Criterios de selección y evaluación de los fármacos utilizados en la
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FARMACOLOGÍA CLINICA 6º CURSO 2005-2006 La monitorización de niveles plasmáticos de fármacos: utilidad y limitaciones, indicaciones, relación coste-beneficio Dr. Francisco Abad Santos Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Monitorización de concentraciones séricas de fármacos • ¿Por qué monitorizar el tratamiento farmacológico? – – – – tratamiento individualizado comprobar si la respuesta terapéutica es adecuada minimizar los efectos no deseados comprobar el cumplimiento terapéutico • Elegir el método más sencillo para monitorizar – respuesta terapéutica: tratamiento del dolor – efecto farmacológico: INR en tratamiento anticoagulante – concentración sérica: MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA DE FÁRMACOS (TDM) • basado en la correlación entre la concentración y el efecto Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Dosis FC Cp FD Efecto • Variabilidad en el efecto farmacológico – variabilidad farmacocinética – variabilidad farmacodinámica TDM = cuantificación + interpretación para controlar la variabilidad FC para intentar controlar la variabilidad FD • Objetivos de TDM – conseguir el efecto farmacológico deseado – efecto máximo en el menor tiempo posible – reducir al mínimo el riesgo de toxicidad Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Monitorización terapéutica de fármacos • ¿Para qué fármacos es útil la determinación de la concentración sérica? – amplia variabilidad farmacocinética interindividual • factores genéticos, ambientales, fisiológicos, patológicos, interacciones – buena correlación entre concentración y efecto terapéutico o tóxico – estrecho índice o rango terapéutico • fármacos con cinética no lineal • miedo a aumentar la dosis sin conocer los niveles – dificultad para reconocer los efectos beneficiosos o tóxicos • tratamientos preventivos: antiepilépticos, antiarrítmicos • efectos adversos parecidos a los síntomas de la enfermedad – fármacos que no den lugar a metabolitos activos • sería necesario medir también los metabolitos Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Indice terapéutico El rango terapéutico es un concepto estadístico poblacional y sólo se debe utilizar como guía • A: máxima eficacia con escasa toxicidad: no TDM • B: empieza a aparecer toxicidad antes de alcanzar la máxima eficacia: TDM para buscar el intervalo óptimo • C: puede disminuir eficacia al aumentar la dosis: útil TDM Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Rango terapéutico de los fármacos que se pueden monitorizar Antibióticos (µg/ml) Amicacina Estreptomicina Gentamicina Netilmicina Tobramicina Vancomicina Antiepilépticos Acido valproico Carbamacepina Etosuximida Fenitoína Fenobarbital Primidona** Valle Pico < 5-8 <4 <2 < 2-4 <2 5-10 20-30 20-30 5-10 10-12 5-10 25-40 Valle 50-100 µg/ml 4-12 µg/ml 40-100 µg/ml 10-20 µg/ml 15-40 µg/ml 5-12 µg/ml Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Rango terapéutico de los fármacos que se pueden monitorizar Digitálicos Digitoxina Digoxina Valle 10-30 ng/ml 0,8-2 ng/ml Otros Ciclosporina Metotrexato Paracetamol Pentobarbital Salicilatos (analgésico) (antiinflamatorio) Teofilina 150-300 ng/ml < 0,05 µM 10-20 µg/ml 40-60 µg/ml >20 µg/ml 150-300 µg/ml 10-20 µg/ml Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Rango terapéutico de los fármacos que se pueden monitorizar Antiarrítmicos Amiodarona Disopiramida Lidocaína N-acetilprocainamida Quinidina Procainamida Valle 0,5-3 µg/ml 2,5-6 µg/ml 1,5-6 µg/ml 7-15 µg/ml 1-5 µg/ml 4-10 µg/ml Psicofármacos Amitriptilina Desipramina Imipramina Litio Nortriptilina 120-250 ng/ml 75-160 ng/ml 150-250 ng/ml 0,3-1,3 mEq/l 50-150 ng/ml Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Rangos terapéuticos El rango terapéutico es un concepto estadístico poblacional y sólo se debe utilizar como guía Flórez, 2004 Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Indicaciones para la monitorización de niveles séricos de fármacos • Individualizar la dosis – inicio del tratamiento o cambio de dosis – aparición de factores fisiopatológicos que puedan alterar la farmacocinética: insuficiencia renal, ... – interacciones medicamentosas • Falta de respuesta • Sospecha de toxicidad • Control del cumplimiento terapéutico Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Normas para la correcta extracción de las muestras • Tiempo de extracción – – – – – nivel valle y/o nivel pico siempre después del periodo distributivo en estado de equilibrio no extraer de la vía de infusión anotar claramente la hora de extracción y de la administración del tratamiento • Tipo de muestra – 3-5 ml de sangre en tubo seco (para suero) – centrifugar, separar el suero y guardar en congelador a -20ºC hasta la determinación – si no se puede centrifugar antes de 4 h se debe guardar la sangre a 4ºC – otras muestras: plasma, sangre, orina, saliva Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Aminoglucósidos en varias dosis diarias Cp Nivel pico Nivel valle Tiempo Nivel pico: ↑ eficacia cuanto más alto esté sobre la CMI Nivel valle: evitar toxicidad si está bajo Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Para ajustar la dosis se debe medir la concentración en estado de equilibrio Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Tiempos de extracción Aminoglucósidos valle antes de la administración pico 30 min después del final de la infusión Vancomicina valle antes de la administración pico 60 min después del final de la infusión Digoxina antes de la dosis (nunca antes de 6 h después de administrar una dosis) Ciclosporina antes de la dosis (misma hora todos los días) o 2 h después de dosis (C2) Antiepilépticos antes de la dosis Litio 12 h después de la última dosis Metotrexato cada 24-48 h después de la administración, hasta que la concentración sea < 0,1 µM Paracetamol 1 h después dosis, en sobredosis 4-5 h después Salicilatos 1 a 3 h después de una dosis oral Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Determinación analítica • Técnica validada – precisa – segura – sensible – específica – reproducible • Los resultados deberían estar disponibles antes de 24 h Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Interpretación de los resultados • Datos a tener en cuenta – datos del paciente: edad, sexo, raza, peso, talla, enfermedades concomitantes – datos sobre la enfermedad y su evolución – datos sobre el tratamiento: dosis, intervalo, vía, duración, tratamientos concomitantes – datos sobre la muestra: modo y tiempos de obtención y modo de conservación – motivo de la solicitud: • • • • inicio del tratamiento falta de respuesta control de cumplimiento sospecha de toxicidad Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Formulario de solicitud de niveles Los errores u omisiones en estas hojas pueden dar lugar a informes incompletos o incluso erróneos Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Interpretación de los resultados • Nunca interpretar la concentración de forma aislada • Concentración + situación clínica = ORIENTACIÓN TERAPÉUTICA • TDM no sustituye a la observación de la respuesta clínica Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Informe terapéutico Vancomicina - valle: 5-15 mg/l - pico: 25-40 mg/l COMENTARIO: Niveles de vancomicina que tal vez no sean suficientes para conseguir eficacia. Por lo tanto, si la infección no está bien controlada se debería aumentar la dosis a 1250 mg/12 h. Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Causas de alteración de la relación entre niveles séricos y respuesta terapéutica • Errores en la recogida de la muestra – nivel valle o nivel pico de un antibiótico – extracción en periodo distributivo • Errores analíticos inducidos por enfermedades o tratamientos concomitantes – cada vez menos frecuente • Alteraciones de la unión a proteínas – determinación de los niveles de fármaco libre • Alteraciones farmacodinámicas – digoxina en caso de hipopotasemia o hipoxia • Interacciones medicamentosas – aumento de sensibilidad a digoxina producida por quinidina Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Ejemplo de interpretación de niveles Digoxina: rango 0,8-2 ng/ml • Digoxina = 1,6 ng/ml nivel valle ⇒paciente controlado: continuar con la misma dosis ⇒paciente con hipopotasemia y extrasístoles ventriculares: posible intoxicación digitálica, corregir hipopotasemia y reducir dosis • Digoxina = 2,3 ng/ml – extraída 2 h después de una dosis oral: no valorable porque se encuentra en periodo distributivo (6 h) – extraída 24 h después de una dosis oral: posible intoxicación Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Niveles de fármaco libre • Fármaco libre es el activo porque puede pasar al lugar de acción • La determinación de fármaco libre podría ser útil para fármacos con un alto porcentaje de unión a proteínas, pero es más difícil y menos reproducible • Ejemplo: fenitoína (90% unida a proteínas) rango: 10-20 mg/l – fármaco libre 10% ⇒ rango: 1-2 mg/l – ¿Como interpretar el nivel según la situación del paciente? Nivel Paciente Albúmina % F libre [F libre] Actitud 8 mg/l normal ↑ dosis 4 g/dl 10% 0,8 mg/l 8 mg/l desnutrido 2 g/dl 20% 1,6 mg/l seguir igual 15 mg/l 4 g/dl 10% 1,5 mg/l seguir igual 2 g/dl 20% 3.0 mg/l normal 15 mg/l desnutrido ↓ dosis Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Beneficios de la monitorización terapéutica de fármacos • Directos – – – – – – – aumento de la supervivencia rápida recuperación del paciente menor duración de la enfermedad y del tratamiento mejoría de la calidad de vida acortamiento de la estancia hospitalaria reducción de efectos adversos disminución de los costes de fármacos y de hospitalización • Indirectos – educación médica: mejoría de los hábitos de prescripción – mejor cumplimiento terapéutico del paciente – mejor conocimiento de las características farmacocinéticas Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa Fases de la monitorización terapéutica de fármacos • 1º Solicitud de monitorización: MEDICO • 2º Extracción de la muestra: ENFERMERA • 3º Determinación de la concentración: LABORATORIO • 4º Interpretación del resultado: MEDICO o FARMACOLOGO CLÍNICO ⇒ orientación terapéutica La rentabilidad de la monitorización terapéutica de fármacos depende del correcto funcionamiento de estas 4 fases Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa
