Factores correguladores del crecimiento y diferenciación folicular

Factores correguladores del crecimiento y
diferenciación folicular independiente de
gonadotropinas
Última actualización 26/12/2003@12:56:27 GMT+1
La folículogenesis es un proceso complejo donde actuan orquestadamente; GnrH,
gonadotrofinas y otros factores de acción autocrina y paracrina. Sobre estos últimos
hasta el momento se sabe poco. Este artículo resume las principales caraterísticas de
cada uno de ellos y sus funciones.
Resumen
La folículogenesis como obra principal del teatro ovárico ha sido estudiada desde hace
mucho tiempo y sin embargo hasta nuestros días todavía son un enigma muchos de los
procesos que allí se dan. Estudios recientes indican que hay unos factores, en su mayoría
péptidos, los cuales se originan a partir de las células foliculares y de manera autocrina y
paracrina intervienen en el proceso de crecimiento y diferenciación folicular
estimulando o inhibiendo acciones de los mismos.
Dentro de los factores estudiados hasta el momento se han reportado:
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Inhibina
Activina
Follistatina
Factor de crecimiento epidermal EGF
Factor de crecimiento similar a la insulina IGF
Factor de crecimiento similar a la insulina unido a proteínas IGFBP
Factor transformante de crecimiento TGF alfa y beta
Factor de crecimiento de los fibroblastos FGF
Factor 9 de crecimiento y diferenciación GDF 9
Proteína 15 morfogenética del hueso BMP 15
Estos factores influyen en la proliferación tanto de las células de la granulosa como las
de la teca además de la maduración y mantenimiento del arresto meiótico dentro del
oocito. Intervienen en la expresión de los receptores de gonadotropinas regulándola,
además de estimular la producción de estrógenos y de asegurar el sustrato efectivo de
andrógenos así como de hacer efectiva la actividad de la enzima P450aromatasa. Tienen
un papel importante en el proceso de dominancia y atresia folicular. Emiten señales para
que se activen procesos metabólicos presentes en las células y de esta manera logran, en
equilibrio junto con la gonadotropinas llegar a producir un óvulo fertilizable.
Introducción
Clásicamente se pensaba que todas las fases del reclutamiento, crecimiento y
diferenciación folicular estaban controladas por el eje hipotálamo-hipófisis, sin embargo
se ha demostrado que los primeros estadíos de diferenciación y división de las células de
la granulosa de los folículos primordiales son independientes de las gonadotropinas.
Hoy se piensa que existen unas señales originadas en el ovario que pondrían en marcha
el programa mitótico y de diferenciación de las células ováricas. Estas señales dan
origen a la expresión de receptores de varios factores que intervienen en este proceso.
Los folículos primordiales son reclutados para empezar el proceso de diferenciación y
crecimiento para ello Braw-Tal y Yossefi 1997 proponen que la activación de los
folículos primordiales es causada por la remoción de una sustancia inhibitoria y se
presume que esta sustancia podría ser originada de la médula.
Compromiso de IGF-1, IGFBP, EGF, TGF, FGF en la folículogenesis
Factor de crecimiento similar a la insulina IGF-1
Factor de crecimiento similar a la insulina unido a proteínas IGFBP
El compromiso de IGF-1 en el crecimiento, desarrollo y proliferación de los folículos
ováricos ha sido bien documentado (Adashi, 1985).
Se ha sugerido mayor actividad envuelta de IGF-1 en el desarrollo de folículos
pequeños. IGF-1 incrementa en la rata la maduración de oocitos pequeños (Lorenzo,
1994). En estudios in vitro IFG-1 aumenta la estimulación de la FSH, y aumenta
producción de estrógenos. Presenta una afinidad específica por unirse a las proteínas, lo
cual puede modular las acciones de IGF-1 en el ovario.
El crecimiento folicular y atresia han sido reportados que están influenciados por
cambios en las concentraciones de IGF-1 y mucho por los cambios en los niveles de
IGFBP. En folículos atrésicos se presenta mayor cantidad de IGFBP-4 los que significa
que participa en el proceso de selección. Actuando en la inhibición de la acción de IGF1.
