Prevención de Cáncer de Colon

Prevención Primaria del Cáncer Colorectal
Dr. Gustavo Freier
Especialista en Medicina Interna
Sociedad Argentina de Medicina Interna General
Introducción:
El cáncer colorectal (CCR) es una enfermedad frecuente y letal. Su desarrollo está asociado a
factores ambientales y genéticos. En los Estados Unidos es la tercera causa de muerte por
cáncer en cada sexo y la segunda causa en general. (1) En la Argentina es la segunda causa de
mortalidad por cáncer en las mujeres y la tercera en los hombres, con una tasa de mortalidad
de 11,9% y 20,2% respectivamente. (2) En el mundo anualmente más de 1 millón de personas
desarrollan CCR y su mortalidad en los países desarrollados es cercana al 33%. (4) El riesgo
acumulativo en una persona a lo largo de su vida de desarrollar CCR es del 6%.
Su incidencia fue aumentando progresivamente desde 1900 en paralelo con el desarrollo
económico. El mundo entero la mayoría de los canceres colorectales ocurre en los países
industrializados, viéndose también un rápido incremento en los países menos desarrollados
que adoptaron un estilo de vida occidental y en inmigrantes de países con baja incidencia a
países industrializados comparado con los nativos de su país de origen. (3)
No debemos olvidar que en la actualidad la piedra fundamental de la prevención sigue siendo
el rastreo y la detección precoz pólipos, sin embargo el mejorar nuestro entendimiento en la
modificación de los factores de riesgo nos permitirá generar estrategias no solo para reducir el
riesgo de cáncer colorectal sino también en otras enfermedades crónicas que se verían
beneficiadas con estos cambios, obteniendo así un beneficio en la salud de nuestros pacientes.
En esta revisión intentare focalizar aquellos factores de riesgo potencialmente modificables,
evaluando la evidencia que avala el rol de la dieta, estilos de vida y uso de medicación en el
riesgo del cáncer colon.
Carcinogénesis:
La descripción clásica de la carcinogénesis colorectal es la secuencia adenoma-carcinoma y los
múltiples pasos que en este camino son determinados por guardianes y cuidadores
moleculares, debiendo transcurrir muchos años hasta su desarrollo.
Su clasificación se hace en base a los fenotipos específicos de acuerdo a su perfil molecular, los
cuales representan diferentes tipos de inestabilidad genética. La forma más frecuente cercana
al 85% representada por los casos esporádicos, es causada por la acumulación de mutaciones
en oncogenes y genes supresores, cuya consecuencia principal es la activación aberrante de la
B-catenina. (5) En contraste el 15% restante de los casos es causado por la presencia de
inestabilidad microsatelital, con la consecuente incapacidad de reparar los errores que
frecuentemente ocurren en la replicación del ADN, caracterizada por la acumulación de
mutaciones en nucleótidos simples y alteraciones a lo largo de repetidas secuencias
microsatelitales de nucleótidos en el genoma. Estos tumores se caracterizan por su localización
proximal, histológicamente mucinosos, pobremente diferenciados e infiltración linfocitaria. (4)
Un tercer tipo menos frecuente caracterizada por lesiones de tipo aserrado, que están
gobernados por un mecanismo diferente a la secuencia clásica y sus lesiones precursoras son
los pólipos hiperplasicos, sésiles aserrados y adenoma aserrado, usualmente se localizan en el
colon derecho. (4)
Factores de Riesgo
Poliposis adenomatosa familiar: es la causa del 1% del total de todos los CCR, caracterizado
por múltiples adenomas desde la infancia, síntomas aparecen en promedio a los 16 años y a
los 45 años el 90% desarrollaron cáncer de colon. Existe una forma atenuada con menos
pólipos y la edad promedio del cáncer es a los 54 años. Una variante de la FAP aparece en el
6% de la población de judíos askenazis, quienes también tienen una incidencia del 20-30% de
CCR no asociada a pólipos; a pesar de ello no tienen mayor peso que el antecedente familiar
en 1er grado. Es causada por la mutación del gen APC localizado cromosoma 5, en las formas
atenuadas está comprometido el mismo gen pero en diferentes sitios. (6)
Cáncer colorectal hereditario no poliposico: es un síndrome autonómico dominante más
frecuente que la PAF, es aproximadamente la causa del 3% de todos los adenocarcinomas de
colon. Es causado por una alteración en la reparación durante la duplicación del ADN. Se
caracteriza por su compromiso del colon derecho, aparición temprana promedio a los 48 años
y en muchos pacientes puede manifestarse a los 20 años. El 10% pueden tener lesiones
sincrónicas o metacrónicas. Otros sitios extracolonicos son comprometidos, el 40% de las
mujeres afectadas desarrollan cáncer endometrial. También tienen compromiso del duodeno,
estomago, ovario, vía biliar, uréter y pelvis renal. (6)
Historia personal o familiar de pólipos adenomatosos o cáncer colorectal esporádico: la
historia personal de cáncer o pólipos aumenta el riesgo de cáncer a futuro. Aquella persona
operada de un CCR simple puede desarrollar un cáncer metacrónico en los cinco años de la
cirugía en un 1,5 a 3%.
