina en plasma. Al
recolectar la orina de 24 horas, se obtiene 1200 mL de
orina (0,83 mL/min) y una concentración de 120 mg /mL de
inulina en la orina. En este caso el clearance de inulina es:
Entonces, podemos interpretar que 99,6 mL de plasma son
limpiados de inulina en 1 minuto y además que la VFG es
99,6 mL/min en este paciente. El cálculo del clearance de
inulina es una forma certera de estimar la VFG, sin
embargo, tiene sus limitaciones, las que serán discutidas
más adelante en este artículo.
El flujo plasmático renal se puede determinar mediante el
cálculo del clearance de paraaminohipurato (PAH). Éste
administrado a bajas dosis se filtra libremente por el
glomérulo pero a diferencia de la inulina, puede ser
secretado
completamente
desde
los
capilares
peritubulares hacia los túbulos renales. Esta característica
convierte al PAH en una sustancia cuyo clearance renal es
completo, es decir, la cantidad de plasma que se limpia de
PAH corresponde siempre al FPR. La secreción de PAH
ocurre mediante transportadores. Por esto el PAH debe ser
utilizado a bajas dosis, ya que los transportadores se
pueden saturar, y por tanto pueden no secretar todo el
PAH que ingresa a los riñones.
2.3) Cálculo de VFG como índice de la función renal: La
mejor manera de determinar el grado de función renal en
un individuo es a través del cálculo de la VFG. Los valores
normales de VFG varían según la edad, el género y la
superficie corporal. Por ejemplo, para un adulto joven se
considera normal valores de VFG que van entre 120 a 130
2
mL/min por cada 1,73 m de masa corporal, sin embargo,
estos valores disminuyen a medida que la edad aumenta.
Por otra parte, tanto en la población general como en
grupos de riesgo (insuficiencia renal crónica grado III),
2
valores de VFG menores a 60 mL/min por 1,73 m de
masa corporal, representan un aumento significativo en el
riesgo de mortalidad total, de mortalidad cardiovascular, y
también de progresión de la enfermedad renal (Levey et al.
, 2003).
Para la estimación de la VFG se recurre a la evaluación de
la depuración de sustancias que sean eliminadas
principalmente a través de filtración glomerular; entre
estas sustancias se encuentran: Los marcadores de
filtración exógenos (siendo su prototipo la inulina), los
radioisótopos como Cr EDTA, Tc-DTPA y I-Iotalamato (que
se comparan favorablemente con la inulina en la medición
27
de VFG) y los marcadores endógenos de filtración como
urea, creatinina y cistatina C (Flores et al. , 2009, MacAulay
et al. , 2006). Tanto los marcadores exógenos como los
radiofármacos son métodos complejos, caros y difíciles de
realizar en la práctica clínica, por lo que su uso en la
actualidad se restringe a la investigación y a situaciones
especiales (MacAulay et al., 2006). Además el clearance
renal de sustancias radioactivas como 99mTc-DTPA, 169125
iterbio-DTPA o
I-iotalamato, administradas como una
única inyección intravenosa o subcutánea, difiere
dependiendo del radioisótopo utilizado, por cuanto 169125
iterbio-DTPA y
I-iotalamato presentan valores de
clearance más altos en comparación con 99m Tc-DTPA o
inulina (Alcázar Arroyo and Albalate, 2010, Jabary et al. ,
2006, MacAulay et al., 2006). Por su parte la VFG estimada
sobre la base de la depuración de urea, exhibe una amplia
variabilidad dependiendo de la cantidad de proteínas
contenida en la dieta y de la velocidad de flujo urinario.
En cuanto al uso de creatinina como marcador de la VFG,
existe una gran variabilidad dependiendo de si la
valoración se realiza mediante la evaluación de la
concentración plasmática de creatinina (Cr) o mediante la
evaluación del clearance de creatinina (ClCr), siendo este
último método, el más exacto (Levey et al., 2003) y más
utilizado en la actualidad. La creatinina es una sustancia
endógena proveniente del metabolismo de la creatina
muscular. Se mantiene en concentraciones plasmáticas
relativamente constantes y es eliminada casi
completamente mediante filtración glomerular. En
condiciones de equilibrio la excreción de creatinina es igual
a la producción de la misma, por lo que la concentración
de creatinina varía muy poco en el plasma. Sin embargo, si
disminuye la VFG,
la concentración plasmática de
creatinina aumenta, ya que esta se elimina principalmente
a través de la filtración glomerular (Jabary et al., 2006). Es
importante destacar que la relación entre la creatinina
plasmática y el filtrado glomerular corresponde a una
curva parabólica, de manera que existen condiciones en
donde pacientes con valores normales de Cr, pueden
presentar un ClCr disminuido, y por ende, pueden
presentar un deterioro importante de su función renal
(Jabary et al., 2006). De esta manera las guías clínicas
vigentes recomiendan “no utilizar la concentración de
creatinina sérica como único medio” para evaluar la
función renal (nivel de recomendación A) (Levey et al.,
2003).
El ClCr puede calcularse recolectando orina de 24, de 12 o
de 3 horas. En la actualidad la determinación de ClCr a
partir de orina de 24 horas es el método más utilizado en la
práctica clínica, pero está sujeto a problemas relacionados
con la correcta toma de muestra, lo que hace dificultosa su
aplicación fuera del ambiente hospitalario. También, el
ClCr se puede estimar sobre la base de métodos indirectos
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elaborados a partir de fórmulas matemáticas, los que han
demostrado ser bastante confiables (Jabary et al., 2006).
Sin embargo, se conocen diversos factores (como cambios
en la superficie corporal, extremos de edad, desnutrición u
obesidad severa, enfermedades del músculo esquelético,
paraplejia o tetraplejia y dieta vegetariana) que hacen
poco adecuada la determinación de la función renal
usando como biomarcador la creatinina y la estimación del
clearance sólo en base a los niveles plasmáticos de ésta,
debido a
lo inestable respecto a su balance,
especialmente si el paciente posee medicación con
fármacos potencialmente tóxicos que se estén excretando
a través de los riñones (Levey et al., 2003).
Dentro de las ventajas de medir el clearance de creatinina
mediante la recogida de orina de 24 horas se encuentra
una mejor estimación de la VFG, especialmente en
pacientes con dietas especiales (vegetarianos estrictos,
suplementos de creatinina o creatina), pacientes con
alteraciones importantes en la masa muscular, con índice
2
de masa corporal extremos (inferior a 19 kg/m o superior
2
a 35 kg/m ), pacientes con hepatopatía grave, edema
generalizado o ascitis, pacientes en estado de embarazo,
pacientes en estudio como potenciales donantes de riñón
o para determinar ajuste de dosis en fármacos con elevada
toxicidad y de eliminación renal (Fuerza de recomendación
A) (Gracia S et al. , 2006). Mientras que sus limitaciones se
relacionan a la sobreestimación de la VFG en individuos
con función renal normal, a los inconvenientes que
suponen para el paciente la recogida de orina de 24 horas,
a los errores cometidos durante el proceso de recogida de
la orina de 24 horas que afectan sobre todo a niños y
ancianos. Por último una limitación importante es la carga
laboral que representa para las salas de hospitalización y
para el laboratorio trabajar con recolección de orina de 24
horas (Gracia S et al., 2006).
3) ESTIMACIÓN DE CLEARANCE DE CREATININA A PARTIR
DE LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE CREATININA
La fórmula de Cockcroft-Gault (CG) fue publicada en 1976 y
desarrollada a partir de una población de 236 individuos
adultos, de edades comprendidas entre 18 y 92 años,
mayoritariamente de género masculino y con un valor
medio de clearance de creatinina de 72,7 mL/min. Para la
obtención de la ecuación se utilizó un análisis de regresión
en el que intervinieron como variables la concentración
sérica de creatinina, el clearance de creatinina, la edad y el
peso (Levey et al., 2003).
