Sierotipi e resistenze agli antibiotici in Streptococcus pneumoniae

Sierotipi e resistenze agli antibiotici in
Streptococcus pneumoniae
Annalisa Pantosti
Istituto Superiore di Sanità
Roma, 4 Luglio 2005
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
Origine dei ceppi invasivi di
S.pneumoniae
• Sorveglianza nazionale delle meningiti
batteriche
(dal 1997)
• Sorveglianza dell’antibiotico-resistenza
AR-ISS/EARSS: sangue e liquor (dal 1999)
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
Streptococcus pneumoniae
Resistenza alla penicillina
2002
11%
2003
12%
Resistenza alla eritromicina
2002
32%
2003
38%
EARSS
Annual Report
2002-2003
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
Streptococcus pneumoniae:
definizione di resistenza alla penicillina
(non sensibilità)
MIC
Categoria
< 0.1 (µg/mL)
Sensibile
0.1–1 (µg/mL)
≥ 2 (µg/mL)
Intermedio
Resistente
NCCLS, 2000
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
Streptococcus pneumoniae
definizione di resistenza alle cefalosporine
di terza generazione
(cefotaxime, ceftriaxone)
meningite
MIC
Categoria
< 1 µg/mL
Sensibile
1 µg/mL
Intermedio
≥ 2 µg/mL Resistente
non-meningite
MIC
Categoria
< 2 µg/mL
Sensibile
2 µg/mL
≥ 4 µg/mL
Intermedio
Resistente
NCCLS, 2002
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
Mosaicismo della PBP 2B nei
pneumococchi resistenti alla penicillina
1
500
1000
1500
2000
2300
Transpeptidase domain
Cecoslovacchia (1987)
Sudafrica (1978)
Stati Uniti (1983)
Papua Nuova Guinea (1972)
Spagna (1984)
Kenya (1992)
Papua Nuova Guinea (1970)
= Streptoccoccus pneumoniae
= Streptococcus ?
=Streptococcus ?
= Streptococcus mitis
da B.G.Spratt
B.G.Spratt
Science,
Science, 1994
Istituto Superiore di Sanità
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
FD 2000
Resistenza alla penicillina in isolati
invasivi di S. pneumoniae
(Italia, 1997-2005)
18
16
14
12
% 10
8
6
4
2
0
11,7
10,4
9,4
7,7
6,8
3,6
TUTTI=1007
5,9
4
LIQUOR=416
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
3,5
SANGUE=574
TUTTI NON-SENS
INTERMEDI
VERI RESISTENTI
Resistenza alla penicillina in
S. pneumoniae da liquor
(Italia, 1997-2005)
%
14
12
10
12,5
10,8
10
8
6
4
2
6,3
4,5
4
2,5
0,8
0
1997-2000
TUTTI NON-SENS
INTERMEDI
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
2001-2005
VERI RESISTENTI
CTX I+R
Resistenza alla penicillina in pneumococco
Significato clinico ?
• Insuccessi terapeutici nelle meningiti
(Sloans et al, PIDJ 1992; Catalan et al, CID 1994)
• Insuccessi terapeutici nelle otiti
(Dowell et al, PIDJ 1999)
• Scarsa rilevanza nelle polmoniti, a meno che la MIC => 4 mg/mL
(Pallares et al, NEJM 1995; Moroney et al, CID 2001; Feiki et al, AJPH
2000)
• La resistenza alla penicillina non è correlata con un aumento di
mortalità o di sequele nelle meningiti (Kellner et al, 2002)
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
DISTRIBUZIONE DELLE MIC PER L’ERITROMICINA IN
310 CEPPI DI S.pneumoniae
50
45
n° di ceppi
40
GENE
MECCANISMO
FENOTIPO
RESISTENZA
ANTIBIOTICI
erm(B)
metilazione del
23S rRNA
alta
eritromicina,
altri macrolidi,
lincosamine,
streptogramina B
mef(A)
pompa di
efflusso
bassa
eritromicina,
macrolidi a 14-15C
35
30
25
S
R
20
15
10
5
12
8
64
32
16
8
4
2
1
0.
5
0.
25
0.
12
0.
06
0
MIC (µg/ml)
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
FD2001
Evoluzione della resistenza all’eritromicina in
S. pneumoniae
7%
0%
21%
1997-2000 (n= 503)
72%
Sensibili
13%
erm(B)
mef(A)
altri
* 1%
2001-2004 (n= 444)
21%
65%
*erm(B)+mef(A)
erm(A)
23S rRNA
Monaco et al. JAC 2005
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
Sensibilita’ di 134 ceppi di S.pneumoniae
ad altri antibiotici
(AR-ISS 2001-2002)
ANTIBIOTICO
ERITROMICINA
CLINDAMICINA
TETRACICLINA
CLORAMFENICOLO
CO-TRIMOXAZOLO
SYNERCID
RIFAMPICINA
IMIPENEM
LEVOFLOXACINA
VANCOMICINA
LINEZOLID
R
31.4 %
16.5 %
18.0 %
3.6 %
6.6 %
0
0.7 %
0.7 %
0
0
0
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
I
0.7 %
0
2.9 %
0
5.1 %
2.9 %
0.7 %
0
0
0
0
S
67.9 %
83.5 %
79.1 %
96.4 %
87.8 %
97.1 %
98.6 %
99.3 %
100%
100%
100%
A
Strains: PN34, PN150, AP104
int xis
mef(E) msr(D)
chr
B
tet(M)
mega
Tn916
Tn916
Strain: PGX1416
int xis
chr
C
Tn2009
Tn2010
mef(E) msr(D)
tet(M)
erm(B)
mega
Strains: PT009, PT092, PT124
int xis
chr
erm(B)
mega + Tn3872
tet(M)
Tn917
Tn917
Tn916
Tn916
mef(E) msr(D)
mega
Streptococcus pneumoniae
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
Sierogruppi/sierotipi di S.pneumoniae
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
1
•
•
2
•
3
•
4
•
5
•
6A, 6B
7A,7B,7C,7F
•
•
8
•
9A,9L,9N, 9V
10A, 10B, 10C, 10F •
•
11A,11B,11C,11D
11A
12A,12B,12F
•
13
•
14
15A,15B,15C,15F
15B
16A,16F
17A,17F
18A,18B,18C,18F
18C
19A,19B,19C,
19F
19A
20
21
22A,22F
23A,23B,23F
24A,24B,24F
25A,25F
27
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
28A,28F
29
31
32A,32F
33A,33B,33C,
33D,33F
34
35A,35B,35C,35F
36
37
38
39
40
•
•
•
•
•
•
•
41A,41F
42
43
44
45
46
47A,47F
48
Vaccini anti-pneumococcici
• VACCINO POLISACCARIDICO 23-VALENTE
–(adulti): risposta T-indipendente
• VACCINO GLICOCONIUGATO 7-VALENTE
–(bambini): risposta T-dipendente,
memoria immunologica
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
Distribuzione dei sierotipi/sierogruppi
in ceppi invasivi di S.pneumoniae
452 ceppi (2001-2004)
sierotipi vaccinali
sierotipi non-vaccinali*
20
15
10
5
0
14 19
3
23
6
9
4
7
18
1
15 12 22 10 11
8
AL NT
*in relazione al vaccino 23-valente
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
Distribuzione dei sierotipi/sierogruppi in ceppi
di pneumococco isolati da liquor e da sangue
liquor
%
sangue
20
15
10
5
0
14
19
3
23
6
9
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
4
18
7
12
15
1
Sierotipi in 130 ceppi di S.pneumoniae isolati da malattie
invasive in bambini <5 anni in Italia (1997-2004)
40
35
n° ceppi
30
25
20
15
10
5
0
4
6B
9V
14 18C 19F 23F
1
3
6A
7F 19A 15B 22F altri
= sierotipi inclusi nel vaccino 7-valente (64 %)
= sierotipi non inclusi nel vaccino 7-valente
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
Sierotipi in 81 ceppi di S.pneumoniae isolati da
meningite in bambini <5 anni (1997-2005)
30
25
n° ceppi
20
15
10
5
0
4
6B
9V
14 18C 19F 23F
1
3
6A
7F 19A 15B 22F altri
= sierotipi inclusi nel vaccino 7-valente (68 %)
= sierotipi non inclusi nel vaccino 7-valente
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
Sierogruppi e resistenza
RESISTENZA ALLA PENICILLINA
70
60
RESISTENTI
N. CEPPI
50
SENSIBILI
40
30
20
10
0
14
19
3
23
6
9
4
SIEROGRUPPI
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
18
7
12
15
Sierogruppi e resistenza
RESISTENZA ALL'ERITROMICINA
70
60
N° CEPPI
50
40
30
20
10
0
14
19
3
23
6
9
4
SIEROGRUPPI
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
18
7
12
UN CLONE MULTIRESISTENTE
APPARTENENTE AL SIEROTIPO
NON-VACCINALE 24F
1
2
3
• Ceppi isolati in 3 pazienti con
meningite a Napoli (1997-2000)
• Tutti i pazienti erano adulti, con
fattori di rischio
• I ceppi erano multiresistenti
(penicillina, eritromicina,
clindamicina e tetracicline)
Pantosti et al, CID 2002
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
PFGE
M
Resistenza agli antibiotici e sierotipi
• La resistenza alla penicillina è più frequentemente
associata con alcuni sierotipi (9V, 19A/F, 14, 6B, e 23F)
• L’aumento dei ceppi veri resistenti in Italia è dovuta
all’espansione di alcuni “cloni internazionali”
• La resistenza alla penicillina può essere presente anche in
sierogruppi non compresi nei vaccini
• La resistenza all’eritromicina è diffusa nella maggior parte
dei sierogruppi, ma è particolarmente evidente nel
sierotipo 14, il più frequente in Italia
• La vaccinazione anti-pneumococcica protegge dai sierotipi
attualmente più resistenti, ma sierotipi non vaccinali
possono divenire resistenti e rimpiazzare quelli vaccinali !
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate
Collaboratori
• MIPI
Fabio D’Ambrosio
Monica Monaco
Maria Del Grosso
Romina Camilli
Paola Mastrantonio
Tonino Sofia
•
CNESPS
• Campus Biomedico (RM)
Giordano Dicuonzo
Giovanni Gherardi
• Univ. Di Padova
Riccardo Manganelli
• Univ. Siena
Gianni Pozzi
Franco Iannelli
Marco Oggioni
Stefania Salmaso
Paolo Fortunato D’Ancona
Dip.
Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate