Mecanismo de accion de hormonas esteroides

MECANISMO DE ACCION
DE HORMONAS ESTEROIDES
Bioquimica
y Aplicaciones Clinicas
Prof. Dr. Alejandro F. De Nicola
Hormonas esteroideas
• Corteza suprarrenal:
GC, cortisol
MC, aldosterona
• Ovario: Estrógenos
Progesterona
• Testículo: Testosterona
• Placenta: Progesterona
UN ESTROGENO
PRINCIPALES ESTEROIDES
UN ANDROGENO
Unión de receptores a
diferentes tipos de hormonas.
HORMONAS PROTEICAS
HORMONAS ESTEROIDES
Superfamilia de receptores
DNA
Hypervariable
Ligand
COOH GR
NH2
15
94
<15
90
55
PR
<15
76
55
AR
<15
57
30
RE2
<15
VDR
52
42
<15 47
MR
17
THR
Estructura del receptor de hnas esteroides
Receptor de
progesterona
Mecanismo de acción de las hnas
esteroideas
EVIDENCIAS DE TRANSLOCACION DEL RECEPTOR ANDROGENICO
+ DHT
Modelo de estructura del receptor
citoplasmático de hnas esteroides
hsp90
-P
hsp90
ADN
PP-
receptor
-P
E
Interacción HSP-90 y receptor
citoplasmático
UNION DEL COMPLEJO ESTEROIDE RECEPTOR A ELEMENTOS
RESPONDIENTES EN EL ADN
mRNA
___
5´
sre
sre
IID
IIA TATA IIB
polII
IIE/F
Mecanismos genómicos y no
genómicos de los esteroides
Prevención de daño al ADN
mRNA
HR
Proteinas
Prevención de peroxidación
lipídica
Receptor de
membrana
R
H
Mecanismo genómico
(lento)
GABA
BZD
Mecanismo no genómico
(rápido)
corticoides
BARB
Efecto sobre receptores de
neurotransmisores
Hans Selye
1941
PROG
Emile
Etienne
Baulieu
1981
Neurosteroids: of
the nervous system, by
the nervous system,
for the nervous system
Steroid anesthesia
Biosynthesis and metabolism of progesterone
O
P 450SCC
3β -HSD
O
HO
HO
Cholesterol
O
Pregnenolone
Progesterone
5α-reductase
O
O
3β -HSD = 3β
3β-hydroxysteroid dehydrogenase
H
5α-dihydroprogesterone
HSOR = hydroxysteroid oxidoreductase
3α-HSOR
3β-HSOR
O
O
GABA a
receptor
HO
H
HO
H
3α,5α-tetrahydroprogesterone 3β,5α- tetrahydroprogesterone
NEUROSTEROID
Progesterone
And
Reduced derivatives
PMS
PMS
Superfamilia de receptores
DNA
Hypervariable
Ligand
COOH GR
NH2
15
94
<15
90
55
PR
<15
76
55
AR
<15
57
30
RE2
<15
VDR
52
42
<15 47
MR
17
THR
Aplicaciones clínicas de los
receptores de hnas esteroides.
• Raquitismo resistente a la Vitamina D.
• No hay reversión del raquitismo con Vit D (regula la
sintesis del transportador de Ca en el intestino).
• Mutaciones puntuales en los “dedos de Zinc”del
receptor que impiden la unión al HRE.
• La unión de la hna (1,25-dihidroxicolecalciferol) al
receptor es normal.
• Mutaciones puntuales: glicina x aspártico
arginina x glutamina.
SINDROME DE RESISTENCIA A LA VITAMINA D
SERA NENA, SERA VARON ?
•FENOTIPO FEMENINO
•CARIOTIPO XY
•TESTOSTERONA PLASMATICA RANGO VARON
•AMENORREA
UN DEFECTO GENETICO DEL RECEPTOR ANDROGENICO
Testiculo
feminizante
Sindrome de
Resistencia
androgénica
Isoformas de los receptores
para estrogenos
• Isoformas alfa y beta del ER
• α y β, diferentes genes, similitud en los
diferentes dominios.
• Diferente distribución:
• ER-α
α: útero, ovario, testículo, riñón,
epididimo, mama, hipofisis, n.arcuato,
ventro mediano.
• ER-β
β: ovario, prostata, hipocampo, PVN,
SON, area preoptica
Aplicaciones clínicas de los
receptores de hnas esteroides.
Cancer de mama
• Tumores diferenciados
• Tumores indiferenciados
• RE positivos
• RE negativos
CLASIFICACION DE CANCER DE MAMA Y
RESPUESTA A LA TERAPIA
Respuesta a
ER positivo
ER negativo
Antiestrógenos
56 %
11 %
Ovariectomia
55 %
8%
ER
ER
ER
ER
TAMOXIFENO
Receptor estrogenico
negativo
Receptor estrogenico
positivo
DISTRIBUCION DE LOS
RECEPTORES PARA
ESTROGENOS
ALFA
BETA
aging
Regulación negativa de los GC
(-)
(-)
I
hipocampo
CRF, AVP
hipotálamo
(-)
hipófisis
(-) ACTH
III
corteza suprarrenal
corticoides
II
Aplicaciones clínicas de los
receptores de hnas esteroides.
• Síndrome de Resistencia
familiar a los GC.
• Hipertensión arterial.
• Pacientes con ↑ACTH y ↑
cortisol.
• Mutación en el dom del GR
que une a la hormona. GR de
menor afinidad.
• Causa de la Hipertensión
:Union de cortisol al MR,
retención de Na.
Sindrome de resistencia familiar a los GC
Cortisol
MR
X
MR
GRα
MR MR
HRE
transcription
Retencion de
Na
Hipertensión
HRE
X
GRα