Ɨ Multiplicar por 0,85 en caso de mujeres
Ɨ Ɨ En pacientes obesos usar el peso ideal
28
Sin embargo, en poblaciones de pacientes obesos se han
observado valores de VFG sobreestimado, al ser calculados
sobre la base de la fórmula CG (Jabary et al., 2006). De
esta manera, y a partir de estas observaciones, en 1999 el
Grupo de Estudio Modificación de la Dieta en la
Enfermedad Renal (MDRD) presenta una nueva fórmula. La
fórmula MDRD considera en su estructura la concentración
de creatinina sérica, la edad y género del paciente, su
origen étnico (no negro), los niveles de nitrógeno de urea
en suero y los niveles de albúmina sérica (p<0,001 para
todos los factores) (MacAulay et al., 2006). No requiere de
la altura ni el peso del paciente, y ha sido validada en
pacientes receptores de trasplante renal y en
afroamericanos con nefroesclerosis (Levey et al. , 2006).
En la actualidad, en nuestro país, se ha recomendado a los
laboratorios clínicos informar automáticamente VFG
estimada basada en ecuaciones de predicción (MDRD 4variables), cada vez que sea solicitada una prueba de
creatinina sérica (Flores et al., 2009).
Otra de las modificaciones a la ecuación MDRD, la realizó
su autor principal en el año 2009: CKD-EPI se basa en un
ajuste de la ecuación según los valores de creatinina sérica
y ha demostrado ser más precisa que su antecesora. En
esta ecuación se logran mejoras en la exactitud y precisión
de la estimación de VFG para valores superiores a 60
2
mL/min/1,73 m (Montañés Bermúdez et al., 2011),
especialmente en los pacientes con niveles más altos de
VFG (Levey et al. , 2009) .
La fórmula MDRD ha demostrado ser más exacta y precisa
que la ecuación de CG en pacientes con una VFG menor de
2
90 mL / min por 1,73 m (MacAulay et al., 2006). No
obstante, siguen existiendo dudas sobre la generalización
de la ecuación y existe consenso en que una de sus
principales limitaciones es su escasa correlación con la
VFG real (medido a través de 125 I-iotalamato) en aquellos
casos de pacientes con valores superiores a 60
2
mL/min/1,73 m , por lo que los informes de laboratorio
establecen como rango de normalidad el valor cualitativo
2
>60 mL/min/1,73 m (Alcázar Arroyo and Albalate, 2010).
La infraestimación del VFG puede ocasionar que, algunos
individuos, puedan ser sometidos a exploraciones
innecesarias, a infradosificación de fármacos con excreción
por vía renal, a evitar la realización de procedimientos
diagnósticos que requieren el uso de contrastes para
técnicas de imagen, y a recibir terapias más agresivas para
conseguir una reducción de factores de riesgo
cardiovascular (Alcázar Arroyo and Albalate, 2010,
Montañés Bermúdez et al. , 2011). Por este motivo es que
se han propuesto ajustes de la formula MDRD,
incorporando otras variables que mejoren la estimación
de la VFG ante valores de VFG superiores a 90
2
mL/min/1,73 m , entre ellas destaca MDRD-4 o MDRDIDMS (Levey et al., 2006).
6) ECUACIÓN DE CKD-EPI
4) MDRD-6 VARIABLES
VFG (mL/min)Ɨ = 170 * Creatinina sérica-0,999 * (mg/dL)*
edad (años)-0,176* BUN-0.170(mg/dL)* Alb0,318(g/dL)
2
Ɨ para 1,73m ; multiplicar por 0,762 si es mujer; multiplicar
por 1,180 si es afroamericanos.
5) MDRD-4 VARIABLES (ABREVIADA)
VFG (mL/min) = 186 * Creatinina sérica-1,154 * (mg/dL)*
edad (años)-0,203 * 0,742 (si es mujer)* 1,21 (si es
afroamericano)
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)
VFG: filtrado glomerular, expresado en mL/min/1,73 m2; creatinina
expresada en mg/dL; edad expresada en años.