La presencia de un pólipo adenomatoso mayor de 1 cm, pólipos vellosos o tubulovellosos de
cualquier tamaño tiene un riesgo relativo de desarrollar cáncer aproximadamente de 3,5 a 6,5.
Aquellos cuyo tamaño es menor de 1 cm no tienen riesgo incrementado.
La historia familiar de CCR de las formas esporádicas de un familiar en 1er grado aumenta el
riesgo en 1,7 con respecto a la población general, este riesgo es aún mayor si hay 2 familiares
afectados o uno menor de 45 años. La historia familiar de un adenoma colonico mayor de 1 cm
o histológicamente avanzado pareciera tener la misma implicancia que el CCR. (6)
Enfermedad intestinal inflamatoria crónica: La relación con el CCR está bien documentada, la
pancolitis aumenta el riesgo 5 a 15 veces con respecto a la población general, cuando está
comprometido únicamente el colon izquierdo el riesgo es 3 veces mayor y cuando únicamente
está comprometido el recto no hay aumento del riesgo. La incidencia es de 0,5% por año
cuando la duración de la enfermedad es entre 10 y 20 años, cuando es mayor es del 1% por
año.
El incremento del riesgo está directamente relacionado con la duración de la enfermedad
aproximadamente a los 8-10 años en la pancolitis y 15 a 20 años en la colitis limitada al colon
izquierdo. Después de 30 años de enfermedad los pacientes con pancolitis tienen un riesgo del
20 % de desarrollar CCR y un riesgo de morir por cáncer del 50%. Si bien la evidencia no es tan
fuerte como en la colitis ulcerosa los pacientes con Enfermedad de Crohn tienen un riesgo
similar.
Un subgrupo de paciente con Colitis ulcerosa asociada a colangitis esclerosante tiene un riesgo
mayor. La presencia de pesudopolipos es un factor de riesgo independiente y aun más si son
de gran tamaño. (5-6)
Etnias: como mencionamos anteriormente los judíos askenazis tienes una mayor incidencia de
FAP y CCR no asociada a pólipos.
En países como Singapur y Malasia cuya población esta constituida por chinos, malayos e
hindúes la incidencia es mucha más baja en los malayos e hindúes comparada con los chinos.
Muchos estudios en Asia demostraron mayor incidencia de CCR entre japoneses, chinos y
coreanos comparado con otro grupo de asiáticos. (7)
Diabetes Melitus e insulinoresistencia: un meta análisis de 15 estudios (6 caso-control y 9 de
cohorte) que incluyen aproximadamente 2.500.000 personas estimaron un aumento del riesgo
del 30% mayor en los diabéticos comparada con los no diabéticos (RR 1,30 IC 95% 1,20-1,40).
(8). Una explicación es la relación de la insulina como un importante factor de crecimiento en la
células de la mucosa colonica y estimulo para las células tumorales. La insulino terapia crónica
incrementa también el riesgo de CCR. (8)
Obesidad: El estudio HPFS mostro que el Índice de Masa Corporal (IMC) está directamente
asociado al riesgo de cáncer de colon, los hombres en el quintilo mayor de IMC tienen un
incremento del riesgo de veces comparados con el quintilo mas bajo. En el NHS las mujeres
con un IMC mayor de 29 tienen un incremento del riesgo de 1,5 veces de cáncer de colon y de
veces de pólipos mayores de 1,0 cm. (1)
Un meta análisis publicado recientemente de 56 estudios caso-control y de cohorte que
incluían más de 7.200.000 personas y más de 93.000 casos de cáncer de colorectal, mostro en
el análisis un incremento del riesgo de comparado con un IMC < 23 del 14% para un IMC entre
23-24,9; 19% para un IMC de 25 a 27,4; 24% para un IMC del 27,5 a 29,9 y del 41% para un IMC
igual o mayor a 30,0. La asociación fue mayor en hombres que para mujeres y colon que para
recto. En un meta-análisis separado de estudios prospectivos el incremento del cáncer de
colon relacionado con el aumento del perímetro abdominal fue del 33% en los hombres y 16%
en las mujeres por cada 10 cm de aumento de la circunferencia. (9) (10)
Alcohol: si bien la relación del consumo de alcohol y cáncer es controvertida, la mayoría de la
evidencia indica que un alto consumo del mismo incrementa el riesgo de CCR.
El estudio HPFS muestra que los hombres que toman más de 2 tragos por día tienen 2 veces
más riesgo de cáncer de colon comparados con aquellos que toman menos de 0,25 tragos por
día. Tanto el NHS y HPFS demostraron un incremento del incremento del riesgo de adenomas
colorectales en las personas con un fuerte consumo de alcohol. En el análisis de 8 estudios de
cohorte (incluidos el NHS y HPFS) que incluyen aproximadamente 500.00 participantes el
riesgo fue de 1,24 en los que consumen más de 30 gr/día comparado con los de menor
consumo. Similares resultado se encontraron en el estudio EPIC que un número similar de
participantes incluidos. (1-6)
Tabaco: La relación del tabaco con el aumento del riesgo CCR está resumida en 4 metanalisis
que llegaron a las mismas conclusiones. (1) Uno de ellos evaluó 4 variables y con resultados
estadísticamente significativos. El consumo diario de 40 cigarrillos por día incrementó el riesgo
en un 38%, el consumo diario durante 40 años un 20%, 60 pack.year un 51% y dilatar el inicio
del consumo en 10 años disminuye el riesgo un 4%. (11)
Dieta: El reconocimiento de la potencial interacción y sinergismo entre varios componentes
de la dieta, ha sido investigado y relacionado el CCR con varios patrones alimentarios, más que
con específicos macro y micro nutrientes. La conocida dieta occidental compuesta por gran
cantidad de carnes rojas, procesadas e hidratos de carbono refinados tiene mayor incidencia
de CCR comparada con una dieta prudente con bajo contenido de los mismos. El estudio HPFS
mostro que aquellas personas que comían carnes rojas más de 5 veces por semana tenían un
aumento del riesgo de CCR 3 veces mayor que los que consumían menos de 1 vez por mes,
resultado similares encontraron en el estudio EPIC donde el riesgo absoluto de desarrollar CCR
después dentro de 10 años en mayores de 50 años fue de 1,78 % en el grupo de los grandes
consumidores de carnes rojas y procesadas comparado con el 1,28% en el grupo de bajo
consumo. Su potencial mecanismo de acción se lo relaciona con la hiperinsulinemia y la
inflamación. En conclusión el potencial beneficio anti-cáncer de un patrón global de la dieta es
más importante que la importancia individual de diferentes macro y micronutrientes. (1)
Factores Protectores
Frutas, verduras y fibras: el concepto de que la dieta rica en fibras provenientes de frutas y
verduras disminuye el riesgo de CCR estuvo relacionado con la observación de la baja
frecuencia en las poblaciones africanas y su alto consumo de fibras. Su acción está
fundamentada en la dilución y adsorción de carcinógenos dentro de la luz intestinal, regulación
del tránsito intestinal, reducción del PH colonico e incremento en la producción de ácidos
grasos de cadena corta. La mayoría de los estudios caso-control mostraron una relación directa
entre el alto consumo de fibras, vegetales y frutas con un menor riesgo de cáncer de colon.