El folículo dominante adquiere bajas concentraciones intrafoliculares de IGFBP-4 y
aumento de estradiol lo que sugiere que IGFBP-4 hace que aumente el IGF-1 libre y
modifique las respuestas a FSH lo que confiere una vantaja al folículo elegido.
Factor de crecimiento epidermal EGF
EGF es un polipéptido de cadena simple constituido por 53 a.a.
Existe la certeza de que EGF estimula la maduración de oocitos en ratones, bovinos y
otros animales (citado por Sirotkin. Lorenzo, 1994).
EGF ejerce principalmente sus efectos en la proliferación y diferenciación de células
mesenquimatosas y epiteliales. Downs en 1988 (citado por Sirotkin) indicó que EGF
estimula la maduración de oocitos con cumulus o libres de ellos, ejerciendo un efecto
directo en el oocito.
Los diferentes autores plantean ideas contradictorias lo cual indica que aún no se ha
establecido con total acierto el efecto de dichos factores.
Factor transformante de crecimiento TGF alfa y beta
El término factor transformante de crecimiento fue introducido para describir un grupo
de péptidos que producía el crecimiento de fibroblastos, conjuntamente este estímulo
producía una transformación morfológica y esta propiedad le dio el nombre a esta
familia.
Estos factores tienen un mecanismo de acción particular, se unen al receptor y lo
fosforilan y cuando el receptor se halla fosforilado emite una señal al interior de la
célula.
Los efectos de estos factores dependen de las condiciones del cultivo.
Existe constancia de que la acción de factores de crecimiento en la maduración del
oocito es mediada por el sistema AMPc (citado por Sirotkin. Singh, 1993). Sin embargo
estos datos han sido contradichos por otros autores.
Factor de crecimiento de los fibroblastos FGF
Consiste de 9 polipéptidos, induce proliferación de las células epiteliales y fibroblastos.
Se ha sugerido que la señal de FGF de las células tecales va directamente al oocito sin
relacionarse con las células de la granulosa.
Se encontró el receptor de FGF en folículos primarios y secundarios lo que sugiere un
rol en el crecimiento temprano de los folículos.
Factores derivados del oocito
Factor 9 de crecimiento y diferenciación GDF-9
Es un factor paracrino derivado del oocito importante para el crecimiento de folículos,
(citado por Derrar. Dong, 1996). Su función en el ovario está asociada con el
reclutamiento folicular, crecimiento, maduración y esteroideogénesis.
La supresión de FSH en presencia de GDF-9 induce la diferenciación de las células de la
granulosa (esteroideogénesis) y expresión de receptores para LH (citado en Mèdicine
Terapeutique Endocrinologe.Vitt, 2000).
El RNAm de GDF-9 fue encontrado expresado exclusivamente en oocitos (citado en
Mèdicine Terapeutique Endocrinologe. Mc Grath, 1995). Su expresión fue encontrada
en todos los estados foliculares excepto primordiales.
Si se inhibe la expresión de GDF-9 no deja crecer el folículo más allá del estado
primario.
Proteína 15 morfogenética del hueso BMP-15
Otsuka F, y al. reportaron que el RNAm de BMP-15 se expresa en oocitos por todas
partes de la folículogenesis soportando la idea de que BMP-15 tiene una función
fisiológica reguladora en las células foliculares, su proliferación y diferenciación.
Se confirmó que BMP-15 es un potente estimulador de la proliferación de las células de
la granulosa y que ejerce un importante efecto mitogénico en la estimulación del
folículo.
Otsuka y al. 2001 reportaron que BMP-15 inhibe la estimulación de FSH en el folículo
por acción en la supresión de la expresión del receptor de FSH.
Estructura y acciones de la inhibina, activina y follistatina
La inhibina se compone de una subunidad alfa en común la cual se une por puentes
disulfuro a cada subunidad beta (betaA o betaB) generando inhibina A(alfa-betaA) o
inhibina B (alfa-betaB).
La activina tiene tres formas refiriéndonos a activina A betaA-betaA, activina AB betaBbetaA y activina B betaB-betaB. Las tres subunidades se encuentran codificadas en
diferentes genes.
La activina aumenta la secreción de FSH, receptores de activina son expresados en
células de granulosa teca y oocitos.
Estudios in vitro sostienen que activina promueve la proliferación de las células de la
granulosa y su diferenciación tanto en folículos pequeños como avanzados.
Estudios in vitro suponen el papel que juega la activina en la regulación de la
esteroideogénesis por las células de la granulosa lo que varía en forma natural con el
desarrollo folicular.
Aumenta la estimulación de FSH y P450aromatasa por ende la producción de estradiol.
Una característica del folículo dominante es la capacidad de sintetizar mucha más
cantidad de estradiol que los subordinados, para lo cual requiere suministro adecuado de
andrógenos por parte de las células de la teca.
La inhibina reduce la secreción de andrógenos, lo cual hace que halla una acción
positiva en inhibina endógena en teca y aumente producción de andrógenos (feedback
positivo) asegurando que el folículo preovulatorio obtenga suficiente sustrato para
aumentar la síntesis de estrógenos.
Inhibina y activina derivadas de las células de la granulosa pueden mutuamente
oponerse a acciones paracrinas y modular la síntesis de andrógeno tecal (activina
disminuye la producción de andrógenos) aunque el efecto de activina está regulado por
la follistatina producida localmente.
En el folículo dominante hay un aumento de la expresión de la inhibina y follistatina en
células de la granulosa posiblemente acompañado por un decremento en la expresión de
activina para asegurar que las células de la granulosa reciban adecuado suplemento de
P450a aumentando la síntesis de estradiol, lo cual está demostrado por cambios en la
expresión de las subunidades de inhibina, activina y follistatina en la folículogenesis.
La follistatina es una glicoproteína rica en cisteína, presenta mayor afinidad por activina
que inhibina.
Se sabe que une o neutraliza la acción de la activina en folículos pequeños, no dejando
expresar sus receptores de FSH con éxito.
El efecto de la activina está sujeto a regulación por la follistatina producida localmente.
Conclusión
Existe suficiente evidencia que confirma que hay factores que intervienen en el proceso
de folículogenesis y acompañados por las gonadotropinas en parte del proceso regulan
este mecanismo. Gracias a su conocimiento se puede llegar a mejorar el entendimiento
de este proceso dentro del ovario así como algunas patologías de éste. Además en los
procesos de cultivo in vitro de los folículos estos conocimientos ya están siendo
aplicados.
Conclusiones
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La dinámica folicular es un complejo proceso que envuelve varios factores que
aún no están totalmente caracterizados.
Existe controversia sobre mecanismos intrafoliculares responsables del
crecimiento y diferenciación de los folículos.
Son necesarios nuevos estudios para caracterizar mejor este proceso.
IGF es uno de los factores que ya juega un rol importante, pues interviene en la
expresión de los receptores de FSH.
GDF-9 y BMP-15 como factores derivados del oocito intervienen en el avance o
suspensión del desarrollo folicular dependiendo éste de la expresión o no de su
RNAm.
La expresión de los receptores de los factores de crecimiento indica el comienzo
del proceso de la folículogenesis.
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Aún no está claro el mecanismo de acción de estos factores, sin embargo en
estudios in vitro se ha demostrado que la ausencia o presencia de estos ejerce
efectos directos que estimulan o afectan adversamente este proceso.
Estos factores intervienen en la proliferación de las células de la granulosa como
las células de la teca, en la maduración del oocito, intervienen en la regulación de
la acción de las gonadotropinas modificando la expresión de sus receptores,
estimulan la producción de estrógenos y aseguran el sustrato de andrógenos hacia
las células de la teca, hacen efectiva la actividad de la enzima P450 aromatasa.
Juegan un papel de importancia en el proceso de dominancia y atresia folicular.
Anexo
Esquema simplificado del sistema
Philip. G. Adaptación de Laura Catalina Félix Torres. 2003.
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