Al comparar las ecuaciones CKD-EPI y MDRD, ambas
poseen una exactitud similar para valores de VFG menores
a 60 ml/min/1,73 m2. Sin embargo, CKD-EPI demuestra
menor desviación (respecto al gold standard) y mayor
precisión. Esto permite clasificar menos individuos como
“falsos enfermos renales crónicos” y categorizar con mayor
precisión su riesgo de mortalidad y enfermedad renal
terminal (en comparación a través de la ecuación MDRD)
(Rosa-Diez et al. , 2011).
A pesar de las actualizaciones realizadas en las fórmulas
que estiman la VFG, aún se mantienen las limitaciones
propias de usar la creatinina como biomarcador. Entre
éstas limitaciones cabe mencionar la secreción tubular de
creatinina (que sobrestima la VFG), los errores en la
recolección de orina (especialmente cuando es analizada
en orina de 24 horas) y la existencia de grupos de
pacientes con alteraciones en sus concentraciones
plasmáticas de Cr (Flores et al., 2009). Por ejemplo, se sabe
que los valores de creatinina se ven aumentados en
episodios de insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal
crónica, acromegalia, gigantismo activo e hipertiroidismo;
29
además el consumo de ácido ascórbico, metildopa,
levodopa, y fructosa (que originan interferencia química en
el análisis). Por el contrario se observaría disminuido ante
cuadros de embarazo o estados de caquexia o por la
ingesta de andrógenos y esteroides anabolizantes (Martin
et al. , 2006).
7) CISTATINA C COMO MARCADOR DE FUNCIÓN RENAL
La gran variedad de condiciones en que la concentración
de creatinina no resulta ser un buen marcador para
estimar la VFG ha permitido la búsqueda de otros
biomarcadores para estimar la VFG y evaluar la función
renal. Entre ellos se encuentra la cistatina C, una proteína
con un peso molecular de 13kDa, no glicosilada, y
producida por todas las células nucleadas. Con un bajo
peso molecular y un alto punto isoeléctrico, que le confiere
una carga positiva a pH fisiológico, la cistatina C se filtra
libremente por el glomérulo y se reabsorbe en el túbulo
proximal. Sin embargo, la cistatina C es posteriormente
catabolizada completamente por las células tubulares por
lo que no retorna hacia el torrente sanguíneo a través de
los capilares peritubulares. De esta forma, el clearance de
cistatina C, es decir, el volumen de plasma “limpio” de
cistatina C en un minuto, también corresponde a la VFG.
Sin embargo, en ausencia de daño tubular, la
concentración de cistatina C en orina es muy baja, de 0,03 0,3 mg/L lo que dificulta calcular el clearance de cistatina C
a través de la toma de muestras de orina (tal como se
realiza con creatinina) (Arias I et al. , 2005). Entonces,
debido a que la diferencia entre concentración sérica y
plasmática de cistatina C no es clínicamente significativa,
para evaluar la función renal se utiliza la concentración
sérica de cistatina C como biomarcador. Debido a la
ausencia de cambios, en la concentración de cistatina C,
dependientes de la masa muscular, de la edad, género o
dieta del paciente, su determinación en sangre se ha
propuesto como un fiel biomarcador de la VFG. Diversos
estudios sugieren su superioridad frente a la creatinina en
la estimación de la VFG (Montañés et al. , 2010, Shlipak et
al. , 2013). De hecho, cistatina C posee una mayor
sensibilidad a pequeños cambios del filtrado glomerular,
especialmente para detectar una leve reducción de la VFG
2
(Entre 60 y 90 mL / min / 1,73 m ) (Arias I et al., 2005,
Herget-Rosenthal et al. , 2007).
La mayor utilidad de cistatina C como biomarcador se
observa cuando se estima la VFG en pacientes críticos, en
ancianos o en determinadas patologías que cursan con una
síntesis de creatinina disminuida (Montañés Bermúdez et
al., 2011, Shlipak et al., 2013). En estos casos la
determinación de cistatina C es una
interesante
alternativa y justificaría su mayor costo de implementación
(Arias I et al., 2005). Una oportunidad para el uso de
cistatina C puede ser la evaluación de la función renal en
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)
pacientes con alteraciones importantes de la masa
muscular (amputaciones, pérdida de masa muscular,
enfermedades musculares, paraplejia, cuadriplejia), con
desviaciones extremas del índice de masa corporal o
aquellos provenientes de etnias en las que no se ha
estudiado la validez de las ecuaciones actuales. Por otra
parte, la cistatina C puede ser útil en la evaluación de la
VFG en potenciales donantes de riñón, individuos
vegetarianos estrictos o durante la monitorización de la
toxicidad de fármacos de eliminación renal (Alcázar Arroyo
and Albalate, 2010). Sin embargo, las desventajas de la
cistatina C aún incluyen su variabilidad inter-individual y el
elevado costo de implementar la técnica analítica que
corresponde a un inmunoensayo (Arias I et al., 2005). En la
actualidad la concentración de cistatina C elevada en
pacientes se ha relacionado con factores de riesgo
cardiovascular clásicos, como diabetes, hipertensión
arterial y enfermedad renal crónica, y además con
concentraciones elevadas de proteína C reactiva,
homocisteína y fibrinógeno (Cepeda et al. , 2007). La
estimación de la VFG mediante ecuaciones basadas
concentración plasmática de creatinina como también de
cistatina C presentan resultados heterogéneos (Arias I et
al., 2005) por lo que su utilidad debe ser evaluada según la
población de pacientes que se encuentra en estudio. A
continuación revisaremos algunas condiciones en que
puede ser útil estimar el valor de función renal en base a la
concentración plasmática de cistatina C debido la baja
precisión o exactitud de la estimación de la VFG a través de
la concentración sérica de creatinina:
7.1) Shock Séptico: Cistatina C plasmática incrementa
antes que otros marcadores clásicos de función renal en
estos pacientes. Esta velocidad de respuesta es útil para
instaurar medidas que eviten la progresión de la disfunción
renal. Valores de función renal determinados a través de
cistatina C se correlacionan con la evolución a RIFLE «F» en
shock séptico, siendo un marcador de severidad (OrtunoAnderiz et al. , 2015).
7.2) Enfermedad Cardíaca: En pacientes con enfermedad
cardiaca isquémica o insuficiencia cardíaca, la insuficiencia
renal es un marcador pronóstico importante [17,18].
Tradicionalmente se ha propiciado la estimación de la VFG
utilizando las fórmulas CG, MDRD y CKD-EPI en estos
pacientes. Sin embargo, los valores de creatinina sérica se
alteran cuando ya se ha deteriorado prácticamente un 50%
de la función renal, convirtiéndose en un marcador
bastante tardío. Por otra parte, se ha comprobado que la
función renal medida a través de la concentración sérica de
cistatina C se comporta cercana al gold estándar (clearance
de yodotalamato) y es por lo tanto es un potente predictor
pronóstico a 24 meses en los pacientes con insuficiencia
cardiaca (Cepeda et al. , 2010, Damman et al. , 2012).
30
7.3) Diabetes Mellitus: Los estudios a la fecha son
controversiales, pero en su mayoría acuerdan que existe
una mayor especificidad de cistatina C versus creatinina
(utilizando el clearance de iohexol como gold standart) en
la detección de cambios tempranos del filtrado glomerular
y como también en la monitorización del curso de la
nefropatía diabética y sus complicaciones (Bhat K, 2015,
Pucci et al. , 2007).
7.4) Insuficiencia Renal Crónica (IRC): en IRC es útil la
estimación de la VFG basada en la creatinina sérica, la
edad, la raza, el sexo y la superficie corporal,
especialmente en casos de disfunción renal leve-moderada
(Levey et al., 2003). Sin embargo, en pacientes con IRC
avanzada estos valores se vuelven imprecisos (Martin et
al., 2006). La ecuación de CKD-EPI obtiene estimaciones de
la VFG superiores a las obtenidas por MDRD-IDMS, lo que
permitiría estimar la función renal con una mayor precisión
en pacientes con IRC y reclasificar a pacientes en los
estadios de enfermedad renal crónica de IRC
(especialmente mujeres jóvenes), evitando el tratamiento
o derivación inadecuada de los pacientes (Alcázar Arroyo
and Albalate, 2010, Levey et al., 2009, Montañés et al.,
2010). El uso de cistatina C sola o en combinación con
creatinina refuerza la asociación entre la VFG y los riesgos
de enfermedad renal y muerte en etapa terminal, en
diversas poblaciones (Shlipak et al., 2013). Aunque algunos
estudios muestran que la Cistatina C presenta una gran
dispersión en la correlación con el filtrado glomerular, al
igual que la creatinina, ésta se encuentra libre de
influencias por la edad, el sexo, características
antropométricas o diabetes. Es conveniente recordar que
la IRC implica un deterioro progresivo de la función renal
por lo que es necesario complementar la evaluación de la
función renal con mediciones de albuminuria, ya que ésta,
aparte de ser un importante factor de riesgo vascular, es el
principal marcador de progresión de enfermedad renal.
Por tanto en estos casos es recomendable utilizar el
cociente albúmina/creatinina en muestra simple de orina
(Alcázar Arroyo and Albalate, 2010).
7.5) Daño Hepático-Renal: La disfunción renal es la
principal complicación y es considerada un factor de mal
pronóstico en daño hepático crónico (DHC), especialmente
post trasplante. La creatinina sérica ha sido incorporada
como valor predictivo en pacientes con cirrosis
descompensada o en candidatos a trasplante hepático. Sin
embargo, los pacientes con DHC poseen una menor masa
muscular esquelética, lo que resulta en una menor creatina
sérica. En el grado A de la clasificación de Child
permanecen fiables los valores de creatinina, mientras que
en grado C se sobrestima la VFG. Tanto la reducción de
masa muscular como el desarrollo de retención hídrica con
la aparición de ascitis se traducen en una disminución de la
concentración de creatinina plasmática y pueden explicar
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)
su sobreestimación. Por otra parte el aumento de peso
ocasionado por la ascitis contribuye a la sobrevaloración de
la fórmula de CG. La determinación de la VFG a través de la
ecuación MDRD demostró ser mejor en la detección precoz
de la disfunción renal moderada en pacientes con DHC
(MacAulay et al., 2006). En este grupo de pacientes
cistatina C ofrece mayor sensibilidad en detectar el
deterioro renal en el caso de pacientes cirróticos. Algunos
estudios han demostrado que la ecuación combinada
creatinina/cistatina C obtiene mejores resultados que las
ecuaciones basadas en cualquiera de estos marcadores por
sí solos y puede ser útil como prueba confirmatoria para
enfermedadcrónica del riñón (Inker et al. , 2012).
7.6) Pacientes Ancianos: En este grupo etario es
importante medir la VFG como predictor de resultados
adversos en la farmacoterapia, además de ser un factor
predisponente de tanto comorbilidades como alteraciones
en parámetros farmacocinéticos durante el tratamiento
farmacológico (Heras et al. , 2013). Por lo tanto, es
necesario ajustar la dosis de medicamentos en pacientes
ancianos al igual que en pacientes con enfermedad renal
crónica. Sin embargo, la disminución de la VFG ocasionada
fisiológicamente con la edad no se refleja en el aumento
de la concentración de creatinina sérica. Esto ocurre
probablemente debido a la disminución en la masa
muscular. , que reduce la generación de creatinina (Elinder
et al. , 2014). Por lo tanto, es difícil de usar la
concentración de creatinina en suero solo para estimar el
nivel de la función renal, tanto para detectar las primeras
etapas de la enfermedad renal crónica como para ajustar
las dosis de drogas (Levey et al., 2003). Se debe tener
precaución al ajustar fármacos según los niveles de
creatinina sérica en este grupo de pacientes, debido a una
potencial sobredosificación. La determinación de cistatina
C podría ser un buen marcador de función renal en estos
casos.
