FICHA TECNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

FICHA TECNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Ciqorin 25 mg cápsulas blandas EFG
Ciqorin 50 mg cápsulas blandas EFG
Ciqorin 100 mg cápsulas blandas EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula blanda contiene 25 mg, 50 mg ó 100 mg de ciclosporina.
Excipiente(s) con efecto conocido:
Cada cápsula blanda de 25 mg contiene aproximadamente 40 mg de etanol anhidro y 7,42 mg de sorbitol 70%.
Cada cápsula blanda de 50 mg contiene aproximadamente 80 mg de etanol anhidro y 16,67 mg de sorbitol 70%.
Cada cápsula blanda de 100 mg contiene aproximadamente 160 mg de etanol anhidro y 28,83 mg de sorbitol 70%.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula blanda.
(25 mg) Cápsulas de gelatina blanda de color amarillo, opacas (Oval 5, aproximadamente 12,2x7,6 mm) que contienen un
líquido aceitoso de incoloro a ligeramente amarillo, impresas con el logo de IVAX “reloj de arena” “25 mg”.
(50 mg) Cápsulas de gelatina blanda de color amarillo ocre, opacas (Oblonga 11, aproximadamente 20,7x7,8 mm) que
contienen un líquido aceitoso de incoloro a ligeramente amarillo, impresas con el logo de IVAX “reloj de arena” “50
mg”.
(100 mg) Cápsulas de gelatina blanda de color marrón, opacas (Oblonga 20, aproximadamente 24,7x9,9 mm) que
contienen un líquido aceitoso de incoloro a ligeramente amarillo, impresas con el logo de IVAX “reloj de arena” y “100
mg”.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Trasplante
Trasplante de órganos
Para prevenir el rechazo del injerto en los trasplantes alogénicos de riñón, hígado, corazón, corazón­pulmón, pulmón y
páncreas. Tratamiento del rechazo de trasplantes en pacientes que previamente han recibido otros agentes inmunosupresores.
Trasplante de médula ósea
Para prevenir el rechazo del injerto en el trasplante de médula ósea y profilaxis de la enfermedad del injerto contra el huésped
(EICH).
Tratamiento de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) 1 de 19 Otras indicaciones
Síndrome nefrótico
Indicado en adultos y niños en el síndrome nefrótico dependiente de esteroides o resistentes a los mismos (asociado con
características de pronóstico adverso) en glomerulonefritis de cambios mínimos, glomerulosclerosis focal y segmentaria o
glomerulonefritis membranosa. Ciclosporina puede ser administrada mantener la remisión inducida por esteroides permitiendo
la suspensión de esteroides.
Artritis reumatoide
Indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa severa en pacientes en los que la terapia convencional con
medicamentos antirreumáticos (DMARD) no ha resultado adecuada o eficaz.
Psoriasis
Tratamiento de las formas extensas de psoriasis, en pacientes en los que la terapia convencional no es adecuada o efectiva.
Dermatitis atópica
Indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica extensa en pacientes en los que la terapia convencional no es efectiva.
4.2. Posología y forma de administración
Administración oral
La dosis diaria de ciclosporina deberá ser administrada siempre en dos dosis.
Las cápsulas deberán tragarse enteras.
En pacientes transplantados se deben monitorizar los niveles de ciclosporina en sangre para evitar el riego de reacciones
adversas (si los niveles son demasiado altos) o rechazo de órganos (si los niveles son demasiado bajos).
Debido a las posibles diferencias en cuanto a biodisponibilidad, los pacientes no deben cambiar a otras formulaciones
orales de ciclosporina sin la correspondiente monitorización de los niveles en sangre, niveles de creatinina sérica y
presión sanguínea. Por este motivo puede ser apropiado prescribir por marca.
Para determinar los niveles plasmáticos del medicamento, es preferible realizar una monitorización en sangre total
mediante el uso de un método analítico específico. Para determinar los niveles de ciclosporina se han desarrollado una
cantidad de métodos que miden la ciclosporina inalterada (HPLC, radioinmunoensayo específico de monoclonales
específicos) asi como métodos no específicos que además miden algunos metabolitos: los resultados de diferentes
métodos de determinación no son intercambiables. Se da preferencia a la determinación de los niveles de ciclosporina
mediante anticuerpos monoclonales específicos o por HPLC. Los rangos de concentración alcanzados dependen del tipo
de órgano, el tiempo desde el trasplante y el régimen inmunosupresor.
Deben tenerse en cuenta otros factores además de la concentración de ciclosporina en sangre que pueden afectar al
estado clínico del paciente. Los resultados por lo tanto deben servir sólo como una guía de tratamiento en el contexto de
otros parámetros clínicos y de laboratorio.
Puede ser necesaria una dosis oral más alta o una dosis intravenosa si la absorción se ve alterada por trastornos
gastrointestinales.
Trasplante de órganos
Inicialmente, se administrará una dosis de 10­15 mg/kg/día administrada en dos dosis, durante las 12 horas antes del
trasplante. Esta dosis se mantiene durante 1­2 semanas después de la operación y posteriormente se reduce de forma
gradual en función de los niveles sanguíneos hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 2­6 mg/kg/día administrada en
2 de 19 dos dosis.
Cuando ciclosporina se administra junto a otros inmunosupresores (por ejemplo con corticosteroides o como parte de
una terapia múltiple) pueden usarse dosis más bajas (por ejemplo inicialmente de 3 a 6 mg/kg/día administrados en dos
dosis).
Trasplante de médula ósea
Para la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH), ciclosporina se administra inicialmente,
durante un corto período de tiempo, en combinación con metotrexato. La dosis óptima debe ser ajustada individualmente.
En general, el tratamiento se inicia 1­2 días antes del transplante de médula, con ciclosporina intravenosa (2,5­5
mg/kg/día). Esta será sustituida por la administración oral tan pronto como el paciente sea capaz de tolerar la medicación
oral (generalmente 12,5 mg/kg/día). El tratamiento oral debe continuarse durante al menos 3­6 meses, antes de una
disminución gradual de la dosis e interrupción eventual.
Otros regímenes alternativos de tratamiento es la ciclosporina intravenosa en monoterapia a 5 mg/kg/día (del día 1 al 3)
y 3 mg/kg/día (del día 4 al 14) o la terapia combinada de ciclosporina intravenosa a 3­5 mg/kg/día y corticosteroides. En
estos casos, el tratamiento también debe ser cambiado a la vía oral tan pronto como sea posible y continuarlo durante un
largo período de tiempo.
Si ciclosporina se utiliza para iniciar el tratamiento, la dosis recomendada es de 12,5 a 15 mg/kg/día, repartida en dos
dosis iguales, comenzando el día anterior al transplante.
En algunos pacientes aparece la EICH tras interrupción del tratamiento con ciclosporina, pero suele responder
favorablemente al reinstaurarse el tratamiento. Para los casos leves y crónicos de EICH se usarán dosis bajas de
ciclosporina.
Síndrome nefrótico
Para inducir la remisión, la dosis oral recomendada es de 5 mg/kg/día administrada en dos tomas, en adultos y de 6
mg/kg/día en niños, si la función renal es normal. En pacientes con la función renal reducida, la dosis inicial no debe
sobrepasar los 2,5 mg/kg/día.
Para evitar la sobredosificación en niños, se recomienda realizar una monitorización adecuada de los niveles de
ciclosporina antes de la dosis.
