nuevos antiviricos en el tratamiento del virus varicela-zoster

REVISION
Farm Hosp 1996; 20 (6): 343-350
NUEVOS ANTIVIRICOS EN EL TRATAMIENTO
DEL VIRUS VARICELA-ZOSTER
Giner Almaraz, S.*, Licenciado en Farmacia. Especialista en Microbiología
y Parasitología Clínica; Ferrer Gómez, C.**, Licenciada en Medicina y Cirugía.
Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria.
*.Servicio de Microbiología. Hospital La Fe. Valencia. **Centro de Atención Primaria de Llíria. Valencia.
Palabras clave:
Herpes zoster. Antivíricos. Nucleósidos.
Resumen:
El virus varicela-zoster es el responsable de una
infección primaria (varicela), seguida por un período de latencia, que tras la reactivación del virus
produce una infección secundaria conocida como herpes zoster.
En el tratamiento del herpes zoster destacan como antivíricos con especial actividad aciclovir,
adenosina monosfosfato, bromodeoxyuridina,
desciclovir, fiacitabina, idoxuridina y vidarabina.
Entre todos ellos, aciclovir es el agente de primera elección, con una eficacia clínica bien establecida en multitud de ensayos clínicos. Otros
análogos de nucleósidos de reciente comercialización o en fase de investigación son famciclovir, penciclovir, valaciclovir, sorivudina, brivudina
o el 882C87 que mejoran aspectos de la farmacocinética del aciclovir o su actividad «in vitro»,
aunque son necesarios un mayor número de ensayos clínicos para constatar algunas de las
ventajas clínicas de su administración precoz o
la potencial toxicidad de otros.
El futuro de los nuevos fármacos depende de la
ampliación de los estudios farmacodinámicos, así
como de su valoración en subgrupos de población
específicos como son los pacientes inmunocomprometidos, niños con varicela, mujeres gestantes, etc.
Key words:
Herpes zoster. Antiviral drug. Nucleoside.
Summary:
Varicella zoster virus is responsible for a primary
infection (varicella) followed by a period of appa-
Correspondencia: S. Giner Amaraz. Servicio de Microbiología. Hospital La Fe. Avda. del Campanar, 21. 46009 Valencia.
Fecha de recepción: 25-3-1996.
rent inactivity (latency) with secondary infection
after reactivation of the virus, i.c., herpes zoster.
Antivirals with special activity in the treatment of
herpes zoster include acyclovir, adenosine, monophosphate, bromodeoxyuridine, descyclovir,
flacytabine, idoxuridine, and vidarabine. A large
number of clinical trials have shown the clinical
efficacy of acyclovir, which should be considered
the first-choice agent. Other nucleotide analogues recently marketed or in the research phase
are famcyclovir, pencyclovir, valacyclovir, sorivudine, brivudine or 882C87.
However, more clinical trials are needed to confirm some clinical advantages of early administration of some agents or the potential toxicity of
others. Future of the new drugs depend on extension of pharmacodynamic studies as well as their
assessment in specific population subgroups,
such as immunocompromised patients, children
with varicella, pregnant women, etc.
Farm Hosp 1996; 20: 343-350
INTRODUCCION
En las últimas décadas hemos pasado de una etapa
en que los antivíricos con utilidad clínica eran aplicados casi exclusivamente por vía tópica a otra etapa de
la terapéutica virológica en que disponemos de antivíricos sistémicos con eficacia frente a varios virus y con
escasos efectos colaterales. En la actualidad, tras la
aparición del aciclovir (ACV) y la consolidación de éste como antivírico efectivo y seguro en el tratamiento
del herpes zoster (HZ), han surgido en el mercado farmacéutico nuevas moléculas con actividad antiherpeszoster (anti-HZ) (famciclovir, valaciclovir, sorivudina,
brivudina, 882C, etc.) que al presentar diferencias con
ACV pueden denominarse nuevos fármacos anti-HZ.
Tras la experiencia clínica que ha proporcionado ACV,
aparecen en la investigación farmacéutica nuevas moléculas antivirales que tratan de mejorar la limitada absor-
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ción oral de éste, lo que obliga en el tratamiento de infecciones por HZ a utilizar dosis elevadas de ACV
(800 mg), administrándolas cinco veces al día. O, por
otro lado, intentan superar la modesta actividad «in vitro»
del ACV frente al virus varicela-zoster (VVZ)(1) mientras mantienen niveles elevados de seguridad y tolerancia.
Esta revisión pretende mostrar las peculiaridades de
los nuevos productos anti-HZ comercializados o en fase de comercialización que más interés han levantado
en el campo del tratamiento antivírico, sus mecanismos
de acción, sus características farmacocinéticas, sus relaciones con las células huésped, sus actividades frente a
la familia Herpesviridae, los principales ensayos clínicos realizados hasta la fecha y las ventajas e inconvenientes de cada uno de ellos.
En un primer paso, para contrastar las características
de los nuevos antivirales con actividad frente a VVZ,
parece necesario recordar brevemente las principales
características del ACV, ya que los nuevos productos
tienen como obligada referencia la comparación con la
experiencia obtenida con el mismo.
ACICLOVIR
El ACV, un compuesto acíclico análogo de la guanosina (el 9-2-hidroximetoximetil guanina), fue el primer
nucleósido antiviral con actividad selectiva frente a la
familia Herpesviridae, que combina su utilidad clínica
con su bajo perfil de toxicidad. Debido a su valía contrastada en numerosos ensayos clínicos, ACV i.v. fue
considerado como el tratamiento de elección en infecciones por herpes simple tipo 1 y 2 (VHS-1, 2) y VVZ
tanto en individuos inmunocomprometidos como en inmunocompetentes (2, 3). Presenta menor actividad
frente al virus de Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus
(CMV) y herpesvirus humano-6 (VHH-6), probablemente debido a la ausencia de timidina-kinasa (TK) en
los dos primeros y apenas muestra actividad frente a virus no pertenecientes a la familia Herpesviridae.
Para transformarse en forma activa el ACV ha de incorporar tres moléculas de fosfato; la primera de ellas sólo
puede unirse al ACV mediante la acción de una enzima, la
TK, que los herpesvirus sintetizan para su propia replicación. Esto significa que el ACV sólo actuará en las células
infectadas, donde existen herpesvirus replicándose, y no
en las células sanas, lo que confiere una gran especificidad
al mecanismo de acción, y es una de las bases fundamentales de los escasos riesgos que tiene su empleo.
Una vez trifosforilado el ACV inhibe la actividad de
la ADN polimerasa del virus y actúa como falso substrato, incorporándose a la cadena de ácido desoxirribunucleico (ADN) viral, donde finaliza la prolongación
de la cadena al carecer del grupo hidróxilo necesario
para la incorporación del siguiente nucleótido, otra base fundamental en la seguridad del producto.
El ACV fue el primer antiherpético que por su virtual ausencia de efectos tóxicos pudo aplicarse por vía
sistémica (oral e intravenosa) además de por vía tópica
en piel, mucosas y córnea.
Debido a que el ACV tiene una baja e impredecible
biodisponibilidad por vía oral (15-30%) y a que posee
una semivida plasmática de dos-tres horas, es necesario
administrar dosis de 800 mg, cinco veces al día vía
oral, para alcanzar concentraciones en plasma que inhiban la mayoría de cepas de VVZ. Su unión a proteínas
plasmáticas es baja, en torno al 10-20%, un volumen de
distribución (Vd) entre 0,6-0,8 l/kg, alcanzando en el
líquido cefalorraquídeo (LCR) el 50% de la concentración sérica. Es eliminado en su mayor parte inalterado
por filtración glomerular y en pequeñas cantidades por
secreción tubular activa, presenta un aclaramiento tres veces mayor que la creatinina, por lo que deben disminuirse
las dosis en caso de insuficiencia renal (4, 5).
A lo largo de los últimos años el ACV ha demostrado
su eficacia en el tratamiento y supresión de infecciones
causadas por VVZ (varicela, HZ y la neuralgia postherpética) (6, 7). Aunque en la primoinfección por VVZ en
niños y adolescentes no es necesario el tratamiento, en
los casos que exista riesgo de aparición de complicaciones (neonatos, embarazadas, ancianos o inmunodeprimidos) se instaura tratamiento con ACV 10 mg/kg/ocho
horas i.v. hasta que no aparezcan nuevas lesiones ni haya episodio febril alguno.
Pese a que el HZ en individuos inmunocompetentes es
autolimitado, la administración de ACV dentro de las
primeras cuarenta y ocho-setenta y dos horas de la aparición del exantema presenta una serie de beneficios, como son la disminución de la excreción viral, la reducción
de la duración de las lesiones cutáneas o la disminución
en la aparición de complicaciones asociadas al HZ (8, 9).
La pauta de dosificación del ACV, como hemos comentado anteriormente, es de 800 mg en cinco administraciones diarias durante siete-diez días. En casos de
complicaciones, como encefalitis o parálisis facial relacionada a VVZ o neumonitis, se administrará ACV
10 mg/kg/ocho horas por vía i.v.
En cuanto al efecto del ACV en la neuralgia postherpética (NPH), no parece que existan beneficios claros
relacionados con el tratamiento, si bien la instauración
precoz de éste podría mejorarla algo (10, 11).
En el paciente afectado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que sufre primoinfección por el
VVZ se debe instaurar tratamiento sistémico por la elevada tendencia a padecer complicaciones. Por el contrario,
cuando el virus se reactiva en estos enfermos suele ser en
momentos en que la inmunidad está relativamente conservada, por lo que si no se sospecha una posible complicación aplicaremos tratamiento similar al de los enfermos
inmunocompetentes. La aparición de resistencias se ha
observado tanto en cepas de VHS como de VVZ en pacientes con infección por VIH tratados con ACV (12, 13).
El ACV oral puede utilizarse para tratar el HZ localizado u oftálmico si se instaura en un plazo de veinticuatro horas desde la aparición de la erupción. En los
casos graves de HZ oftálmico o en los que el tratamiento es posterior a las veinticuatro horas debe pautarse
ACV 10 mg/kg/ocho horas i.v. y continuar con ACV
800 mg cinco veces al día oral hasta la resolución de la
clínica. La administración oral de ACV puede producir
molestias gastrointestinales y cefaleas. Administrado
por vía i.v. puede producir una disfunción renal reversible debida a una nefropatía por formación de cristales.
También el ACV i.v., y raramente por vía oral, se ha
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Tabla 1. Principales antivíricos comercializados
o en desarrollo frente al virus varicela-zoster
Antivíricos
Nucleótido
análogo
Aciclovir ...................
Famciclovir ...............
Valaciclovir ..............
Sorivudina/brovavir ..
882C ..........................
Brivudina (BVDU) ...
Fiacitabina ................
...................................
Ketona mapicina .......
...................................
Guanina
Guanina
Guanina
Uridina
Uridina
Uridina
Análogo
pirimidina
No nucleótido
Espectro de acción
(por orden de actividad
«in vitro»)
VHS1 y 2, VVZ, VHH 6, CMV y VEB.
VHS1 y 2, VVZ, VHB, VEB y CMV.
VHS1 y 2, VVZ, VHH-6, CMV y VEB.
VVZ, VHS1.
VVZ.
VVZ.
VVZ.
VVZ.
asociado con una encefalopatía que incluye temblores,
alucinaciones, convulsiones y coma (14).
A causa de estos inconvenientes en los últimos años
han surgido nuevos derivados con actividad frente a los
herpesvirus que buscan combinar la acción selectiva y
administración oral del ACV con una mejor pauta de
dosificación y mejora clínica. Dentro de este grupo destacan el famciclovir (FCV), así como el valaciclovir
(VCV) (Tabla 1). Por otro lado existe un segundo grupo
de nuevos compuestos con elevada actividad «in vitro»
frente al VVZ, dentro del que destaca la sorivudina
(SVD), fiacitabina y el 882C (15) (Tabla 1).
PENCICLOVIR (PCV)/FAMCICLOVIR (FCV)
El penciclovir, al igual que otros acidoguanosinas
[ACV y ganciclovir (GCV)], tiene como principal inconveniente su extremadamente baja biodisponibilidad por
vía oral (5%). Para resolver este problema se desarrolló el
famciclovir (éster diacetil 6-desoxy del penciclovir), que
tiene una absorción oral cercana al 80% (16). Este nuevo
agente antiviral posee actividad frente al VZV, HSV-1, 2
y VEB. Además ha mostrado actividad en infecciones del
virus de la hepatitis B (VHB), aunque el mecanismo de
acción contra Hepadnavirus está por determinar.
En células infectadas por el virus herpes, el PCV sigue un mecanismo parecido al ACV, inhibiendo la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus por
interferencia con la acción de la ADN polimerasa viral
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(17). Para ello previamente debe ser fosforilado a penciclovir monofosfato (PCV-P) por la TK viral y sufrir
posteriores fosforilaciones por enzimas celulares hasta
alcanzar la forma activa trifosforilada (PCV-TP), formando con preferencia el enantiómero S en células infectadas por HSV-1, 2 y VZV.
La alta afinidad de la TK viral por PCV (100 veces
mayor que con ACV) da como resultado altas concentraciones de PCV-TP intracelular (18, 19).
El PCV-TP es un inhibidor de la ADN polimerasa viral, aunque 100 veces menos eficaz que la forma ACVTP. Esta desventaja parece estar contrarrestada por la
estabilidad intracelular de la forma PCV-TP, que tiene
una vida media en las células infectadas por VHS de
diez-veinte horas y por VVZ de 9,1 horas comparada
con la forma activa trifosforilada de aciclovir que tiene
una vida media mayor o igual a una hora tanto en células infectadas por VHS como VVZ, lo que explicaría la
prolongada inhibición de la replicación «in vitro» del
HSV y VZV (20).
La vida media del PCV es aproximadamente de 2,5
horas y los estudios farmacocinéticos realizados en personas jóvenes y en adultos sugieren que regímenes de
dosificación cada ocho horas podrían ser óptimos (21).
En casos de insuficiencia renal moderada o grave los
intervalos de dosificación se modificarán a doce y veinticuatro horas, respectivamente (22).
Los ensayos clínicos y resúmenes publicados en los
últimos años de FCV son poco abundantes y la mayoría
de ellos incluyen a pacientes inmunocompetentes y mayores de dieciocho años.
Tyring et al. (23) en un estudio multicéntrico prospectivo, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo
comparó la eficacia de dos diferentes dosis de FCV
(500 y 750 mg cada ocho horas durante siete días) (Tabla 2) y un placebo en 419 adultos inmunocompetentes
diagnosticados de HZ y que presentaron el eritema antes
de setenta y dos horas de iniciarse el tratamiento. El
FCV fue más eficaz que el placebo, tanto en el tiempo
de reducción de la propagación vírica como en el tiempo de resolución de las lesiones del HZ a cualquiera de
las dosis empleadas. Más importante fue la resolución
más rápida (≈ dos veces mayor) de la neuralgia postherpética (NPH), aunque no se redujo la incidencia de ésta.
En el subgrupo de pacientes que más probablemente desarrollan la NPH (los que tienen cincuenta o más años
de edad), ésta se resolvía 2,6 veces más rápido al recibir
FCV, lo que representa una reducción de ≈ 3,5 meses.
Tabla 2. Principales pautas en el tratamiento oral del herpes zoster
Antivírico
Aciclovir .....................
Famciclovir .................
Valaciclovir ................
Sorivudina/brovavir ....
882C ...........................
Brivudina (BVDU) .....
Fiacitabina ..................
Ketona mapicina..........
Pauta tratamiento herpes zoster
800 mg/5 veces al día/7-10 días.
250 mg/3 veces al día/7-10 días.
1.000 mg/3-4 veces al día/7-10 días.
30-300 mg/1-2 veces al día/7 días.
100-200 mg/1-2 veces al día/7 días.
7,5-15 mg/kg/1 vez al día/5 días.
200 mg/m2/2 veces al día/5 días.
No hay datos disponibles.
Principales características
Antivírico de elección en el herpes zoster.
Profármaco de penciclovir (éster diacetil 6-desoxi-penciclovir).
Profármaco de aciclovir (éster L-valina de aciclovir).
Elevada actividad «in vitro» frente a VVZ.
Larga semivida.
Elevada actividad «in vitro» frente a VVZ.
Elevada actividad «in vitro» frente a VVZ.
Inhibidor de las topoisomeras (mecanismos de acción distinto).
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En otro estudio, Degreef et al. (24) compararon tres
dosis de FCV (250, 500 y 750 mg cada ocho horas) con
ACV (800 mg cinco veces al día) en 545 pacientes inmunocompetentes con eritema de HZ presente antes de
setenta y dos horas de iniciar el tratamiento. Se observó
que el FCV era tan efectivo como el ACV, a todas las
dosis, en la curación de las lesiones cutáneas; asimismo, el tiempo en cesar el dolor de la fase aguda fue
comparable con ambos fármacos. Por otro lado, el
tiempo de resolución del dolor asociado al Zoster
(DAZ) en pacientes que fueron tratados dentro de las
cuarenta y ocho horas del comienzo de la erupción
muestra una reducción significativa en comparación
con los tratados con ACV.
McKendrick et al. (25) en un ensayo con 419 pacientes con HZ no complicado y controlado con placebo estudiaron el FCV a dosis de 250, 500 y 750 mg tres veces
al día, observando una desaparición más rápida del
DAZ que los que recibieron ACV. Se alcanzó significación en los pacientes tratados dentro de las cuarenta y
ocho horas desde el inicio del eritema con FCV, reduciéndose la duración media del DAZ a los doce-veintiocho días en comparación con los sesenta y nueve días
de duración observada con ACV, de ahí la importancia de
tratar a los pacientes tan pronto como sea posible. No
se observó correlación entre la curación del eritema y la
resolución del dolor.
No se conocen los efectos de la administración de
FCV transcurridas más de setenta y dos horas desde el
inicio de la erupción ni tampoco existen estudios que
comparen la efectividad de ACV y FCV en la reducción de la incidencia de la NP. Sería interesante realizar estudios en jóvenes inmunocomprometidos o en
pacientes con herpes zoster oftálmico o diseminado.
Todavía no se ha determinado la eficacia de FCV en
el tratamiento de la varicela o las infecciones por VHS
o VVZ en pacientes inmunocomprometidos.
Una evaluación global de la seguridad de FCV en
once ensayos clínicos y dos ensayos abiertos realizada
por Saltzman et al. (26) muestra que la incidencia y
gravedad de las reacciones adversas fue comparable
entre los grupos tratados con FCV y placebo. Dolor de
cabeza, náuseas y diarreas fueron las reacciones no
deseadas más frecuentes, con un 9,3, 5,4 y 2,4%, respectivamente; el resto de reacciones adversas aparecieron con una frecuencia menor al 2%. En otro estudio, Sacks et al. (27) compararon la tolerancia del
FCV con ACV, dando resultados similares, en donde
el dolor de cabeza (6%), náuseas (3,7%), dolor abdominal (1,9%) y diarrea (1,3%) fueron los efectos adversos más frecuentes. Los estudios clínicos en pacientes con herpes zoster o herpes genital demuestran
que el tratamiento con FCV 250 mg dos veces al día
durante dieciocho semanas es bien tolerado, no observándose efectos en la espermatogénesis en el curso
del tratamiento.
VALACICLOVIR (VCV)
La necesidad de alcanzar altos niveles plasmáticos de
ACV para inhibir a los virus menos sensibles (VVZ,
CMV) obligaba a usar altas dosis por vía oral e intervalos de dosificación pequeños. Por ello la investigación
se centró en buscar un sucesor que conserve la efectividad y la especificidad del ACV mejorando drásticamente su biodisponibilidad. Tras amplios estudios con diferentes análogos se eligió el éster L-valina de ACV o valaciclovir (VCV) como profármaco oral del ACV (28).
Dado que la forma activa del VCV es el ACV, este antiviral conserva su particular mecanismo de acción. Así,
en el interior de la célula el ACV es fosforilado por la TK
viral. El monofosfato es transformado a difosfato por la
guanilato-kinasa celular y posteriormente pasa a la forma
trifosforilada a través de otras enzimas celulares. Una vez
trifosforilado actúa como inhibidor competitivo y falso
substrato de la DNA polimerasa viral y como finalizador
obligado que impide la elongación del DNA viral.
El VCV sufre metabolismo hepático e intestinal mediado por la enzima valaciclovir hidrolasa, quedando
menos del 1% del VCV inicial sin transformarse en
ACV (29). La principal ventaja del VCV radica en su
enorme biodisponibilidad tras la administración oral,
que lo hace comparable al ACV i.v. (30). Así, dosis de
1 g cada ocho horas de VCV proporcionan áreas bajo la
curva de nivel plasmático (AUC) similares a 5 mg/kg cada ocho horas de ACV, con lo que se incrementa la biodisponibilidad oral de ACV de tres a cinco veces (31).
El VCV en los países en que está comercializado es
usado para tratar el HZ agudo en adultos inmunocompetentes. En un estudio preliminar presentado por Smiley et al. (32), en que se comparaba VCV con un grupo
placebo en 400 pacientes con HZ, se observó que VCV
era clínicamente efectivo y bien tolerado.
En otro ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado
por placebo presentado por Reutner et al. (33, 34) se
comparó VCV y ACV en el tratamiento del HZ. En este estudio se incluyeron 1.141 pacientes inmunocompetentes mayores de cincuenta años comparándose dos regímenes de VCV: 1.000 mg tres veces al día durante
siete o catorce días (Tabla 2) con ACV oral 800 mg
cinco veces al día durante siete días. Los resultados
permiten concluir que los antivíricos eran prácticamente equivalentes en su capacidad de reducir la duración
de la excreción viral y el VCV es superior al ACV en
acelerar la desaparición del dolor asociado a la fase
aguda y reducir tanto la proporción de pacientes que
padecen NPH como la duración de la misma.
El tratamiento del HZ debe iniciarse al comienzo de
los signos y síntomas, preferiblemente dentro de las
primeras cuarenta y ocho horas del comienzo de la
erupción. La eficacia del VCV después de pasadas setenta y dos horas del comienzo de la erupción no ha sido bien establecida. Datos actuales del tratamiento del
HZ agudo con VCV en adultos inmunocompetentes indican que aumentar el régimen de tratamiento con
VCV a catorce días no proporciona ningún beneficio
clínico adicional.
Como el ACV, el VCV no parece prevenir el desarrollo de la NPH, aunque el fármaco puede disminuir la
duración media de la NPH, particularmente en pacientes mayores de cincuenta años.
Los estudios preclínicos en animales y los estudios
clínicos en voluntarios sanos y en pacientes confirman
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que la seguridad del VCV es similar a la del ACV y no
existen evidencias de que sean carcinógenos (35). En voluntarios sanos es bien tolerado hasta dosis de 2.000 mg
cada seis horas, sin observarse interacciones farmacológicas importantes entre el VCV y otros fármacos. La eficacia y seguridad del VCV en adultos jóvenes menores
de dieciocho años no ha sido todavía bien establecida.
El VCV debe ser utilizado con precaución en pacientes con la función renal alterada o en aquellos que reciben fármacos potencialmente nefrotóxicos. Así, para el
tratamiento del HZ en adultos inmunocompetentes las
dosis de VCV serán de 1 g cada ocho horas si el aclaramiento de creatinina (ClCr) es mayor de 50 ml/minuto,
de 1 g cada doce horas si el ClCr se encuentra entre 3049 ml/minuto y deberán recibir dosis de 1 g o 500 mg
con ClCr de 10-29 o menores, respectivamente, cada
veinticuatro horas.
SORIVUDINA (SVD) O BROVAVIR (BV-ara-U)
La sorivudina es un nucléosido de pirimidina, en concreto un arabinofuranosiluracilo con un residuo bromovinilo (BV-ara-U), descubierto y desarrollado en Japón y que
posee una elevada actividad «in vitro» frente al VVZ (36).
La SVD, en el interior de las células infectadas por
VVZ, sufre dos fosforilaciones consecutivas mediadas por
la TK y la timidilato-kinasa viral (37). Seguidas posteriormente por la conversión a la forma trifosfato por kinasas
celulares, ya en forma trifosfato actúa sobre la ADN polimerasa viral, aunque no se introduce en el ADN vírico.
La actividad «in vitro» de la SVD determinada por la
técnica de reducción en placa nos muestra que EC50 es
3.000 veces menor que el del ACV para los mismos
aislados clínicos de VVZ (38). Presenta una actividad
equivalente al ACV frente al VHS-1, pero no es activo
frente a HSV-2 (39, 40) por la incapacidad de las kinasas de este virus en fosforilar a la SVD.
Farmacocinéticamente tiene una biodisponibilidad
por vía oral del 50-70%, se fija a proteínas plasmáticas
en un 95%, tiene una semivida de eliminación de cinco
a seis horas y se excreta en orina (50-80%) (41).
Pese a presentar escasos efectos adversos, ha sido retirado en Japón por una potencial interacción farmacológica entre un metabolito de la SVD, el bromovinil
uracilo, y el 5-fluoruracilo (5FU). En concreto, se produce una inhibición de la dihidropirimidina deshidrogenasa, enzima requerida para el metabolismo del 5FU y
cuya inhibición origina un acúmulo de 5FU en pacientes que reciben los dos fármacos a la vez, llegando a
producirse muertes por mielotoxicidad (42).
Un ensayo presentado por Niimura et al. (43) valora
el tratamiento de la primoinfección por VVZ en adultos
utilizando SVD oral (50 mg cada ocho horas durante
siete días), observándose una significativa aceleración
en la resolución del dolor agudo, en la desaparición del
eritema y vesículas, así como en la cicatrización total
de las lesiones.
Ensayos clínicos realizados en Japón usando SVD a
dosis de 30 a 300 mg/día reportaron beneficios clínicos
en pacientes con HZ (44).
Un estudio abierto en 55 varones inmunocomprometi-
347
dos presentado por Hiraoka et al. (45) muestran que la
SVD oral, 50 mg cada ocho horas durante siete días, fue
muy efectivo (56%) comparado con el régimen de 30 mg
al día durante siete días, que tuvo una efectividad del 15%.
En otros ensayos clínicos realizados en Norteamérica
y Europa se ha comparado ACV (800 mg en cinco tomas
al día) con SVD (40 mg/día) para el tratamiento de HZ
en pacientes inmunocomprometidos, incluyendo pacientes con VIH. En esta línea, Brennan et al. (46) presentaron un ensayo abierto en que se valora la utilidad del
BV-ara-U en el tratamiento del HZ cutáneo en adultos
inmunocomprometidos en los que falla o no se tolera el
tratamiento habitual, observándose que el antivírico es
bien tolerado y presenta un 57% de mejora clínica (46).
COMPUESTO 882C87
Es otro nucleósido de pirimidina, derivado de uracilo,
con elevada actividad «in vitro» frente al VVZ, siete veces mayor que el ACV, aunque no muestra actividad frente al HSV-1, 2 y CMV (47). Al igual que con la SVD, sufre dos fosforilaciones consecutivas mediadas por kinasas
virales y una tercera fosforilación por enzimas celulares,
formándose el derivado trifosfato que actúa inhibiendo la
ADN polimerasa viral (48). Las cepas de VVZ que carecen de TK son menos sensibles a la administración de
882C como se observa con ACV y FCV.
Es importante destacar que este antivírico tiene una
elevada semivida de eliminación, entre doce y quince
horas, después de una o dos administraciones diarias y se
elimina fundamentalmente por excreción renal (49, 50).
Existen ensayos clínicos en pacientes con HZ localizado que sugieren un beneficio terapéutico con respecto a la cicatrización de las lesiones y al cese del dolor (51). Sin embargo, las investigaciones actuales están interrumpidas debido a la toxicidad a largo plazo
observada en ratas tras dos años de pautas continuas
con altas dosis.
BRIVUDINA (BVDU)
La bromodexosiuridina (BVDU) o brivudina es un antivírico particularmente activo frente al VVZ tanto en cultivo celular como en animales de experimentación (52, 53).
En tres ensayos de BVDU oral (7,5-15 mg/kg/día durante cinco días) en 51 adultos inmunocompetentes con
HZ se produjo un rápido cese en la formación de nuevas vesículas en 42 de ellos (54).
Se administró BVDU, 15 mg/kg/día durante cinco
días, a 21 niños con enfermedades de base y que padecían varicela o HZ, observándose buena respuesta en
todos ellos sin efectos adversos (55).
FIACITABINA
Es un nucleósido análogo de pirimidina que posee
una potente actividad anti-HZ tanto «in vivo» como «in
vitro» (56). En un ensayo clínico, doble ciego y aleatorizado, realizado en 34 pacientes inmunocomprometidos con infección por VVZ se administró fiacitabina,
200 mg/m2 dos veces al día durante cinco días, mos-
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trando resultados superiores a los expuestos por la vidarabina, 400 mg/m2 durante cinco días.
Efectos adversos como náuseas y un incremento
transitorio de la asparato-aminotransferasa son poco habituales (57).
OTROS FARMACOS EN INVESTIGACION
Además de los fármacos estudiados existe un amplio
abanico de nuevos antivíricos que han comenzado a desarrollarse y evaluarse como potenciales tratamientos
anti-HZ. Entre estos compuestos se incluyen los derivados de la 6-metoxipurina-arabinósido (ara-M) y los
análogos de la oxetanosina-A, como el A-73209, que
parece ser relativamente no tóxico y 100 veces más activo que ACV frente a VVZ. Todos los fármacos estudiados (VCV, FCV, BVD, BVDU y 882C) dependen de
la primera fosforilación específica realizada por la TK
viral, por tanto todos ellos pueden ser inactivados al actuar frente a aislados virales TK deficientes.
Así, otros fármacos con un mecanismo de acción diferente serían bien recibidos en el arsenal terapéutico
antiviral. Dentro de estos fármacos, actualmente en fase
de evaluación, es importante destacar el grupo de la ketona mappicina, que es un inhibidor no nucleósido de la
replicación del VVZ, que actúan como inhibidores de
la topoisomerasa I. Este agente produce una rotura específica en una de las cadenas del DNA viral.
nes de una vez al día. Actualmente se llevan a cabo ensayos clínicos para confirmar que la elevada actividad
«in vitro» se traduce en alta eficacia «in vivo». Su interacción con la 5FU ha frenado su desarrollo.
El lugar de la BVDU y la fiacitabina en el tratamiento antiviral del HZ permanece todavía por determinar
porque la eficacia de estos fármacos no ha sido evaluada frente a otros agentes antivíricos y no se encuentran
disponibles comercialmente.
El futuro de los nuevos fármacos depende de la ampliación de los estudios farmacodinámicos, así como de
su valoración en subgrupos de población específicos,
como son los pacientes inmunocomprometidos, niños
con varicela (un campo de gran conflicto en el tratamiento con ACV), la embarazada, etc. Por otro lado, el
aumento del control en los programas de salud hace necesario demostrar que un nuevo tratamiento, a la vez de
eficaz, tiene un precio en consonancia al mercado (estudios de coste-efectividad), hechos importantes a la
hora de tomar la decisión de qué fármaco, si hay alguno, podría sustituir al ACV.
BIBLIOGRAFIA
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3.
CONCLUSIONES
4.
Hace más de dieciséis años que surgió como primer
representante e iniciador de la terapéutica antivírica sis témica el ACV, que ha demostrado ser un fármaco seguro y efectivo en el tratamiento del HZ.
Actualmente los posibles sucesores del ACV son un
pequeño grupo de fármacos; los de mayor actividad antiviral frente al VVZ están discutidos por problemas de
toxicidad, mientras que algunos de los otros agentes solamente ofrecen como ventaja la mejora de los parámetros farmacinéticos y la reducción en la frecuencia de
administración. Pese a ello, entre los nuevos antivíricos
con actividad frente al AAV caben destacar:
— El FCV se muestra como una alternativa al ACV
en el tratamiento del HZ agudo en pacientes inmunocompetentes en que esté indicado el tratamiento antivírico (58) debido a su mayor biodisponibilidad por vía
oral, lo que mejora su pauta de dosificación y produce
una significativa reducción en el período de duración
de la neuralgia postherpética (NPH) o del dolor asociado al zoster (DAZ).
— El VCV parece que puede suceder al ACV en el
tratamiento de las infecciones por herpesvirus. Mantiene el perfil de seguridad y eficacia del ACV, pero lo supera en una mejor biodisponibilidad, permitiendo una
dosificación oral más cómoda y un control más rápido
y efectivo de la infección por herpesvirus (59).
Las potenciales ventajas de la SVD son su excelente
actividad «in vitro» frente al VVZ y sus propiedades
farmacocinéticas favorables que permiten dosificacio-
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