7.7) Función Renal en Niños: Este es otro grupo de
pacientes en los que la creatinina no es el método más
exacto para detectar leves reducciones de la VFG, ya que la
estimación está dificultada por la edad y también por la
masa muscular. Sin embargo, también se han realizado
estimaciones de VFG sobre la base de una adaptación de
CKD con buenos resultados (Schwartz et al. , 2009). En
general se acepta que las ecuaciones de predicción
basadas en Cistatina C tienen una alta precisión, pero no
pueden sustituir a los métodos exógenos (Andersen et al. ,
2009).
7.8) Patología Tiroidea: en enfermedad tiroidea se altera
el filtrado glomerular, aumentando el nivel de creatinina.
Sin embargo, ya que las hormonas tiroideas actúan sobre
el metabolismo general también pueden influenciar el
nivel de cistatina C independientemente de la función
31
renal. Es recomendable entonces, conocer la función
tiroidea en todo paciente en que se utilice cistatina C como
marcador de la función renal. En estos pacientes la
creatinina sérica y la fórmula de Cockroft-Gault son
mejores estimadores de la función renal que la cistatina C
(que se encontraría disminuida en
pacientes con
hipotiroidismo y elevada
en pacientes con
hipertiroidismo)(Arias I et al., 2005).
8) MARCADORES PARA EVALUAR LA FUNCIÓN RENAL EN
IRA
Para la evaluación de la insuficiencia renal aguda (IRA) sólo
la medición de cistatina C sérica ha demostrado resultados
satisfactorios para la evaluación de la VFG, por lo que en la
actualidad se evalúan nuevos biomarcadores (Coca et al. ,
2008). Entre los biomarcadores más importantes caben
destacar la lipocalinaneutrofílica asociada a gelatinasa
(NGAL), la N-acetil beta-D-glucosaminidasa (NAG), la
Interleukina-18 (IL-18) y la molécula de lesión renal 1 (KIM
1), las que han demostrado la capacidad de predecir la
lesión renal aguda días antes de la elevación de la
creatinina plasmática y parecen incluso predecir la
morbilidad y mortalidad asociadas con la lesión renal
aguda mejor que la creatinina. La IL-18 es una citocina
proinflamatoria de la familia de la IL-1, producida en
monocitos, macrófagos y células tubulares proximales.
Su aumento de concentración en la orina se asoció con
gravedad del daño renal agudo y mortalidad. Incluso se
determinó su aumento 2 días antes de que se apreciase
un incremento de la concentración sérica de creatinina
(Seijas et al. , 2014). KIM-1, también denominada Kidney
Injury Molecule-1, es un receptor celular del virus de la
hepatitis A, o también T cell immunoglobin and mucincontaining molecule (TIM-1), es una glicoproteína
transmembrana, cuya expresión es mínima en condiciones
normales, sin embargo, se observa muy elevada tras la
isquemia renal en la rata (Han et al. , 2002). De esta
manera, la concentración en orina de KIM-1 se ha
propuesto como un biomarcador de daño tubular
proximal, debido a la relación entre el aumento de KIM-1 y
una mayor gravedad de la enfermedad en pacientes
críticos, mayor necesidad de terapia sustitutiva renal y una
mayor probabilidad de mortalidad (Seijas et al., 2014).
NGAL (Neutrophil gelatinase-associated lipoclin) es una
proteína de 178 aminoácidos que pertenece a las
lipocalinas. Debido a que NGAL se libera en
condiciones de inflamación sistémica, las propiedades
de NGAL para predecir el desarrollo de daño renal
aguda son peores en pacientes críticos, especialmente si
presentan sepsis. Sin embargo, debido a lo incipientes de
estas investigaciones, es que se requiere de validar el uso
en la práctica clínica de estos biomarcadores, a través de
estudios masivos (Seijas et al., 2014).