En glomeruloesclerosis focal y segmentaria puede ser beneficiosa la administración de ciclosporina y corticosteroides.
En ausencia de eficacia tras 3 meses de tratamiento en glomerulonefritis de cambios mínimos y glomeruloesclerosis focal
y segmentaria, ó 6 meses de tratamiento en glomerulonefritis membranosa, el tratamiento con ciclosporina deber
suspenderse.
La dosis debe ajustarse individualmente en función del efecto (proteinuria) y la seguridad (fundamentalmente creatinina
plasmática) pero no debe sobrepasar los 5 mg/kg/día en adultos y los 6 mg/kg/día en niños.
En la terapia de mantenimiento, la dosis se reducirá lentamente al nivel mínimo efectivo.
Artritis reumatoide
Durante las 6 primeras semanas de tratamiento, la dosis recomendada es de 2,5 mg/kg/día administrada en dos dosis
repartidas. La dosis debe reducirse en función de la tolerancia. Si el efecto no es suficiente, puede aumentarse
gradualmente la dosis diaria. Normalmente, la dosis diaria no debe exceder los 4 mg/kg/día. En casos puntuales, la dosis
puede superar los 5 mg/kg/día. Si la dosis se aumenta demasiado pronto, puede existir riesgo de sobredosificación.
Si después de 3 meses de tratamiento a la dosis máxima permitida o tolerable la respuesta no se considera adecuada,
deberá suspenderse el tratamiento.
3 de 19 En la terapia de mantenimiento, la dosis debe ajustarse de forma individual a la dosis mínima eficaz.
Ciclosporina puede administrarse en combinación con dosis bajas de corticoides y/o fármacos antiinflamatorios no­
esteroideos (ver sección 4.5 “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).
Psoriasis
Debido a la gran variabilidad de la enfermedad, el tratamiento debe ser individualizado.
Para inducir la remisión, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg/kg/día administrada en dos dosis repartidas. Si
pasado 1 mes no se observa mejoría, la dosis puede aumentarse gradualmente, pero sin exceder los 5 mg/kg. En los
pacientes que no pueda lograrse una respuesta suficiente de las lesiones psoriásicas durante 6 semanas con 5 mg/kg/día o
en quienes la dosis efectiva no sea compatible con las normas de seguridad deberá suspenderse el tratamiento.
Dosis iniciales de 5 mg/kg/día están justificadas solo en aquellos pacientes en los que se precise una rápida mejoría. El
tratamiento con ciclosporina podrá ser interrumpido cuando se obtenga una respuesta satisfactoria, debiéndose reiniciar
el mismo en la posterior recidiva, a la dosis previa eficaz. En algunos pacientes puede ser necesaria una terapia de
mantenimiento.
En la terapia de mantenimiento, la dosis ha de ajustarse individualmente al nivel mínimo efectivo, y no debe sobrepasar
los 5 mg/kg/día repartido en dos dosis divididas.
Dermatitis atópica
Debido a la variabilidad del proceso, el tratamiento debe ser individualizado.
La dosis diaria recomendada oscila entre 2,5 y 5 mg/kg/día repartida en dos dosis orales, durante un máximo de 8
semanas. Si con una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día no se alcanza una respuesta satisfactoria en dos semanas de
tratamiento, la dosis diaria puede incrementarse hasta un máximo de 5 mg/kg/día. En casos muy severos es más probable
que se produzca un control rápido y adecuado de la enfermedad, usando desde el principio 5 mg/kg/día.
En cuanto se obtenga una respuesta satisfactoria, se podrá reducir gradualmente la dosis e interrumpir el tratamiento con
ciclosporina.
Forma de administración
Los límites de dosificación descritos sirven únicamente a título de recomendación ya que, para conseguir la dosificación
más adecuada de este fármaco, es preciso monitorizar rutinariamente los niveles de ciclosporina en sangre. Esto puede
realizarse mediante RIA basado en anticuerpos monoclonales.
La dosis diaria de ciclosporina deberá ser administrada siempre repartida en dos dosis. Las dosis deben ser
administradas siempre a la misma hora y el tiempo entre dosis debe ser aproximadamente igual. Por lo tanto, se
recomienda tomar las dos dosis divididas por la mañana y por la noche.
Ciqorin puede ser administrada con o sin comida.
Ciqorin deberá tragarse con líquido y las cápsulas enteras.
Cambio desde otras preparaciones orales de ciclosporina a Ciqorin
Cuando se quiera cambiar el tratamiento de una ciclosporina oral a otra se deben realizar con precaución y bajo
supervisión médica. Deberá considerarse la monitorización de los niveles de ciclosporina en sangre en el momento del
cambio de formulación para asegurarse que se alcanzan los niveles existentes antes del cambio.
Dosis en insuficiencia renal
No se han realizado investigaciones específicas sobre la farmacocinética de ciclosporina en pacientes con deterioro de
la función renal. Después de comenzar el tratamiento con ciclosporina se debe tener especial precaución en caso de que
ocurra un rápido aumento de creatinina sérica (incluso a dosis normales). Un aumento en los niveles de creatinina o una
4 de 19 disminución en el aclaramiento de creatinina pueden indicar rechazo agudo, particularmente después de un transplante
renal. En caso de disfunción renal, sólo debe iniciarse un tratamiento con ciclosporina y el consecuente ajuste de dosis,
después de haber valorado la relación beneficio­riesgo, teniendo en cuenta el cuadro clínico completo y los niveles de
ciclosporina.
En pacientes con síndrome nefrotóxico e insuficiencia renal moderada (valores basales de creatinina < 200 μmol/L en
adultos, < 140 μmol/L en niños), la dosis inicial diaria no debe exceder de 2,5 mg/kg de peso corporal de ciclosporina.
Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados.
Dosis en insuficiencia hepática
En algunos casos, la farmacocinética de ciclosporina puede ser modificada considerablemente debido a un deterioro de
la función hepática. En este tipo de pacientes se deben monitorizar estrechamente los niveles de ciclosporina en sangre
(Cmin) y ajustar la dosis en consecuencia.
En el caso de psoriasis, la administración de ciclosporina debe suspenderse si los niveles de enzimas hepáticos y
bilirrubina alcanzan el doble de los niveles basales.
En caso de síndrome nefrótico, aquellos pacientes con graves alteraciones de la función hepática deben reducir la dosis
inicial en un 25-50%.
Pacientes de edad avanzada
La experiencia con ciclosporina en pacientes de edad avanzada es limitada, sin embargo, no se ha informado de
problemas particulares tras la administración a la dosis recomendada. Sin embargo, los factores asociados con la edad,
como la función renal alterada, hacen necesario la supervisión cuidadosa y el posible ajuste de dosificación.
Población pediátrica
La experiencia en niños con ciclosporina es aún limitada. Sin embargo, niños de 1 año de edad han recibido ciclosporina
en dosis estándar sin presentar problemas particulares. En varios estudios se ha visto niños que necesitaron una dosis
más alta de ciclosporina por kg de peso que los adultos y toleraron la dosis más alta aunque en dosificaciones por
encima de la dosis final recomendada los niños parecen ser más susceptibles a la retención de líquidos, convulsiones e
hipertensión. Esto remite con la reducción de la dosis.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
Ciclosporina está contraindicado en pacientes con psoriasis y dermatitis atópica con alteración de la función renal,
hipertensión no controlada, infecciones no controladas o cualquier otra clase de afección en la piel que no sean las
anteriores. (ver sección 4.4 Precauciones).
Ciclosporina está contraindicado en pacientes con artritis reumatoide con alteración de la función renal, hipertensión no
controlada, infecciones no controladas o cualquier otra clase de afección.
Alteraciones de la función renal, excepto en síndrome nefrótico e insuficiencia renal leve­moderada.
Ciclosporina está contraindicado en pacientes con psoriasis que están recibiendo otros inmunosupresores, PUVA, UVB,
coal tar y radioterapia.
Ciclosporina está contraindicado en pacientes con síndrome nefrótico con hipertensión no controlada, infecciones no
controladas o cualquier otra clase de afección.
Ciclosporina no debe utilizarse para tratamiento de artritis reumatoide en pacientes menores de 18 años.
El uso concomitante de tacrolimus está específicamente contraindicado.
El uso concomitante de Hypericum perforatum(Hierba de San Juan) reduce drásticamente la concentraciones
plasmáticas de ciclosporina, lo que puede producir una pérdida de efecto terapéutico (ver sección 4.5).
El uso concomitante de rosuvastatina está específicamente contraindicado.
5 de 19 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Ciclosporina debe ser usado sólo por médicos especialistas en tratamientos con inmunosupresores, y que puedan
proporcionar un seguimiento adecuado, incluyendo examen físico completo, medida de la presión sanguínea y control de
los parámetros analíticos de seguridad. Los pacientes que reciben el tratamiento deberían ser supervisados en
instalaciones con la capacidad suficiente de recursos médicos y de laboratorio. El médico responsable del tratamiento de
mantenimiento debería tener toda la información disponible para el seguimiento de los pacientes.
Ciclosporina no debe ser administrado en combinación con medicamentos de tipo inhibidores de calcineurina como
tacrolimus, puesto que es de esperar un incremento en la aparición de reacciones adversas sin un aumento de la eficacia
(ver sección 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Se debe evitar la administración conjunta de ciclosporina con diuréticos ahorradores de potasio, fármacos conteniendo
potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II y dieta rica en potasio.
El zumo de pomelo puede elevar los niveles de ciclosporina en sangre mediante interacción con el sistema citocromo
P450. El alcance de estas variaciones en los niveles de ciclosporina varía en función del individuo y no es predecible.
De cualquier forma, no se debe tomar zumo de pomelo durante el tratamiento con ciclosporina.
El uso de medicamentos que pueden causar hiperplasia gingival (por ejemplo nifedipino) debe evitarse en pacientes que
desarrollen hiperplasia gingival bajo tratamiento con ciclosporina (ver sección “4.8 Efectos adversos”).
Las vacunas suelen ser menos efectivas durante el tratamiento con ciclosporina; se debe evitar el uso de vacunas vivas
atenuadas. En caso de vacunación con vacunas inactivadas o vacunas toxoides, la respuesta inmunológica debe ser
controlada por determinación del título (ver sección “4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de
interacción”).
Es necesario prestar atención en pacientes con hiperuricemia debido a un posible incremento de los niveles de ácido
úrico.
Ciclosporina puede perjudicar la función renal. Por esta razón, se debe establecer un valor basal fiable de creatinina
antes de la terapia con ciclosporina. En los tres primeros meses de tratamiento, los valores de creatinina y urea en suero
deben ser comprobados cada dos semanas. Valores anormales pueden requerir una reducción de dosis. En un tratamiento
de larga duración, algunos pacientes pueden desarrollar cambios estructurales en los riñones (por ejemplo fibrosis
intersticial) lo que, en pacientes con trasplante renal, debe diferenciarse de cambios por rechazo crónico. En el caso de
que pacientes con trasplante renal y niveles muy elevados de ciclosporina en sangre presenten un empeoramiento
continuo de la función renal, que no responde a reducción de dosis, se deben realizar pruebas diagnósticas más
exhaustivas como biopsia renal.
Ciclosporina puede además deteriorar la función hepática. Por esta razón deben controlarse los parámetros de función
hepática mediante análisis rutinarios. Ciclosporina puede también producir a dosis dependiente, aumentos reversibles de
bilirrubina sérica y, ocasionalmente, en las enzimas hepáticas (ver sección 4.8 Reacciones adversas).Se han solicitado
informes y hay notificaciones espontáneas de hepatotoxicidad y lesión hepática, incluyendo colestasis, ictericia,
insuficiencia hepática y fallo hepático, en pacientes tratados con ciclosporina. La mayoría de los informes incluían a
pacientes con una co­morbilidad significativa, condiciones subyacentes y otros factores de confusión, tales como
complicaciones infecciosas y co­medicaciones con un potencial hepatotóxico. En algunos casos, sobretodo en pacientes
trasplantados, se han descrito resultados fatales (ver sección 4.8 Reacciones adversas).
En pacientes ancianos, la función renal deberá ser monitorizada con especial cuidado.
Dado que ciclosporina puede en ocasiones producir hiperpotasemia o hipomagnesemia o exacerbación de alteraciones
electrolíticas existentes, se recomienda monitorizar los niveles de potasio y magnesio séricos, especialmente en
pacientes con alteración renal acentuada. También se requiere precaución cuando se administre ciclosporina
conjuntamente con medicamentos ahorradores de potasio (por ejemplo diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de
6 de 19 la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II) y medicamentos que contengan
potasio asi como pacientes con dieta rica en potasio. Se recomienda el control de los niveles de magnesio sérico en el
periodo peri­trasplante, particularmente con la presencia de síntomas / signos neurológicos. Si se considera necesario, se
deben administrar suplementos de magnesio.
Es necesario realizar una monitorización regular de la presión sanguínea durante el tratamiento con ciclosporina (ver
sección” 4.8 Reacciones adversas”). Se debe suspender el tratamiento con ciclosporina si la hipertensión no se puede
controlar con el tratamiento adecuado.
Cuando se toma ciclosporina, puede ocurrir un aumento reversible de los lípidos en sangre. Por esta razón se aconseja
realizar determinaciones de lípidos antes del tratamiento y un mes después de iniciado el mismo. En caso de detectarse
un aumento de los lípidos sanguíneos debe valorarse una restricción de las grasas en la dieta y si es necesario, una
reducción de la dosis de ciclosporina.
Se recomienda realizar revisiones dentales (por ejemplo cada tres meses). Para prevenir o reducir la hiperplasia
gingival, los dientes deberían ser limpiados profesionalmente y el paciente debería ser instruido sobre las medidas
necesarias para la higiene dental personal.
Al igual que otros inmunosupresores, ciclosporina aumenta el riesgo de desarrollo de linfomas y otras afecciones,
particularmente las de la piel. El aumento del riesgo parece estar más relacionado con el grado y duración de la
inmunosupresión que con el uso de agentes específicos.
Por lo tanto, deberá utilizarse con precaución los tratamientos con múltiples inmunosupresores (incluyendo ciclosporina)
ya que pueden producir trastornos linfoproliferativos y tumores sólidos, algunos con desenlace fatal.
En vista del potencial riesgo para el desarrollo de tumores de piel, los pacientes con ciclosporina, en particular los
tratados por psoriasis o dermatitis atópica, deberán evitar la exposición innecesaria a la radiación solar y no recibir
radiación ultravioleta B o fotoquimioterapia PUVA concomitante. Se recomienda un examen rutinario de piel así como un
examen histológico de las alteraciones sospechosas.
