REPARACIÓN DEL ADN

REPARACIÓN DEL ADN
- Agentes que dañan el ADN
- Tipos de lesiones en el ADN
- Mecanismos de reparación
Reversión directa
Reparación por escisión de bases (BER)
Reparación por escisión de nucleótidos (NER)
Reparación de apareamiento erróneo (mismatch repair)
Reparación de rotura de hebras
Agentes que dañan el ADN
• Condiciones metabólicas normales
• Ciertas longitudes de onda de radiaciones
•Radiaciones ionizantes del tipo de los rayos gamma o rayos X
•Radiaciones UV
•Radicales libres (especies reactivas de oxigeno)
•Sustancias químicas del ambiente
• Hidrocarburos, incluyendo el humo del tabaco
• Productos naturales, como las aflatoxinas
Tipos de lesiones en el ADN
• Modificación química o perdida de bases
• Las cuatro bases (A, T, G, C) pueden sufrir modificaciones
químicas, como deaminaciones, metilaciones, etc…
• Perdida de bases, sobre todo purinas (A, G)
• Mal apareamiento de bases durante la replicación
•Roturas de hebras
• Rotura de una de las hebras
• Rotura de las dos hebras
•Uniones covalentes entre bases (crosslinks)
• En la misma hebra
• Entre las hebras opuestas
Mecanismos de reparación
Reversión directa
•Agentes alquilantes metilan las bases de guanina. Esta
modificación produce un apareamiento erróneo de esta base con la
timina en vez de la citosina durante la replicación.
•Existe una enzima, la metilguanina ADN metiltransferasa
(MGMT) que es capaz de eliminar este grupo metilo de la guanina
directamente transfiriéndola a un sitio activo de cisteína de la
MGMT. La proteína se disocia del ADN reparado, pero la unión
metil-cisteína es estable quedando irreversiblemente inactivada la
enzima, que se degrada en el proteosoma (enzima suicida).
Mecanismos de reparación
Reparación por escisión de bases (BER)
Este proceso repara ADN con bases modificadas (citosinas y adeninas deaminadas,
bases alquiladas u oxidadas, etc.) o ADN con perdida de bases (sitios
apurínicos/apirimidínicos).
ETAPAS
• 1.-Reconocimiento y eliminación de las bases dañadas
por glicosilasas específicas (11 diferentes).
•2.-Corte y eliminación del residuo desoxirribosafosfato
de la hebra de ADN por la AP endonucleasa y la
fosfodiesterasa.
•3.- Sustitución por el nucleótido correcto por medio de
la ADN polimerasa beta (Pol ).
•4.-Ligamiento de la hebra por la ADN ligasa.
Mecanismos de reparación
Reparación por escisión de nucleótidos (NER)
Este proceso repara lesiones prominentes de la estructura del ADN (dímeros de
pirimidina: T-T, T-C, C-C, uniones covalentes con hidrocarburos como el
benzopireno, etc.). Una variante de este mecanismo es NER acoplada a la
transcripción en la cual se reparan rápidamente los genes que se transcriben.
ETAPAS
• 1.-Reconocimiento de la lesión en el ADN y corte en
los extremos 5’ y 3’ por un complejo proteico con
actividad de nucleasa.
•2.-Incorporación al complejo proteico de nuevas
proteínas con actividad de ADN helicasa que eliminan
el fragmento alterado.
•3.- Sustitución por los nucleótidos correctos
utilizando las ADN polimerasas delta y epsilon ( Pol 
y Pol ).
•4.-Ligamiento de la hebra por la ADN ligasa.
Mecanismos de reparación
Xeroderma pigmentosum
XP es una enfermedad hereditaria que predispone a los pacientes a
lesiones pigmentadas en las áreas de piel expuestas al sol y a una alta
incidencia de cáncer de piel. Se produce por mutaciones en alguno de los
genes que codifican proteínas involucradas en el mecanismo de
reparación por escisión de nucleótidos (NER).
Algunas de estas proteínas son:
• XPA y XPC, reconocen y se unen al sitio de la lesión y reclutan las
proteínas necesarias para la NER.
• XPB y XPD, son subunidades del factor de transcripción IIH (TFIIH) que
tienen actividad helicasa
• XPF corta la hebra en el extremo 5’ de la lesión
• XPG corta la hebra en el extremo 3’ de la lesión
Mecanismos de reparación
Reparación de apareamiento erróneo (mismatch repair)
Este proceso repara los apareamientos erróneos de bases (bases no complementarias)
que se han introducido en la molécula de ADN durante el proceso de replicación.
ETAPAS
• 1.-Reconocimiento de la lesión en el ADN por el
complejo proteico MutS.
•2.-Incorporación y reconocimiento de la hebra
nueva por el complejo proteico MutL.
3.- Corte y eliminación del fragmento dañado por la
exonucleasa I y sustitución por los nucleótidos
correctos utilizando la ADN polimerasa delta (Pol ).
• 4.-Ligamiento de la hebra por la ADN ligasa.
Mecanismos de reparación
Reparación de rotura de hebras
Este proceso permite la reparación del ADN cuyas dos hebras se han roto.
Existen 2 mecanismos:
• 1.-Unión no homóloga de los extremos
(Nonhomologous End-Joining): Unión directa
de los extremos rotos. Puede producir la
pérdida de nucleótidos.
• 2.-Unión homóloga de los extremos
(Homologous end-joining): Utiliza para
repararse la información de la cromátide
hermana si el ADN se ha replicado o la
información del cromosoma homólogo en
caso contrario. El mecanismo utilizado es por
recombinación, similar al de la meiosis.