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)
9) CONCLUSIONES
En virtud de lo expuesto, según lo que revelan los distintos
estudios a la fecha y los antecedentes clínicos reportados:
• La estimación de la VFG es un buen índice para evaluar
tanto en la progresión del daño renal como también para
ajustar la terapia farmacológica en pacientes con una
función renal disminuida (Alcázar Arroyo and Albalate,
2010, Flores et al., 2009). Una buena estimación de la
VFG permitirá al cuerpo clínico ajustar la dosis de
fármacos que se eliminan por filtración glomerular a
través del riñón. Al prolongar el intervalo de dosificación
normal o disminuir la dosis se puede obtener la
concentración plasmática deseada reduciendo el riesgo
de una sobredosis de fármacos, especialmente en los
ancianos (Montañés et al., 2010).
• La concentración de creatinina sérica no debe ser
utilizada como única magnitud biológica para evaluar la
función renal (Alcázar Arroyo and Albalate, 2010, Flores
et al., 2009). La VFG estimada a partir del clearance de
creatinina, en conjunto con cistatina C y determinación
de urea mejoran la confiabilidad de la evaluación renal
(Filler et al. , 2014).
• La determinación de la VFG a partir de ecuaciones
consideran generalmente la concentración sérica de
creatinina y algunas de las siguientes variables: edad,
sexo, etnia, peso y talla. En nuestro país, se recomienda
la utilización de la ecuación de MDRD-4 o MDRD-IDMS
debido a que se ha demostrado que éstas serían las más
fiables basadas en la determinación de creatinina sérica
(Flores et al., 2009). Tanto las ecuaciones CG como
MDRD han sido evaluadas en poblaciones con nefropatía
diabética y no diabética, en trasplante renal y donantes
de trasplante renal. Por ello se recomienda su uso
rutinario en la detección de la enfermedad renal crónica,
particularmente en el nivel de atención primaria (Flores
et al., 2009).
• En caso de pacientes de edades extremas, con valores
extremos del IMC debido a desnutrición u obesidad
severas, que presentan paraplejia o cuadriplejia, que
padecen enfermedades de músculo esquelético,
vegetarianos estrictos y también en embarazadas, la
precisión diagnóstica de cistatina C sérica es superior a la
de creatinina sérica para la estimación de la función renal
(Flores et al., 2009).
• En pacientes complejos y cuando se requiera una medida
exacta de la VFG se aconseja la utilización del clearance
renal de marcadores exógenos (Alcázar Arroyo and
Albalate, 2010). La inulina sigue siendo la medición de la
VFG gold standard. Sin embargo, existe una
32
• disponibilidad limitada y su uso sigue siendo engorroso e
invasivo.
• Por otra parte, el cálculo del clearance de creatinina
utilizando la recolección de orina de 24h sigue siendo
una forma con gran precisión y menos invasiva que la
administración de sustancias exógenas para calcular la
VFG.
 En la evaluación de IRA, si bien aún se necesitan estudios
masivos, se auguran buenos resultados en nuevos
biomarcadores para clasificación (cistatina C en suero,
IL-18 en orina, y KIM-1 en orina) y el diagnóstico precoz
de IRA (en suero, la cistatina C, y NGAL en orina) como
también para predecir la necesidad de diálisis o predecir
la mortalidad (orina KIM-1, NAG, e IL-18) (Coca et al.,
2008).
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ABSTRACT
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ ---------------------------------------------------------------------------
Renal clearance is a concept that allows us to identify the rate of removal of certain substances in order to evaluate kidney function in healthy
individuals and patients. Thus, the clearance helps us determine the glomerular filtration rate (GFR) and renal plasma flow (RPF). However, both
sampling and injection of substances that allow us to determine the clearance present certain complexity. There are different methods to
estimate GFR from calculating the clearance of various substances, each with its advantages and disadvantages. In this review article we discuss
with a teaching approach, the concept of renal clearance, calculating GFR and its estimation through the use of various equations. Finally, we
discuss the possible use of cystatin C as a marker of renal function in those patients whose estimated GFR from the plasma concentration of
creatinine can lead to errors in diagnostic interpretation.
Keywords: Clearance, Creatinine, Cystatin C, GFR, Renal Function.
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3) 25-34
Received 15-10-2015; Revised 15-11-2015; Accepted 24-11-2015
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Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)
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