Aquellos pacientes con infecciones agudas no tratadas deben tener especial precaución. Al igual que otros
inmunosupresores, ciclosporina predispone a los pacientes al desarrollo de diversas infecciones bacterianas, fúngicas,
parasitarias y víricas, a menudo con patógenos oportunistas.
Se ha observado en pacientes tratados con ciclosporina la activación de infecciones por Poliomavirus latentes que
pueden conducir a nefropatía asociada a Poliomavirus (NAPV), especialmente a nefropatía por virus BK (BKVN), o a
leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Estas situaciones están a menudo relacionadas con
una carga inmunosupresora total elevada y debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial en pacientes
inmunosuprimidos con deterioro de la función renal o síntomas neurológicos. Se han notificado desenlaces graves y/o
fatales. Deben emplearse estrategias profilácticas y terapéuticas efectivas, particularmente en pacientes sometidos a un
tratamiento inmunosupresor múltiple a largo plazo.
La determinación rutinaria de la concentración mínima de ciclosporina en sangre es una medida importante de seguridad
en la supervisión de la terapia en pacientes trasplantados (ver sección “4.2 Posología y forma de administración” en
“Trasplante de órganos”).
Para determinar los niveles plasmáticos del medicamento, es preferible realizar una monitorización en sangre total
mediante el uso de anticuerpos monoclonales específicos (determinación del principio activo inalterado). Se pueden
determinar también por el HPLC que también mide el principio activo inalterado. Si la determinación se realiza en
plasma o suero, deberá seguirse un protocolo de separación estándar (tiempo y temperatura). Para la monitorización
inicial de los pacientes con transplante de hígado se usarán los anticuerpos monoclonales específicos o se realizarán
mediciones paralelas mediante anticuerpos monoclonales específicos y no específicos para asegurar una
inmunosupresión adecuada
Debe tenerse en cuenta que la concentración de ciclosporina en sangre, plasma o suero es sólo uno de los factores que
contribuyen a la valoración del estado clínico del paciente. Los resultados, pues, deberán servir sólo como una guía de
tratamiento en el contexto de otros parámetros clínicos y de laboratorio.
7 de 19 Ciclosporina puede incrementar el riesgo de presión intracraneal benigna. Se debe investigar a aquellos pacientes que
presenten signos de aumento de la presión intracraneal y si la presión intracraneal benigna ha sido diagnosticada, el
tratamiento con ciclosporina debe ser suspendido debido a un posible riesgo de pérdida de visión.
Se debe de tener precaución cuando se administren conjuntamente lecarnidipino con ciclosporina (ver sección 4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Ciclosporina puede aumentar los niveles en sangre de medicamentos concomitantes que son sustratos de la glicoproteinaP (gp­P) como aliskiren (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Este medicamento contiene un 14,7% de etanol. Una dosis de 500 mg contiene 797,5 mg de etanol, lo que equivale a
cerca de 16 ml de cerveza o 6,6 ml de vino por dosis. Este medicamento es perjudicial para personas que padecen
alcoholismo. El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de
lactancia, niños y grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedades del hígado o epilepsia.
Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este
medicamento.
Precauciones adicionales en indicaciones de no trasplante
Los pacientes con alteración de la función renal (excepto pacientes con síndrome nefrótico con grado permisible de
insuficiencia renal), hipertensión no controlada, infecciones no controladas, o cualquier o cualquier clase de proceso
maligno no deben recibir ciclosporina.
Precauciones adicionales en síndrome nefrótico
Debido a que ciclosporina puede ocasionar deterioro de la función renal, es necesario monitorizar frecuentemente la
función renal y reducir la dosis en un 25­50% cuando la creatinina sérica permanezca incrementada por encima del 30%
de los niveles basales en más de una determinación. Los pacientes con la función renal anormal en el valor de referencia
deben tratarse inicialmente con 2,5 mg/kg/día y deben ser controlados cuidadosamente.
En algunos pacientes puede resultar difícil detectar una disfunción renal inducida por ciclosporina debido a cambios de
la función renal relacionados con el propio síndrome nefrótico. Esto explica que en raras ocasiones las alteraciones
renales estructurales asociadas con ciclosporina hayan sido observadas sin incrementos de la creatinina sérica. En
pacientes cuya terapia con ciclosporina se ha mantenido durante más de un año, la biopsia renal está indicada con el
objeto de evaluar la progresión de la alteración renal y cualquier cambio en la morfología renal asociado a la
ciclosporina.
En pacientes con síndrome nefrótico tratados con inmunosupresores (incluido ciclosporina), ha habido informes de
tumores (incluido de linfoma de Hodgkin).
Los datos del tratamiento con ciclosporina a largo plazo del síndrome nefrótico son limitados. Sin embargo, en ensayos
clínicos los pacientes han recibido tratamiento durante 1 a 2 años. El tratamiento a largo plazo puede considerarse si
hubiera una reducción significativa de proteinuria con conservación del aclaramiento de creatinina y se tomen las
precauciones adecuadas.
Precauciones adicionales en artritis reumatoide
Debido a que ciclosporina puede alterar la función renal, debe establecerse un nivel de referencia fiable de creatinina
plasmática mediante dos determinaciones previas al tratamiento y debe monitorizarse semanalmente durante el primer
mes de tratamiento, durante los 3 siguientes meses, cada dos semanas y posteriormente una vez al mes. Son necesarios
controles más frecuentes cuando se incrementa la dosis de ciclosporina o cuando se inicia un tratamiento concomitante
con fármacos antiinflamatorios no esteroideos o se incrementan sus dosis.
Si la creatinina plasmática permanece incrementada por encima del 30% de los niveles basales, en varias
determinaciones, debe reducirse la dosis de ciclosporina. Si la creatinina plasmática aumenta en más del 50%, la dosis
debe reducirse en el 50%. Estas recomendaciones son válidas incluso si los valores de los pacientes todavía se
8 de 19 encuentran dentro del intervalo normal del laboratorio. Si la reducción de dosis no consigue reducir los niveles de
creatinina en un mes, debe interrumpirse el tratamiento con ciclosporina.
También se debe suspender el tratamiento si no se puede controlar la hipertensión emergente con un tratamiento
antihipertensivo adecuado.
Como en otros tratamientos a largo plazo con inmunosupresores, existe un mayor riesgo de alteraciones
linfoproliferativas. Debe tenerse una especial precaución si ciclosporina se utiliza en combinación con metotrexato.
Durante el tratamiento de la artritis reumatoide, se deben realizar controles adicionales, teniendo en cuenta la seguridad
del paciente, siguiendo la siguiente pauta:
­ Perfil hematológico (recuento de glóbulos rojos, leucocitos y trombocitos): la primera semana y posteriormente,
cada 4 semanas.
­ Enzimas hepáticas: la primera semana y posteriormente, cada 4 semanas.
Estado de la orina: la primera semana y posteriormente, cada 4 semanas,
­ Presión sanguínea: la primera semana y posteriormente, cada 2 semanas durante 3 meses. Después, cada 4
semanas.
­ Potasio, lípidos: la primera semana y posteriormente, cada 4 semanas.
La experiencia que se tiene es en base a estudios clínicos de 12 meses de duración. Esta experiencia es insuficiente para
tratamientos de larga duración. El tratamiento con ciclosporina se debe suspender si no se observan efectos tras 3 meses
de tratamiento.
Precauciones adicionales en psoriasis
Debido a que ciclosporina puede reducir la función renal, debe establecerse un nivel de referencia fiable de creatinina
plasmática mediante dos determinaciones previas al tratamiento, y ésta debe monitorizarse cada dos semanas durante los
3 primeros meses de terapia y a continuación, a intervalos mensuales. La dosis debe reducirse en un 25­50% cuando la
creatinina sérica incremente y permanezca incrementada por encima del 30% de los niveles de creatinina basales en más
de una determinación. Si los niveles de creatinina sérica aumentan más de un 50%, la dosis se deberá reducir un 50%.
Estas recomendaciones son válidas incluso si los valores de los pacientes todavía se encuentran dentro del intervalo
normal del laboratorio. Si al mes no se produce mejoría de la función renal, deberá interrumpirse la medicación con
ciclosporina.
Se debe suspender el tratamiento si no se puede controlar la hipertensión emergente con un tratamiento antihipertensivo
adecuado.
Los pacientes de edad avanzada deberían ser tratados únicamente en presencia de psoriasis incapacitante, debiéndose
prestar especial atención a la monitorización de la función renal.
Sólo existe experiencia limitada con el uso de ciclosporina en niños con psoriasis.
La duración normal del tratamiento es de 12 semanas. No existe experiencia en tratamientos de más de 24 semanas de
duración. Se recomienda interrumpir el tratamiento si aumenta la presión sanguínea y no puede ser adecuadamente
controlada durante el tratamiento con ciclosporina.
Se ha informado del desarrollo de tumores (en particular de la piel) en pacientes psoriásicos recibiendo ciclosporina, así
como en pacientes que recibieron una terapia convencional inmunosupresora. Se debe hacer una exploración de todas las
formas tumorales pre-existentes, incluyendo las de piel y cervix. Antes de iniciar el tratamiento con ciclosporina debe
realizarse una biopsia de las lesiones cutáneas atípicas de la psoriasis para excluir cáncer de piel, micosis fungoides u
otras alteraciones premalignas. Los pacientes con alteraciones de la piel malignas o premalignas sólo deben ser tratados
con ciclosporina después de recibir tratamiento adecuado de tales lesiones y siempre que no exista otra opción
terapéutica.
Un número pequeño de pacientes con psoriasis en tratamiento con ciclosporina, desarrollaron procesos
linfoproliferativos, los cuales fueron reversibles tras la interrupción inmediata del tratamiento. Los pacientes en
9 de 19 tratamiento con ciclosporina no pueden ser tratados con radiaciones UV-B o fotoquimioterapia-PUVA.
En vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientes tratados con ciclosporina deben evitar el
exceso de exposición solar sin protección.
Precauciones adicionales en dermatitis atópica
Debido a que ciclosporina puede reducir la función renal, debe establecerse un nivel de referencia fiable de creatinina
sérica mediante al menos dos determinaciones previas al tratamiento y debe monitorizarse cada dos semanas durante los
tres primeros meses de terapia y posteriormente a intervalos mensuales. Si la creatinina sérica aumenta y permanece
incrementada por encima del 30% del valor de referencia en más de una determinación, la dosis de ciclosporina debe
reducirse en un 25-50%. Estas recomendaciones se aplican incluso si los valores de los pacientes permanecen entre el
intervalo normal del laboratorio. Si en un mes de tratamiento no se logran reducir los niveles, se deberá interrumpir el
tratamiento con ciclosporina.
Se debe suspender el tratamiento si no se puede controlar la hipertensión emergente con un tratamiento antihipertensivo
adecuado.
La experiencia con ciclosporina en niños con dermatitis atópica es limitada, por tanto no se recomienda su uso en niños.
Los pacientes de edad avanzada deberían ser tratados únicamente en presencia de dermatitis atópica incapacitante,
debiéndose prestar especial atención a la monitorización de la función renal.
La linfadenopatía benigna está generalmente asociada a las erupciones en la dermatitis atópica, y desaparece de forma
espontánea o con la mejora general de la enfermedad.
La linfadenopatía observada en el tratamiento con ciclosporina deberá ser monitorizada regularmente. Si ésta persiste a
pesar de la mejora en la enfermedad, debería realizarse una biopsia como medida preventiva, con la finalidad de
garantizar la ausencia de linfoma.
Las infecciones activas por herpes simplex deben estar curadas antes de iniciar el tratamiento con ciclosporina, pero no
es necesariamente una razón para interrumpir el tratamiento en caso de que aparezca durante el mismo, excepto si se trata
de una infección grave.
Las infecciones de la piel por Staphylococcus aureus no son una contraindicación absoluta para el tratamiento con
ciclosporina, pero deben ser controladas con agentes antibacterianos apropiados. Se conoce que la eritromicina oral
puede incrementar la concentración de ciclosporina en sangre (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y
otras formas de interacción) por lo que debe evitarse el tratamiento concomitante. Si no hay alternativa se recomienda
una monitorización estricta de los niveles de ciclosporina en sangre, de la función renal y de los posibles efectos
secundarios de ciclosporina.
En vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientes tratados con ciclosporina deben evitar el
exceso de exposición solar sin protección. Los pacientes tratados con ciclosporina no deben recibir concomitantemente
radiación UVB o fotoquimioterapia­ PUVA.
Uso pediátrico en indicaciones de no­trasplante
Excepto para el tratamiento del síndrome nefrótico, no hay suficiente experiencia adecuada con ciclosporina. No se
recomienda el uso en niños menores de 16 años, en otras indicaciones de no­trasplante distintas al síndrome nefrótico
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacción con alimentos
La ingesta concomitante de zumo de pomelo aumenta la biodisponibilidad de ciclosporina.
Se ha notificado el aumento de la biodisponibilidad de las formulaciones orales de ciclosporina con la ingesta
10 de 19 concomitante de alimentos ricos en grasas
Interacción con otros medicamentos
Se describen a continuación las interacciones adecuadamente justificadas, que tienen implicaciones clínicas.
Se conoce la existencia de varios agentes que aumentan o disminuyen los niveles plasmáticos o en sangre total de
ciclosporina mediante inhibición o inducción de los enzimas que intervienen en el metabolismo de ciclosporina, en
particular el citocromo P450. La ciclosporina también es un inhibidor del CYP3A4 y de la bomba de flujo multifármaco
glicoproteina­P y puede incrementar los niveles plasmáticos de medicaciones administradas concomitantemente que son
sustrato de este enzima y/o transportador.
Este medicamento contiene etanol (ver sección 4.4). El etanol puede interaccionar con otros medicamentos.
Fármacos que descienden los niveles de ciclosporina
Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina; fenobarbital; primidona; griseofulvina; metamizol; nafcilina,
sulfadimidina y trimetoprim i.v.; rifampicina; octreotida; probucol; sulfadiazina, orlistat, troglitazona, Hypericum
perforatum (hierba de San Juan), ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafina, bosentan
Los pacientes en tratamiento con ciclosporina no deben utilizar medicamentos ni hierbas medicinales que contengan
Hypericum perforatum, ya que este puede disminuir de manera significativa las concentraciones de ciclosporina por
medio de la inducción del CYP3A4, y provocar una disminución de la eficacia terapéutica (ver sección 4.3
Contraindicaciones)
Medicamentos que incrementan los niveles de ciclosporina
Antibióticos macrólidos (principalmente: eritromicina, azitromicina, claritromicina, josamicina, roxitromicina y
pristamicina); ketoconazol, fluconazol, itraconazol; voriconazol, antagonistas del calcio (como diltiazem, nicardipino,
verapamilo); metoclopramida; contraceptivos orales; propafenona; danazol; metilprednisolona (dosis elevada);
alopurinol; cloroquina; amiodarona; bromocriptina; inhibidores de la proteasa, doxiciclina, ácido cólico y derivados,
imatinib, colchicina, nefazodona.
Otras interacciones medicamentosas relevantes
Deberá tenerse precaución cuando se utilice ciclosporina junto con otros medicamentos que pueden aumentar el riesgo de
nefrotoxicidad: aminoglucósidos (incluidos gentamicina, tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina,
trimetoprim (+sulfametoxazol), antiinflamatorios no esteroideos (incluidos diclofenaco, naproxeno, sulindaco), melfalán,
antagonistas de los receptores H2 de la histamina (cimetidina, ranitidina), metotrexato.
Deberá evitarse el uso concomitante con tacrolimus por un aumento potencial de nefrotoxicidad.
Durante el tratamiento con ciclosporina la vacunación puede ser menos eficaz, por lo que las vacunas de
microorganismos atenuados se deben evitar.
La administración concomitante de nifedipino con ciclosporina puede dar como resultado un incremento en la proporción
de hiperplasia gingival comparado con la observada cuando se administra ciclosporina sola.
Tras la administración concomitante de ciclosporina y lercanidipino, el AUC de lercanidipino se incrementó en tres
veces y el de ciclosporina en un 21%. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administra conjuntamente
ciclosporina con lercanidipino (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). La exposición no
se vio afectada cuando se administró lercanidipino y ciclosporina con un intervalo de tiempo de tres horas.
La ciclosporina es un inhibidor muy potente de la glicoproteína P (gpP) y puede incrementar los niveles en sangre de
medicaciones concomitantes que son sustrato de las gpP tal como aliskiren.
Tras la administración concomitante de ciclosporina y aliskiren, la Cmax de aliskiren se incrementó en aproximadamente
2,5 veces y el AUC en aproximadamente 5 veces. Sin embargo, el perfil farmacocinético de la ciclosporina no se vio
11 de 19 significativamente alterado. Se recomienda precaución cuando se administren conjuntamente ciclosporina con aliskiren
(Ver ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Existe un incremento del riesgo de padecer trombosis cerebral cuando se combina ciclosporina con corticosteroides,
metilprednisolona, prednisona o prednisolona, especialmente a altas dosis de corticosteroides.
Se ha observado que el uso concomitante de diclofenaco y ciclosporina produce un incremento significativo en la
biodisponibilidad de diclofenaco, provocando una disminución reversible de la función renal. El incremento de la
biodisponibilidad del diclofenaco probablemente se deba a una reducción del importante efecto de primer paso del
diclofenaco. No se espera un incremento de la biodisponibilidad en el uso concomitante de ciclosporina con antiinflamatorios no esteroideos con un bajo efecto de primer paso (por ejemplo. ácido acetilsalicílico).
La ciclosporina puede reducir el aclaramiento de digoxina, colchicina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)
y etopósido.
Se ha observado toxicidad grave por digitalis al iniciar un tratamiento con ciclosporina en varios pacientes tomando
digoxina. Además existen informes sobre el potencial de ciclosporina para aumentar los efectos tóxicos de colchicina
como miopatía y neuropatía, especialmente en pacientes con disfunción renal. Si se utiliza digoxina o colchicina de forma
concomitante con ciclosporina, se requiere una estricta observación clínica para detectar de forma temprana
manifestaciones tóxicas de digoxina o colchicina, seguido de reducción de la dosis o suspensión del tratamiento.
Se han notificado en la literatura y durante el periodo postcomercialización casos de miotoxicidad, incluyendo dolor
muscular y debilidad muscular, miositis y rabdomiolisis, en la administración concomitante de ciclosporina con
lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina y raramente, fluvastatina. Cuando se administran conjuntamente con
ciclosporina deberá reducirse la dosis de estas estatinas de acuerdo con las recomendaciones de la ficha técnica. El
tratamiento con estatinas deberá ser interrumpido o suspendido temporalmente en pacientes con signos y síntomas de
miopatía o aquellos con factores de riesgo que predispongan a un daño renal grave, incluyendo insuficiencia renal,
secundaria a rabdomiolisis.
Se observaron elevaciones de la creatinina sérica en los estudios en los que se utilizaba everolimus o sirolimus en
combinación con dosis plenas de ciclosporina para microemulsión. Este efecto a menudo es reversible con la reducción
de la dosis de ciclosporina. Everolimus y sirolimus tienen sólo una influencia menor sobre la farmacocinética de la
ciclosporina. La administración conjunta de ciclosporina, incrementa significativamente los niveles sanguíneos de
everolimus y sirolimus.
Se requiere precaución con el uso concomitante de fármacos ahorradores de potasio (p.ej. diuréticos ahorradores de
potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II) o
medicamentos que contengan potasio, ya que pueden conducir a un aumento significativo del potasio sérico (ver sección
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Ciclosporina puede incrementar las concentraciones plasmáticas de repaglinida y por lo tanto, incrementar el riesgo de
hipoglucemias.
Recomendaciones
Se deben seguir las siguientes recomendaciones en los casos en los que es inevitable el uso de manera concomitante de
ciclosporina con medicamentos que interaccionan con esta:
Durante el uso concomitante de medicamentos que provocan nefrotoxicidad sinérgica, se debe monitorizar
cuidadosamente la función renal (especialmente la creatinina sérica). Si la función renal disminuye considerablemente, la
dosis del medicamento concomitante deberá ser reducida o considerarse un tratamiento alternativo.
En pacientes trasplantados, se han notificado casos aislados de un considerable pero reversible deterioro de la función
renal (con un correspondiente incremento de la creatinina sérica) tras la administración concomitante de fibratos (p.ej.
bezafibrato, fenofibrato).
12 de 19 Por lo tanto, deberá monitorizarse estrictamente la función renal de estos pacientes. En el caso de que el deterioro de la
función renal sea significativo, deberá interrumpirse la administración de los fibratos.
Medicamentos que se sabe que aumentan o disminuyen la biodisponibilidad de ciclosporina
En pacientes trasplantados se deben medir frecuentemente las concentraciones de ciclosporina y ajustar la dosis en caso
necesario, especialmente al inicio del tratamiento o al suspender el tratamiento con el medicamento concomitante. En
pacientes no trasplantados la monitorización de los niveles de ciclosporina en sangre es cuestionable, ya que en estos
pacientes la relación entre los niveles sanguíneos y los efectos clínicos no está bien establecida. Si se administran
concomitantemente medicamentos que se conoce que incrementan los niveles de ciclosporina, puede ser más apropiada
una valoración frecuente de la función renal y una monitorización cuidadosa de los efectos secundarios relacionados con
ciclosporina.
Debe evitarse el uso concomitante de nifedipino en pacientes en los que se desarrolle hiperplasia gingival.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos que se conoce están sometidos a un fuerte metabolismo de primer paso
(por ejemplo. diclofenaco) deben administrarse a dosis inferiores a las que se utilizarían en pacientes que no reciben
ciclosporina.
Si se administra diclofencaco de forma concomitante con ciclosporina la dosis de diclofenaco deberá reducirse
aproximadamente a la mitad.
Como la hepatotoxicidad es un posible efecto secundario de los medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos, se
aconseja monitorizar la función hepática durante el uso concomitante de ciclosporina con estos medicamentos en
pacientes con artritis reumatoide.
Si se utiliza digoxina, colchicina lovastatina, pravastatina o simvastatina conjuntamente con ciclosporina, se requiere una
monitorización clínica estrecha.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en ratas y conejos.
La experiencia con ciclosporina en mujeres embarazadas es limitada. Las mujeres embarazadas en tratamiento
inmunosupresor después del trasplante, incluido ciclosporina y regímenes conteniendo ciclosporina, tienen un riesgo de
parto prematuro (<37 semanas).
Se dispone de datos limitados de niños expuestos intraútero a la ciclosporina, hasta que cumplieron 7 años de edad
aproximadamente. En estos niños, la función renal y presión sanguínea fueron normales.
Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas y, por lo tanto, ciclosporina no
deberá utilizarse durante el embarazo a no ser que el beneficio potencial para la madre justifique el riesgo potencial para
el feto.
Lactancia
La ciclosporina pasa a la leche materna por lo que las madres sometidas a este tratamiento deben suspender la lactancia.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No existen datos sobre los efectos de la ciclosporina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
13 de 19 Este medicamento contiene etanol (ver sección 4.4). Etanol puede influir sobre la habilidad para conducir y utilizar
máquinas
4.8. Reacciones adversas
La mayoría de las reacciones adversas asociadas con la terapia de ciclosporina son dosis dependiente y responden a una
reducción de la dosis. En las diferentes indicaciones el espectro global de reacciones adversas es esencialmente el
mismo; existen, sin embargo, diferencias en cuanto a incidencia. Debido a que después de un trasplante se requieren
dosis iniciales más elevadas y un tratamiento de mantenimiento más prolongado, las reacciones adversas son más
frecuentes y normalmente más intensas en pacientes trasplantados que en pacientes tratados para otras indicaciones.
Infecciones e infestaciones
Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, incluido ciclosporina y regímenes conteniendo ciclosporina,
presentan un mayor riesgo de infecciones (viral, bacterial, fúngica, parasitaria) (ver sección 4.4 ). Pueden producirse
infecciones tanto generalizadas como localizadas. Asimismo, pueden agravarse las infecciones preexistentes y la
reactivación de las infecciones por Poliomavirus puede conducir a nefropatía asociada a Poliomavirus (NAPV) o a
leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Se han notificado desenlaces graves y/o fatales.
Las infecciones más importantes observadas durante el seguimiento posterior a comercialización a largo plazo de
pacientes con trasplante de órgano sólido fueron:
Muy frecuentes: Infecciones del tracto respiratorio inferior incluyendo casos de bronquiolitis, infección del tracto
urinario, infección por citomegalovirus, infección del tracto respiratorio superior.
Frecuentes: Sepsis, infecciones por herpes, infección por candida.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos)
Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, incluido ciclosporina y regímenes conteniendo ciclosporina,
presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas o alteraciones linfoproliferativas y otras enfermedades malignas,
especialmente de la piel. La frecuencia de enfermedades malignas incrementa con la intensidad y duración del
tratamiento (ver sección 4.4). Algunas enfermedades malignas pueden ser fatales. Las neoplasias más frecuentemente
observadas durante el seguimiento posterior a comercialización fueron:
Frecuentes: papilomas de la piel, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas de la piel, enfermedad
de Bowen, enfermedades linfoproliferativas.
Poco frecuentes: queratosis seborreica, melanoma, carcinoma de células escamosas.
Estimación de las frecuencias:
Muy frecuentes (≥1/10)
Frecuentes (≥1/100 a <1/10)
Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)
Raras (≥1/10.000 a <1/1.000)
Muy raras (<1/10.000), no conocidas (no pueden ser estimadas con los datos disponibles)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuente: Anemia, trombocitopenia
Rara: Anemia hemolítica microangiopática, síndrome hemolítico urémico.
Trastornos endocrinos
Rara: Alteraciones en la menstruación, ginecomastia.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuente: Hiperlipidemia, hipercolesterolemia.
Frecuente: Anorexia, hiperuricemia, hiperkalemia, hipomagnesemia.
Rara: Hiperglucemia.
14 de 19 Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuente: Temblor, cefalea incluyendo migraña.
Frecuente: Parestesia
Poco frecuente: Signos de encefalopatía tales como convulsiones, confusión, desorientación, capacidad de respuesta
disminuida, agitación, insomnio, alteraciones de la visión, ceguera cortical, coma, paresia y ataxia cerebelar.
Rara: Polineuropatía motora.
Muy rara: Edema del disco óptico incluyendo papiloedema, con posible deterioro visual, secundario a una hipertensión
intracraneal benigna.
Trastornos vasculares
Muy frecuente: Hipertensión.
Trastornos gastrointestinales
Frecuente: Náusea, vómitos, dolor abdominal, diarrea, hiperplasia gingival.
Rara: Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares
Frecuente: Función hepática anormal.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuente: Hipertricosis.
Poco frecuente: Erupción cutánea alérgica.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuente: Calambres musculares, mialgia
Rara: Debilidad muscular, miopatía
Trastornos renales y urinarios
Muy frecuente: Disfunción renal (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Trastornos del sistema reproductor y de la mama
Rara: Alteraciones en la menstruación, ginecomastia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuente: Fatiga.
Poco frecuente: Edema, aumento de peso.
Otras reacciones adversas obtenidas de la experiencia postcomercialización
Se han obtenido informes post comercialización espontáneos y requeridos de hepatotoxicidad y lesión hepática
incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática en pacientes tratados con ciclosporina. La mayoría de
los informes incluyeron pacientes con co­morbilidades significativas, estados subyacentes y otros factores de confusión
incluyendo complicaciones infecciosas y medicaciones concomitantes con potencial de hepatotoxicidad. En algunos
casos, principalmente en pacientes trasplantados, se ha notificado desenlace fatal (ver sección 4.4 Advertencias y
precauciones)
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una
supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a
notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de
Uso Humano: https://www.notificaRam.es.
4.9. Sobredosis
15 de 19 La DL50 es 2,329 mg/kg en ratones, 1,480 mg/kg en ratas y >1.000 mg/kg en conejos. La DL50 i.v es de 148 mg/kg en
ratones, 104 mg/kg en ratas y 46 mg/kg en conejos.
Síntomas
La experiencia con sobredosis aguda de ciclosporina es limitada. Se han tolerado dosis orales de ciclosporina de hasta
10 g (aproximadamente 150 mg/kg), con consecuencias clínicas relativamente menores, tales como, vómitos,
somnolencia, cefalea, taquicardia y en pocos, deterioro de la función renal reversible, moderadamente grave. Sin
embargo, se han notificado síntomas graves de intoxicación tras una sobredosis parenteral accidental con ciclosporina en
neonatos prematuros.
Se ha notificado hipertensión y convulsiones en algunos paciente en tratamiento con ciclosporina con dosis en rangos por
encima de los recomendados y en otros con niveles de ciclosporina en sangre elevados. Esto podría considerarse por
tanto, como un característica de sobredosis.
Tratamiento
En todos los casos de sobredosis, deben seguirse medidas de soporte generales y aplicarse tratamientos sintomáticos.
Entre las primeras horas después de la ingesta oral puede ser valiosa la emesis forzada y el lavado gástrico. La
ciclosporina no es dializable en gran medida y no es bien aclarada mediante hemoperfusión con carbón.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresor selectivo, código ATC L04AA01
Ciclosporina (también conocida como ciclosporina A) es un polipéptido cíclico formado por 11 aminoácidos. Es un
potente inmunosupresor que prolonga, en animales, la supervivencia de los alotrasplantes de piel, corazón, riñón,
páncreas, médula ósea, intestino delgado y pulmón. Los estudios realizados indican que ciclosporina inhibe el desarrollo
de las reacciones mediadas por células tales como la inmunidad frente al aloinjerto, la hipersensibilidad cutánea
retardada, la encefalomielitis alérgica experimental, la artritis provocada por el adyuvante de Freund, la enfermedad del
injerto contra el huésped (EICH) y también la producción de anticuerpos T­dependientes. Inhibe asimismo, a nivel
celular, la producción y liberación de linfocinas, incluyendo la interleucina­2 (factor de crecimiento de las células T,
TCGF). Parece que ciclosporina bloquea los linfocitos en reposo en las fases G0 ó G1 del ciclo celular e inhibe la
liberación de linfocinas por células T activadas, desencadenada por antígenos.
Todo parece indicar que ciclosporina actúa sobre los linfocitos de modo específico y reversible. Al contrario de los
agentes citostáticos no deprime la hematopoyesis y no ejerce efecto alguno sobre la función de los fagocitos. Los
pacientes tratados con ciclosporina están menos expuestos a las infecciones que los que reciben otro tratamiento
inmunosupresor.
Se han realizado trasplantes de órganos y médula ósea en el hombre con éxito, utilizando ciclosporina para prevenir y
tratar el rechazo y la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH).
También se han demostrado los efectos beneficiosos de ciclosporina en una variedad de enfermedades que son o pueden
considerarse de origen autoinmune.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
La máxima concentración plasmática (Cmáx) se alcanza al cabo de 1-2 horas (Tmáx). La biodisponibilidad absoluta es
del 30­60%. La variabilidad farmacocinética inter e intraindividual es del 10­20% para AUC y C max en voluntarios
sanos. Ciclosporina puede administrarse con o sin alimentos.
Los resultados de varios estudios han mostrado que la monitorización del área de bajo la curva de la curva tiempo­
16 de 19 concentración de ciclosporina para las primeras 4 horas después de la administración (AUC0-4) da una predicción más
exacta de la exposición de ciclosporina que en la base (C0).
Los resultados de estudios adicionales indican que un único test puntual 2 horas después de la dosis (C2) tiene buena
correlación con el AUC0-4 en pacientes trasplantados.
En la práctica médica el nivel C2 de monitorización de ciclosporina se puede usar para la vigilancia farmacoterapéutica.
Ciclosporina se distribuye en gran parte fuera del compartimento sanguíneo. En la sangre, el 33­47% se encuentra en el
plasma, el 4-9% en los linfocitos, el 5-12% en los granulocitos y el 41-58% en los eritrocitos. En plasma, el 90%
aproximadamente está fijado a las proteínas, principalmente a las lipoproteínas.
Ciclosporina se biotransforma por varias rutas metabólicas en aproximadamente 15 metabolitos. La eliminación se
realiza principalmente por vía biliar, donde sólo el 6 % de la dosis oral se elimina por la orina. Solo el 0,1% es
eliminado en forma de fármaco inalterado en la orina.
Existe una elevada variabilidad en los datos descritos sobre la vida media terminal de ciclosporina, que depende del
método aplicado para la determinación de los niveles en sangre de ciclosporina y de la población estudiada. La vida
media terminal oscila de 6,3 horas en voluntarios sanos a 20,4 horas en pacientes con enfermedad hepática grave.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
No se han observado pruebas de que ciclosporina, produzca efectos mutagénicos o teratogénicos.
Estudios de reproducción en ratas mostraron solo efectos negativos a dosis, que fueron tóxicas para las hembras. A dosis
tóxicas (ratas 30 mg/kg y conejos 100 mg/kg por día, vía oral), ciclosporina fue embrio y fetotóxica como indicó el
aumento en la mortalidad prenatal y postnatal, así como un peso fetal reducido junto con un retraso en la formación del
esqueleto.
Dentro del rango de dosis bien tolerada (ratas hasta 17 mg/kg/día y conejos hasta 30 mg/kg por día, vía oral)
ciclosporina no mostró efectos embrioletales ni teratogénicos.
Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones machos y hembras. En el estudio en ratón de 78 semanas, a
dosis de 1, 4 y 16 mg/kg por día, se observó una tendencia estadísticamente significativa de linfomas linfocíticos en
hembras, y de la incidencia de carcinoma hepatocelular en machos, comparada con el valor control. En el estudio en
ratas de 24 meses realizado a las dosis de 0,5, 2 y 8 mg/kg/día, los adenomas de las células del islote pancreático
excedieron significativamente el valor control en los animales que recibieron la dosis inferior. Los carcinomas
hepatocelulares y los adenomas de las células del islote pancreático no estuvieron relacionados con la dosis.
No se demostró un deterioro en la fertilidad en estudios realizados en ratas macho y hembra.
No se ha observado que ciclosporina sea mutagénica/genotóxica en la prueba de Ames, prueba del v79­hgprt, prueba del
micronúcleo en ratones y hámsters chinos, ensayos de aberración cromosómica en la médula ósea de hámster chino,
valoración letal dominante del ratón y ensayo de reparación del ADN en el esperma de ratones tratados. Un estudio en el
que se analiza la inducción del intercambio cromatidio hermano (ICH) por ciclosporina, utilizando linfocitos humanos in
vitro dio un efecto positivo a concentraciones elevadas en este sistema.
Una complicación reconocida de la inmunosupresión en receptores de trasplantes de órganos es una mayor incidencia de
procesos malignos. Las formas más comunes de neoplasias son linfoma de Hodgkin y carcinomas de piel. El riesgo de
procesos malignos durante el tratamiento con ciclosporina es más elevado que en la población sana normal, pero similar
al de pacientes que reciben otros tratamientos inmunosupresores. Se ha informado que la reducción o interrupción de la
inmunosupresión puede causar un retroceso de las lesiones.
17 de 19 6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Contenido de la cápsula:
Hidroxiestearato de macrogolglicerol
Monolinoleato de glicerol
Monoetileter de dietilenglicol
Etanol anhidro
D,L-α­tocoferol
Cubierta de la cápsula (25 y 50 mg):
Gelatina
Glicerol (85 por ciento)
Sorbitol liquido no cristalizado (E420)
Glicina
Dióxido de titanio (E171)
Oxido de hierro amarillo (E172)
Parafina ligera liquida
Cubierta de la cápsula (100 mg):
Gelatina
Glicerol (85 por ciento)
Sorbitol no cristalizado 70 %
Sorbitol liquido no cristalizado (E420)
Glicina
Dióxido de titanio (E171)
Oxido de hierro marrón (E172)
Parafina ligera liquida
Tinta de impresión:
Shellac (E904)
Propilglicol
Solución de amonio concentrado
Indigo carmín (E132)
6.2. Incompatibilidades
Ninguna.
6.3. Periodo de validez
2 años
6.4. Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de 30ºC. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Blisters de OPA/Alu/PVC-Aluminio.
Tamaños de envase de 20, 30, 50, 60, 90 y 100 cápsulas blandas.
18 de 19 Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará
de acuerdo con las normativas locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN
Teva Pharma S.L.U.
C/ Anabel Segura 11, Ed. Albatros B, 1º planta
28108 Alcobendas
Madrid
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Enero de 2014
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Mayo 2013
19 de 19