Un metanalisis de 6 estudios caso-control encontró una reducción del 40-50% del riesgo de
CCR en las personas con alta ingesta de frutas y verduras. (12) Similares resultados encontró un
análisis de 13 estudios caso-control donde encontraron también una reducción del CCR en las
personas con alto consumo de fibras del 50%. (13)
El Estudio Europeo de Investigación en Cáncer y Nutrición (EPIC) un estudio prospectivo en 10
poblaciones de Europa en más de 500.000 personas mostro una reducción de
aproximadamente un 40% entre las personas con alta ingesta de fibras y una modesta
reducción en las personas con alto consumo de frutas y verduras. (14-15)
En la otra cara de la moneda grandes estudios prospectivos como el NHS no encontró relación
entre el aumento de la ingesta de fibras y la incidencia de cáncer y adenomas colorectales.
Resultados similares se encontraron en el estudio WHI donde no se encontró protección para
el CCR en las pacientes con un bajo consumo de grasa e ingesta de grandes cantidades de
frutas y verduras. (16-17) Un estudio Finlandés tampoco encontró asociación entre los quintilos
bajos y altos de ingesta de fibras entre 16,0 y 34,1 gr/día. (1)
Dos estudios americanos y uno australiano, controlados y randomizados no mostraron
diferencias significativas entre la dieta con alto contenido de fibras y el riesgo de adenomas
rectales. (18-19-20)
Pueden ser muchas la explicaciones que se pueden dar con respecto a las diferencias entre
estos estudios para poder definir cuál es el grado de protección del alto contenido de fibras en
la dieta hasta que un gran estudio prospectivo sea realizado. La validez del estudio europeo
que mostro una reducción del 40% aun no ha sido validada; algunos autores analizan la
posibilidad en el tipo de fibra, un ejemplo de esto se puede ver en el estudio Australiano que
mostro una disminución de adenomas avanzados relacionado con la ingesta de granos de trigo
no procesado.
Almidones resistentes: son aquellos almidones que escapan a la digestión del duodeno y en su
paso por el colon fermentan produciendo ácidos grasos de cadena corta como el butirato. El
butirato uno de estos ácidos grasos posee propiedades antineoplásicas.
Un estudio randomizado en pacientes con Cáncer de Colon Hereditario no poliposico, 30 gr/día
de Novelosa, no mostro beneficiosos en el desarrollo de pólipos o cáncer en un seguimiento de
4 años. (21)
Acido Fólico y Vitamina B6: datos en animales y humanos sugieren que el acido fólico puede
inhibir la cancerogénesis en numerosos tejidos incluyendo el colon, sin embargo su rol en la
prevención de CCR aun no está claro, ya que estudios han sugerido la posibilidad de un
aumento del riesgo. (6)
El estudio NHS demostró una disminución del riesgo relativo en 0,25 en aquellas mujeres que
recibieron complejo multivitaminico con un contenido de Ac. Fólico de 400 mcg/dia , beneficio
que fue evidente luego de un periodo de 15 años. (22)
Otros estudios sugieren que el beneficio protector es a través de la dieta y no de los
suplementos. (23) Este efecto puede estar relacionado también con el genotipo de individual
de la metilenotetrahidrofolato reductasa.
Sin embargo 2 trabajos en pacientes con adenomas colonicos no demostraron disminución del
riesgo y de recurrencia en aquellos que recibieron suplemento de 400 mcg/día de acido fólico.
(24-25) Además en uno de los trabajos se observo un aumento del riesgo en los que tenían 3 o
más pólipos. (24)
Estos resultados controvertidos pueden estar relacionados con la concentración serica de
acido fólico y el tiempo durante el cual las personas reciben suplemento de folatos, ya que
estudios en modelos animales demostraron que un aporte adecuado de folatos tiene un efecto
supresor en los estadios iniciales de la formación del tumor, pero un exceso del mismo en las
etapas tardias de la carcinogénesis puede promoverla. (1)
En relación a la Vitamina B6, la evidencia actual no demostró que un aumento en su aporte a
través de suplementos en la dieta pueda disminuir el riesgo de CCR y/o adenomas, a pesar del
déficit de la misma que pueda existir en algunas poblaciones. (1)
Calcio y vitamina D: el mecanismo por el cual el calcio disminuye el riesgo del CCR está
fundamentado en la fijación de tóxicos como las sales biliares y ionizando los ácidos grasos que
forman un jabón insoluble en la luz intestinal o directamente reduciendo la proliferación
celular, estimulando su diferenciación e induciendo la apoptosis en la mucosa colonica.
Grandes estudios prospectivos demostraron un beneficio modesto y significativo entre la
ingesta de calcio y el riesgo de CCR.
Un análisis combinado del estudio NHS (87.998 mujeres) y el HPFS (47.344 hombres) encontró
que la ingesta de calcio igual o mayor de 1200 mg/día vs 500 mg/día o menos, se asocio a una
reducción significativa del CCR distal RR 0,65 (IC 95% 0,43-0,98) pero no en el CCR proximal RR
1,14 (IC 95% 0,72-1,81). (26)
Una análisis reciente del pool de 10 estudios de cohorte prospectivos (534.000 personas)
encontró una reducción del 22% en el riesgo de CCR con un RR de 0,86(95% IC 0.78-0.95)
comparado de las personas con alta ingesta de calcio versus baja ingesta. Comparando la
ingesta de leche entre 70 gr/día o menos de y 250 gr/día o mas los resultados fueron similares
con un RR 0.85 (95% IC 0.78-0.94), esta asociación fue limitada al CCR distal. (27)
Un metanalisis que evaluó la eficacia de la ingesta de calcio vs placebo en la prevención de la
recurrencia de adenomas colorectales, 3 trabajos controlados y randomizados (1485 personas)
concluyeron que la recurrencia de adenomas fue menor en las personas que recibieron
suplemento de calcio con un RR 0,80 (95% IC: 0.68, 0.93; p = 0.004) (28)
En 1980 Garland y Garland propusieron que los bajos niveles de Vitamina D como resultado de
la baja exposición a la luz solar podrían explicar la alta mortalidad por CCR entre los países de
las latitudes más altas. Los mecanismos por el cual la Vitamina D puede reducir el riesgo
incluyen la reducción de la proliferación celular, inhibición de la angiogénesis, promoción de la
diferenciación celular y el estimulo de la apoptosis. En humanos el polimorfismo de los
receptores de la Vitamina D y el déficit de la misma están asociados a enfermedad
inflamatoria intestinal, gingivitis y enfermedad periodontal. Un meta-análisis de estudios
prospectivos encontró en 535 casos de CCR, las persona con niveles de Vitamina D igual o
mayores a 33 ng/ml tenían un 50% menos riesgo de CCR que las que tenían niveles menores
de 12 ng/ml (P < 0,01).
Sin embargo el estudio WHI no demostró el efecto protector del calcio y la vitamina D en el
riesgo de CCR durante un periodo de 7 años, no hubo diferencia significativa entre las mujeres
que recibieron 1000 mg de calcio elemental más 400 UI de Vitamina D versus placebo. El HR
1,08 (95% IC 0,86-1,34) las características del tumor, la frecuencia del rastreo y lo presencias
de síntomas fue similar en ambos grupos. (29) Las limitaciones de este estudio pueden estar
relacionadas con que probablemente las dosis de Vitamina D puedan ser inadecuadas en
relación con los estudios epidemiológicos en cual la diferencia entra los quintilos fue de 20
ng/ml, la dosis de calcio puede exceder el umbral del beneficio basado en los estudios
observacionales y el tiempo puede ser insuficiente para mostrar beneficios en la incidencia de
cáncer.
Un último meta-análisis de 5 estudios confirma el efecto protector del calcio en la recurrencia
de pólipos adenomatosos, no así en los pacientes con alto riesgo y riesgo promedio. (30)
En resumen estos datos soportan una modesta capacidad del la ingesta de calcio para prevenir
el CCR.
La Asociación Americana de Gastroenterología recomienda el suplemento de calcio para la
prevención primaria y secundaria de pólipos colonicos.
Actividad Física: la asociación entre los niveles de actividad física y disminución del riesgo del
cáncer de colon fue consistentemente observada. El mecanismo por el cual el ejercicio reduce
este riesgo es desconocido pero en parte parece estar relacionado con la disminución de los
niveles de insulina y la respuesta inflamatoria sistémica. También por un aumento de la
motilidad colonica, aunque esta relación no fue definitivamente demostrada su relación con el
riesgo de cáncer.
Los estudios prospectivos HPFS y NHS demostraron esta relación. En el HPFS se observo un RR
de 0,53 (95%IC 0,32-0,88) comparado los hombres del quintilo de mayor de actividad física con
los del quintilo de menor actividad. Resultados similares se observaron en el NHS en las
mujeres con un gasto energético mayor de 21 METS por hora en la semana con RR de 0,54
(95% IC 0,33-0,90) comparado con las mujeres que tienen un gasto menor de 2 METS por hora
en la semana. (31-32)
Aunque la asociación inversa entre la actividad física y el riesgo de cáncer de colon está bien
establecida, una estimación formal de la magnitud de esta reducción de riesgos que incluya
estudios recientes no está disponible, un meta-análisis con un total de 52 estudios confirmo la
asociación inversa entre la actividad física y cáncer de colon encontrando un riesgo relativo
global (RR) de 0,76 (intervalo de confianza del 95% (IC): 0,72, 0,81). Para los hombres, el RR fue
0,76 (95% CI: 0,71, 0,82); para las mujeres, esto era algo diferente, (RR 0,79, IC 95%: 0,71,
0,88). Los resultados de los estudios de casos y controles fueron más fuertes (RR = 0,69, IC
95%: 0,65, 0,74) que para los estudios de cohortes (RR = 0,83, IC 95%: 0,78, 0,88). Este estudio
confirma estudios previos de presentación de informes una asociación inversa entre la
actividad física y cáncer de colon en hombres y mujeres, y proporciona estimaciones
cuantitativas de la asociación inversa. (33)
En conclusión mantener una actividad física en forma regular e intensa, aun en ausencia de la
pérdida de peso está asociada a un menor riesgo de cáncer de colorectal.
Aspirina, anti-inflamatorios no esteroides e inhibidores de la COX2: desde los años 1980 y
1990 estudios caso-control seguidos de estudios prospectivos de cohorte, asociaron
consistentemente el uso de aspirina en bajas dosis y el menor riesgo de CCR y adenomas.
Estudios posteriores primero observacionales y más tarde randomizados controlados
demostraron que AINEs como el sulindac e inhibidores selectivos de la COX 2 redujeron la
carga de pólipos en pacientes con Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP).
La principal hipótesis que explica el mecanismo por el cual estos medicamentos previenen
adenomas y CCR, está basada en la presencia de la COX 2 en los adenomas y no en el tejido
colonico normal. Esta se encuentra sobre-expresada en el 40-50% de los adenomas y en el 85%
de los CCR.
Un trabajo doble ciego randomizado de 1121 pacientes con historia reciente de adenomas
colorectales confirmados histológicamente que recibieron 81 mg (377) y 325 mg (372) de AAS
vs placebo (372) se le realizo una colonoscopia al año (97%) de la randomizacion y se evaluó la
presencia de uno o más adenomas y CCR, al menos un año después de la randomizacion. La
incidencia de uno o más adenomas fue de 47% en el grupo placebo, 38% en el grupo de 81 mg
de AAS y 45% en el grupo de 325 mg de AAS. El RR fue de para el grupo de 81 mg comparado
con placebo fue de 0,81 (95% IC 0,69-0,96) y para el grupo de 325 mg 0,96 (95% IC 0,81-1,13).
Para lesiones avanzadas el RR fue de 0,59 (95% IC 0,38-0,92) y 0,83 (95% IC 0,55-1,23)
respectivamente. (34)
Un meta-análisis de estudios controlados y observacionales demostró reducción en la
incidencia de adenomas colonicos RR 0,82 (95% IC 0.7-0.95) en los trabajos controlados, en
los caso-control RR 0.87 (95% IC 0.77-0.98) y en los de cohorte RR 0.72 (95% IC 0.61-0.85). En
estudios de cohorte el uso regular de aspirina redujo un 22% el riesgo de CCR y en 2 trabajos
controlados randomizados bajas dosis de aspirina no mostraron efecto protector. Los
beneficios de quimio-protección estuvieron relacionados con altas dosis de aspirina y por
periodos de tiempo prolongados mayores de 10 años. (35)
Resultados similares se encontraron en un meta-análisis más reciente de 4 estudios
controlados donde se evaluaron 2967 pacientes que tomaron aspirina en dosis de 81 y 325 mg
una edad promedio de 58 años, el 60% eran varones y un seguimiento promedio de 33 mes;
se redujo el riesgo en un 17% de adenomas recurrentes, con un RR 0,83 (95 IC 0,72-0,96) para
adenomas y un RR 0,72 (95% IC 0,57-0,9) para adenomas avanzados, obteniendo un RRA del
6,7%. (36)
Los 2 grandes trabajos WHS y PHS no pudieron confirmar el efecto protector de la AAS en
bajas dosis contra el cáncer colorectal, estos datos pueden reflejar las bajas dosis usadas o
tiempo insuficiente en la duración del tratamiento o en el seguimiento, esta explicación se
fundamenta en los resultados de otros 2 trabajos randomizados que demostraron que altas
dosis de AAS protege contra el CCR. Esta explicación está basada en hallazgos en el estudio de
las enfermeras NHS, donde análisis por separado en pacientes con polimorfismo UGT1A6
alteran el metabolismo de la aspirina y están inversamente asociados a la formación de
pólipos. (1) Debido a la incertidumbre entre de la dosis mínima y duración del tratamiento con
aspirina para disminuir la incidencia del CCR, mezclado con los efectos adversos
principalmente a nivel gastrointestinal y de sangrado cerebral, es necesario nuevos trabajos
para definir la indicación en su prevención.
El rol de otros AINEs que no sean aspirina ha sido reportado en muchos trabajos
observacionales en la prevención del cáncer de colon, es limitada la publicación de trabajos
randomizados y controlados. El sulindac demostró reducir la cantidad de pólipos en pacientes
con FAP, sin embargo la regresión es incompleta y el grado de protección es desconocido. (3738) Otro trabajo randomizado doble ciego de 41 pacientes jóvenes genotípicamente afectados
por FAP el sulindac en dosis de 75 y 150 mg 2 veces por día durante 48 meses, no demostró
beneficio entre la cantidad y la medida de los pólipos en los diferentes grupos. (39) Para
adenomas esporádicos los datos son limitados, un trabajo evaluó los efectos del sulindac
combinado con difluormetilornitina (DFMO) un inhibidor de la ornitina decarboxilasa
comparado con placebo, esta combinación demostró una reducción del 70% la recurrencia de
adenomas, como el trabajo no fue diseñado para evaluar ambas drogas por separado no
sabemos cuál es el efecto quimio-preventivo de cada agente usado separadamente. (40)
Recientemente 2 trabajos randomizados que el inhibidor selectivo de la COX 2, celecoxib
previnieron la historia de recurrencia en los pacientes con adenomas. En el estudio Adenoma
Prevention with Celecoxib (APC) la recurrencia de adenomas fue reducida entre el 33%-45%,
fueron evaluados 3 grupos de pacientes 200 mg 2 veces por día (n 685) 400 mg 2 veces por día
(n 671) y placebo (n 679) con un RR 0,67 (95% IC 0,59-0,77) en los pacientes que recibieron
400 mg y un RR 0,55 (95% IC 0,48-0,64) en los que recibieron 800 mg. La aparición de efectos
adversos serios fue del 18,8% en el grupo placebo, 20,4 % en el grupo con bajas dosis de
celecoxib y 23,0 % en el grupo de altas dosis. Comparado con placebo los pacientes que
recibieron celecoxib presentaron un mayor riesgo de eventos cardiovasculares mayores con un
RR 2,6 (95% IC 1,1-6,1) para el grupo de 400 mg y RR 3,4 (95% IC 1,5-7,9) mostrando así un
efecto preventivo del celecoxib en la recurrencia de los adenomas colorectales con una alta
probabilidad de eventos cardiovasculares mayores. (41) Un análisis a los 5 años de este estudio
demostró que los eventos cardiovasculares ocurrieron en los pacientes con historia previa de
enfermedad ateroesclerótica. Un pool de de 6 trabajos randomizados en pacientes que
recibieron celecoxib y no tenían artritis no hubo aumento de eventos cardiovasculares en
aquellos pacientes con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular. (42)
Un segundo estudio doble ciego randomizado placebo-control en 1561 pacientes con
adenomas recibieron una dosis única diaria de celecoxib 400 mg (n 933) vs placebo (n 628), la
colonoscopia fue hecha al 1er año (88,7% de los pacientes) y a los 3 años (79,2% de los
pacientes) después de la randomizacion. La tasa acumulativa a los 3 años fue del 33,6% en el
grupo celecoxib y 49,3% en el grupo placebo, con un RR 0,64 (95% IC 0,56-0,75) y una P
<0,001. La tasa acumulativa de adenomas avanzados fue 5,3% en el grupo celecoxib y 10,4%
en el grupo placebo, con un RR 0,49 (95% IC 0,33-0,73) y una P < 0,001. Eventos
cardiovasculares serios ocurrieron en el 2,5% de los pacientes que recibieron celecoxib
comparada con el 1,9% del grupo placebo con RR 1,35 (95% IC 0,65-2,62) demostrando asi el
efecto protector del celecoxib en la recurrencia de pólipos sin diferencia significativa en los
eventos cardiovasculares mayores. (43)
De acuerdo a esta evidencia podemos decir que la aspirina y el celecoxib son drogas eficaces
para reducir el riesgo de adenomas y cáncer colorectal, pero su indicación en la población
general sus potenciales efectos adversos superan al beneficio, sin embargo hay poblaciones
especificas en cual el potencial beneficio supera a los riesgos para su uso.
Conclusiones:
La dieta, los estilos de vida y la medicación son las bases que actualmente tenemos, es
sustancial el potencial efecto en los cambios del medio ambiente en la prevención primaria del
cáncer colorectal.
En cuanto a la dieta a pesar de la controversia que existe considero que es beneficioso el
cambio del consumo de carnes rojas o elaboradas, grasas saturadas, granos refinados,
azucares y almidones que se encuentran relacionados con mayor incidencia de CCR,
reemplazarlos por carne de aves y pescado además de vegetales como fuente principal de
roteínas; ácidos grasos mono y polinsaturados como fuente primaria de grasas; granos no
refinados, legumbres y frutas como fuente de carbohidratos. Este cambio no solo está
sustentado en su probable efecto anti- cancerígeno global sino sobre el impacto sobre la salud
en general. Aunque el rol de suplementos como la vitamina D, Acido fólico y Vitamina B6
contio la vitamina D, Acido fólico y Vitamina B6 continua siendo incierto, es probable que el
suplemento de calcio tenga un modesto beneficio, principalmente en las personas con bajo
consumo de calcio. El aporte de 1000 a 2000 UI de Vitamina D puede mejorar la salud en
general y disminuir el riesgo del CCR.
Cambios en el estilo de vida como el tabaquismo y el consumo exagerado de alcohol, evitar el
aumento exagerado de peso y mantener en forma regular niveles de ejercicio aeróbico puede
tener un impacto positivo en el riesgo del CCR.
La fuerte evidencia de la aspirina y AINEs como drogas preventivas, aunque no están
recomendados en la población general por sus efectos adversos, tienen su beneficio la aspirina
y el sulindac en prevención secundaria de adenomas y/o CCR; En los pacientes de alto riesgo
que tienen Poliposis adenomatosa familiar el celecoxib está recomendado, balanceando el
riesgo beneficio relacionado con el riesgo cardiovascular.
Tomando en conjunto la modificación de múltiples factores de la dieta y estilos de vida
probablemente tenga un fuerte impacto global en el riesgo. E.Giovannucci et al, desarrollaron
un modelo en mujeres sobre la incidencia de cáncer colorectal en base factores de riesgo
modificables, observando que aquellas de alto riesgo tienen 4 veces mayor riesgo comparado
con las mujeres de bajo riesgo. (44)
Alto riesgo: Fumadoras de más de 10 pack/year antes de los 30 años, peso corporal aumentado, actividad física de
2 MET hora x semana, consumo de carnes rojas o elaborada 1 porción por día e ingesta de ac.folico 150 mcg/dia.
Moderado riesgo: No fumadoras, peso corporal promedio, actividad física de 13,5 MET hora/semana, sin consumo
de carnes rojas o procesada e ingesta de acido fólico de 300 mcg/dia
Bajo riesgo: No fumadoras, peso corporal bajo, actividad física de 21 MET hora/semana, sin consumo de carnes
rojas o procesada e ingesta de acido fólico de 400 mcg/dia.
Si le realizamos rastreo endoscópico a la pacientes de alto riesgo, reducimos la incidencia de
cáncer colorectal, pero a pesar de ello sigue siendo todavía mayor que en las pacientes de
riesgo moderado y bajo.
Entre miles de personas, muy pocas mueren por muerte natural, la
mayoría mueren por una forma irracional de vivir.
Maimonides, A.D. 1135–1204
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