El Mieloma Múltiple (MM) es una neoplasia de

Mieloma múltiple
Dras María Eugenia Figueroa1 y Claudia Corrado2.
1: Fellow, Dep. Oncohematología; 2: Jefa del Dep. Oncohematología, Academia
Nacional de Medicina de Bs As.
El Mieloma Múltiple (MM) es una neoplasia de células plasmáticas (CP), caracterizada
por la acumulación en la médula ósea (MO) de CP monoclonales, asociada en la mayoría de los
casos a la presencia de una inmunoglobulina monoclonal (componente "M"), y que puede cursar
con anemia, lesiones osteolíticas, hipercalcemia e insuficiencia renal.
Se trata de una patología más frecuente en pacientes de edad avanzada, con una edad
media al diagnóstico de 65 años, siendo rara en pacientes menores de 40 años. Los síntomas
que con mayor frecuencia suelen motivar la consulta son los dolores óseos, presentes en 70 a
85% de los casos, y aquellos secundarios a la anemia, la cual se detecta en aproximadamente un
60%. Los dolores óseos pueden asociarse a la presencia de fracturas patológicas y
aplastamientos vertebrales, siendo de gran importancia el examen neurológico para descartar la
presencia de compresiones espinales o radiculares. A su vez, los pacientes se pueden presentar
con síntomas secundarios a hipercalcemia (30% de pacientes tienen hipercalcemia, aunque sólo
un pequeño porcentaje presenta síntomas), insuficiencia renal (30 % al diagnóstico) e
infecciones bacterianas recurrentes. La fiebre no suele acompañar al MM, y cuando se halla
presente generalmente suele ser secundaria a episodios infecciosos.
DIAGNÓSTICO:
Para establecer el diagnóstico de MM son necesarios:
1. Detección de un componente "M" en el proteinograma electroforético de sangre
u orina de 24 hs. Dicho componente "M" debe ser caracterizado por la técnica
de inmunoelectroforesis o inmunofijación. Aproximadamente, el 55% de los
casos corresponden a MM de tipo IgG, 25% IgA, 14% MM tipo Vence Jones o
de cadenas livianas y 1-2% IgD. Menos del 2% de los casos de MM
corresponden a formas no secretoras, en las que no se puede detectar la
presencia de un componente "M" en sangre ni en orina. Son infrecuentes los
casos de MM IgM, IgE o biclonales.
2. Demostración de la infiltración de MO por CP monoclonales
3. Evaluación de la enfermedad ósea: se debe realizar un estudio radiológico de
todo el esqueleto a fin de valorar la extensión del compromiso óseo por lesiones
osteolíticas. En algunos casos la radiografía simple evidencia únicamente una
osteoporosis difusa. La RNM ósea (pelvis y columna dorsolumbar) puede
resultar de utilidad para evidenciar lesiones óseas que no se visualicen con la
radiografía simple.
Además, a fin de realizar el diagnóstico diferencial entre MM sintomático y
asintomático, y gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), se deberán realizar
hemograma completo, estudios de función renal y calcemia.
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES:
GMSI: - Componente “M” en suero < 3g/dl
- Infiltración medular < 10%
- Sin evidencia de otras enfermedades linfoproliferativas
- Sin lesión de órgano blanco
MM ASINTOMÁTICO: - Componente “M” en suero  3g/dl y/o
- Infiltración medular  10%
- Sin lesión de órgano blanco
MM SINTOMÁTICO: - Componente “M” sérico y/o urinario (independiente del valor)
- Infiltración medular por células plasmáticas clonales o
plasmocitoma (independiente del valor)
- Con evidencia de daño de órgano blanco
MM NO SECRETOR: - Sin evidencia de componente “M” por inmunofijación.
Se define daño de órgano blanco a la presencia de: a) hipercalcemia, b) creatinina >2
mg/dl, c) anemia (Hb <10 g/dl o caída de 2 puntos respecto de la Hb basal), d) lesiones
osteolíticas o fracturas por compresión secundarias a osteoporosis severa, y e) infecciones
bacterianas recurrentes, síndrome de hiperviscosidad o amiloidosis.
FACTORES PRONÓSTICOS:
Se reconocen múltiples factores pronósticos adversos, entre ellos:
a) edad
b) performance status
c) alteraciones citogenéticas, en particular hipodiploidías, alteraciones del cromosoma 13 y
traslocaciones que involucran a 14q
d) LDH
e) patrón de infiltración de médula ósea y morfología de las células plasmáticas
f) índice de marcación de células plasmáticas (plasma cell labeling index)
g) presencia de células plasmáticas circulantes
Sin embargo, dado que algunos de ellos requieren de técnicas de laboratorio costosas y
de alta complejidad, recientemente ha sido propuesto por un grupo cooperativo internacional un
nuevo Índice Pronóstico Internacional (IPI) para MM, utilizando únicamente 2 parámetros: la
albúmina y la 2 microglobulina sérica (2 MG). Se distinguen entonces tres grupos de riesgo
con claras diferencias en cuanto a sobrevida:
ESTADIO I: 2 MG < 3.5 y Albúmina > 3.5; con una sobrevida media de 62 meses
ESTADIO II: 2 MG < 3.5 y Albúmina < 3.5 ó, 2 MG 3.5 a 5; con una sobrevida
media de 44 meses
ESTADIO III: 2 MG > 5.5; con una sobrevida media de 29 meses
TRATAMIENTO:
La GMSI y el MM asintomático no tienen indicación de tratamiento, ya que tres
estudios randomizados no pudieron demostrar que el tratamiento precoz ofreciera una ventaja en
la tasa de respuestas ni en la sobreviva global (SG). Por este motivo es preferible diferir el inicio
del tratamiento hasta la aparición de evidencia de daño de órgano blanco.
TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO:
El tratamiento estándar para el MM fue durante años el melfalán, solo o combinado con
corticoides, con respuestas globales de aproximadamente un 50%, pero las remisiones
completas (RC) son raras. La dosis es de 6-8 mg/m2/día de melfalán por 4-7 días, cada 4-6
semanas, y el tratamiento debe mantenerse hasta que se obtiene una estabilización del
componente “M” durante 3 meses y el paciente se encuentra asintomático (fase de meseta o
“plateau”). La respuesta al melfalán es lenta, pudiendo requerir varios meses de tratamiento
hasta alcanzar la fase de meseta. No se ha demostrado que el continuar administrando
tratamiento (mantenimiento), luego de lograda la fase de meseta ofrezca ninguna ventaja en la
sobrevida ni en la duración de la respuesta, la cual suele ser transitoria, con una duración menor
a los 18-24 meses. La principal desventaja del tratamiento con melfalán radica en su toxicidad
acumulativa sobre las células progenitoras de la médula ósea, lo que dificulta la posterior
recolección de las mismas para el tratamiento con altas dosis de quimioterapia con rescate con
células progenitoras (trasplante autólogo de MO -TAMO-), por lo que hoy en día se reserva el
tratamiento con melfalán únicamente para pacientes en quienes no se planee la realización de un
posterior TAMO.
Múltiples trabajos han intentado demostrar una ventaja para otros esquemas
terapéuticos, ya sea con ciclofosfamida o con quimioterapia combinada tipo VAD (vincristinaadriamicina-dexametasona), sin embargo un meta-análisis de la Universidad de Oxford que
incluyó datos de 6633 pacientes, demostró que a pesar de que los esquemas tipo VAD tienen
una mayor tasa de respuestas (60% vs 53%, p<0.00001), esto no se refleja en una ventaja en la
sobrevida.
ALTAS DOSIS DE QUIMIOTERAPIA:
Dos estudios randomizados comparando tratamiento con quimioterapia convencional
versus altas dosis de quimioterapia con TAMO, uno del Intergrupo Francés y otro del MRC
(Medical Research Council, del Reino Unido), demostraron una clara ventaja no sólo en cuanto
a la tasa de RC, sino también en cuanto a la SG y sobreviva libre de progresión, con diferencias
estadísticamente significativas. Una quimioterapia de inducción tipo VAD es generalmente
utilizada como citorreducción inicial, seguida luego de la movilización de células progenitoras
con una combinación de ciclofosfamida y factores estimulantes de colonias granulocíticas.
Un único estudio randomizado comparó los resultados obtenidos con distintos
regímenes condicionantes en TAMO de pacientes con MM. El mismo comparó la utilización de
melfalán 200 mg/m2 versus melfalán 140 mg/m2 + irradiación corporal total a dosis de 8 Gy. Se
constató una desventaja en la sobreviva a 45 meses para el grupo que recibió el tratamiento
combinado (45.5 vs 65.8%, p=0,05), mientras que la duración de la respuesta fue similar en
ambos grupos (21 vs 20.5 meses, p=0,6), por lo cual se recomienda en la actualidad el
condicionamiento con melfalán a altas dosis.
Hasta la fecha no existe evidencia que avale la utilización de doble TAMO en estos
pacientes, y los pocos trabajos publicados al respecto han sido todos en forma de resúmenes y
con resultados contradictorios. Algunos resultados preliminares indicarían que únicamente el
subgrupo de pacientes que no alcanzó la RC luego del primer TAMO se beneficiaría con un
segundo TAMO.
TALIDOMIDA:
Desde el trabajo original de Singhal en 1999, que demostrara un 32% de respuestas
globales en pacientes con MM recaído o refractario, hasta la fecha se ha acumulado significativa
evidencia que demuestra la utilidad de la talidomida en el tratamiento del MM. Estudios
posteriores demostraron un efecto sinérgico de talidomida con dexametasona, tanto in vitro
como in vivo, obteniéndose respuestas globales que van desde 48 hasta 66% en pacientes
recaídos o refractarios.
Múltiples trabajos han sido publicados combinando talidomida con esquemas clásicos
de quimioterapia para MM, con tasas de respuesta que van desde 47 hasta 93%; sin embargo se
trata en todos los casos de estudios pequeños no randomizados. La combinación de antraciclinas
con talidomida resultó en todos los casos en un incremento en el número de eventos
trombóticos, por lo que en la actualidad se recomienda la utilización de tromboprofilaxis de
rutina en estos casos.
Dos trabajos, uno del grupo de la Mayo Clinic y otro del MD Anderson, demostraron
que la combinación de talidomida más dexametasona es eficaz como tratamiento de inducción
en MM, con respuestas globales de 64 y 72%, respectivamente. Al igual que con los esquemas
tipo VAD, la mayoría de estas respuestas son parciales. La utilización de talidomida en primera
línea no dificulta la posterior recolección de células progenitoras de sangre periférica para
TAMO.
La dosis óptima de talidomida no ha sido establecida aún, y los trabajos publicados
utilizan dosis que van desde 50 a 800 mg/día. Sin embargo, queda claro que a mayor dosis
utilizada, mayor es la incidencia de efectos adversos. Entre ellos se destacan la somnolencia
(100% de los casos), constipación (hasta 80%), neuropatía periférica sensitivo motora distal y
simétrica (30%), rash macular pruriginoso que no suele requerir la suspensión del tratamiento
(10-20%), si bien ha habido descripciones ocasionales de casos de eritrodermias tipo síndrome
de Steven Johnson. La combinación con dexametasona permitiría disminuir las dosis de
talidomida utilizadas, disminuyendo así los efectos adversos.
Actualmente se están llevando a cabo estudios en fase II y III con un grupo de drogas
derivadas de la talidomida, conocidas como IMIDs.
INHIBIDORES DE PROTEOSOMAS (BORTEZOMIB)
El inhibidor de proteosomas bortezomib (Velcade), antes PS-341, actúa bloqueando la
degradación del inhibidor del NFkB, un factor de transcripción necesario para la expresión de
genes involucrados en la desregulación del ciclo celular y la inhibición de la apoptosis.
Recientemente se publicaron los resultados del primer estudio con bortezomib, el cual incluyó
202 pacientes recaídos o refractarios. La tasa de respuesta global fue del 35%, incluyendo 10%
de RC o respuestas parciales con >90% de reducción del componente “M”. Estudios en fase II y
III para el uso del bortezomib tanto en pacientes recaídos así como en primera línea se
encuentran abiertos en la actualidad.
TRATAMIENTO DE SOPORTE:
BIFOSFONATOS
Estudios controlados randomizados comparando tanto pamidronato EV como
clodronato VO con placebo demostraron un beneficio significativo en la reducción de eventos
óseos, una mejoría de la calidad de vida y la disminución del requerimiento de tratamientos
quirúrgicos o radiantes, con el uso de dichas drogas. La dosis de clodronato es de 1600 mg/día,
mientras que el pamidronato se administra a dosis de 90 mg una vez por mes en infusión EV de
2 horas como mínimo. En pacientes con insuficiencia renal no es necesario reducir la dosis de
pamidronato, pero se debe incrementar a 4 horas el tiempo de infusión.
El zoledronato EV ha demostrado ser tan eficaz como el pamidronato en la reducción de
eventos óseos en pacientes con MM, y tiene la ventaja de poder administrarse en sólo 15
minutos.
MANEJO DE LA ANEMIA
Aproximadamente dos tercios de los pacientes presentan anemia al diagnóstico, y es
aún más frecuente en pacientes con enfermedad recaída o progresiva. Estudios randomizados
controlados demostraron un aumento en el valor de hemoglobina y una disminución en el
requerimiento transfusional en pacientes con MM que recibieron rEPOhu. Hasta la fecha no se
ha demostrado que ningún parámetro clínico o de laboratorio permita predecir qué pacientes
responderán al tratamiento con rEPOhu, por lo que una prueba terapéutica con rEPOhu debiera
realizarse en todo paciente con MM y anemia sintomática. Además, la rEPOhu está indicada
para el tratamiento de la anemia en pacientes con MM e insuficiencia renal crónica.
Lecturas Recomendadas:
- Harousseau JL. Management of multiple myeloma. Rev Clin Exp Hematol 2002;6:253275.
- Samson D. Diagnosis and management of multiple myeloma. Brit J Haematol
2001;115:522-540.
- Kumar A, Loughran T, et al. Management of multiple myeloma : a systematic review and
critical appraisal of published studies. Lancet Oncol 2003;4:293-304.
- Attal M, Harousseau JL, et al. A prospective, randomized trail of autologous bone marrow
transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996;335:91-97.
- Child JA, Morgan GJ, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue
for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;348:1875-1883.
- Singhal S, Mehta J, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple
myeloma. N Engl J Med 1999;341:1565-1571.
- Rajkumar SV, Hayman S, et al. Combination therapy with thalidomide plus
dexamethasone for newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol 2002;20:4319-4323.
- Weber D, Rankin K, et al. Thalidomide alone or with dexamethasone for previously
untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 2003;21:16-19.
- Berenson JR, Lichtenstein A, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in
patients with advanced multiple myeloma. N Engl J Med1996;334:488-493.
- Berenson JR, Hillner BE, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice
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- Use of Epoetin in patients with cancer: Evidence-Based clinical practice guidelines of the
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