substratos energeticos nutricionales reforzados

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
k
2 138 284
kInt. Cl. : A23D 9/007
11 Número de publicación:
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ESPAÑA
A23D 9/013
A61K 31/215
k
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 96200875.1
kFecha de presentación : 03.04.1996
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 736 256
kFecha de publicación de la solicitud: 09.10.1996
T3
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k
54 Tı́tulo: Substratos energéticos nutricionales reforzados enantioméricamente.
k
73 Titular/es: BAXTER INTERNATIONAL INC.
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72 Inventor/es: Jonas, Patrick Francis;
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74 Agente: Gil Vega, Vı́ctor
30 Prioridad: 06.04.1995 US 417943
One Baxter Parkway
Deerfield, Illinois 60015, US
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.01.2000
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 138 284 T3
01.01.2000
Aviso:
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k
Leverve, Xavier;
Pereira, David Eugene;
Rose, Francis;
Rowe, W. Bruce y
Trimbo, Susan L.
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
Substratos energéticos nutricionales reforzados enantioméricamente.
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Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere, generalmente hablado, al campo de formulaciones nutricionales enterales y parenterales. Más particularmente, la invención se refiere a substratos energéticos enriquecidos enantioméricamente para su uso en formulaciones nutricionales que proporcionan una alta densidad
calórica y una baja osmolalidad que se pueden utilizar también para controlar de forma beneficiosa el
metabolismo intermedio en pacientes con trastornos metabólicos.
Se conocen formulaciones nutricionales que se utilizan para cubrir la necesidad nutricional total de un
paciente. Otras formulaciones nutricionales pretenden ser un suplemento para cubrir ciertas necesidades
nutricionales especiales asociadas con diferentes condiciones de los pacientes y/o estados patológicos. La
mayorı́a de las formulaciones incluye un componente de proteı́na, un componente de carbohidrato y un
componente de lı́pido.
Las necesidades energéticas y de proteı́na de los pacientes con una gran actividad metabólica son
difı́ciles de satisfacer. Las grasas o los lı́pidos representan los nutrientes más ricos desde el punto de
vista energético. Sin embargo, un consumo excesivo de grasas conlleva un gran número de riesgos para la
salud, especialmente riesgos para la salud cardiovascular. Ciertos trastornos metabólicos en relación con
los lı́pidos, como es la hiperlipidemia, la obesidad y la diabetes requieren también un consumo restringido
de grasas en general, y en particular de grasas saturadas y colesterol. El uso de diferentes substratos
en formulaciones nutricionales en cantidades superiores a las normales puede producir perturbaciones
metabólicas y desequilibrar la hemoestasis del paciente.
Se ha determinado que no solamente la cantidad sino también la preparación de componente de la
fracción lipı́dica de una formulación nutricional puede ser muy importante para los pacientes que sufren
ciertos estados de trastorno o se recuperan de una operación, quimioterapia o lesión traumática. Por
ejemplo, la hipernutrición de pacientes con fallos respiratorios puede constituir un problema. Los triglicéridos de cadena larga (LCTs) deberı́an evitarse durante una hemointoxicación. Los pacientes con
insulinorresistencia deberı́an regular cuidadosamente sus necesidades de glucosa. Las formulaciones según
su composición quı́mica también pueden causar problemas intestinales transitorios produciendo diarrea.
La U.S. 5.283.260 de Miller, et al., describe el uso de compuestos de aminoácido pirúvico como fuente
energética alternativa para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes.
Hermanson, et. al. en Acta Physiol. Scand., 1972, Vol. 86, páginas 191-201, revelan su descubrimiento que el lactato de sangre parece ser metabolizado por la musculatura esquelética en cantidades
significativas más bien que exclusivamente por el hı́gado como se pensaba anteriormente.
Jensen et al., en Laboratory Investigation, Vol. 54, No. 5, página 574, 1986, describe un estudio
que indica que altas concentraciones de lactato estimulaban los cultivos de macrófagos a la secreción de
factores angiogénicos. Jensen, et al, concluye que las altas concentraciones de lactato pueden estimular
la angiogénesis para la curación de heridas. Los autores también descubrieron que el piruvato no provoca
la misma respuesta.
Stephanie Amiel, en Proceedings of the Nutrition Society, (1994) Vol. 54, páginas 401-405, declara
que los estudios del lactato sugieren que el lactato es capaz de soportar el metabolismo de glucosa cerebral y mantener las funciones cognitivas durante la hipoglucemia. El autor declara que el desarrollo
de regı́menes terapéuticos para proporcionar fuentes calóricas para el metabolismo cerebral durante la
hipoglucemia debe ser explorado más a fondo.
Maran, et al. en The Lancet, Vol. 343, 1 de enero de 1994, describe el lactato como una substancia
de protección de la función cerebral durante la hipoglucemia y recomienda su uso terapéutico para el
tratamiento de pacientes de diabetes mellitus dependientes de la insulina. La US-4.107.425 se refiere a
un proceso para la preparación de ésteres 1-α y 1-β-D-glucosilos anoméricamente puros.
Algunos componentes lipı́dicos pueden metabolizarse para formar substratos cuya concentración puede
afectar positiva o negativamente el equilibrio de otros substratos. Además, muchos substratos solamente
se pueden metabolizar si están presentes en una forma isómera especı́fica, como el (S)-(-)-lactato, Dglucósidos y análogos. La presencia de substratos inútiles e inutilizables en las formulaciones nutriciona2
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les puede conducir a diferentes problemas incluyendo un metabolismo incompleto, metabolitos tóxicos,
efectos secundarios y una solubilidad insuficiente en agua, para mencionar únicamente unos pocos. Se ha
propuesto que la inclusión de lactato puede desplazar el equilibrio de la reacción catalizada de enzima
LDH:
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piruvato + NADH + H+ → lactato + NAD+ +
hacia la izquierda, con lo que se previene o reduce la probabilidad de desarrollo de acidosis lácticas. En
general no se conocen formulaciones nutricionales con fracciones lipı́dicas que comprendan substancialmente solo formas enantioméricas útiles de ciertos substratos y metabolitos.
Resumen de la invención
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La presente invención proporciona nuevos y mejores substratos energéticos reforzados enantioméricamente para su uso en formulaciones nutricionales.
La invención proporcionan una composición que comprende un gliceril-tri-(quiral alconoato) monoisomérico, como por ejemplo un triéster sintético de glicerol y ácido (S)-(-)-láctico con tres mitades de
lactato llamadas “forma L” enantioméricamente adecuadas por molécula de glicerol.
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La invención proporciona, además, un método para preparar un éster del ácido alcanoico quiral substancialmente monoisomérico en el que se forma un producto intermedio quiral protegido antes de la
esterificación y, después de completar la esterificación se retira el grupo de protección para obtener el
producto quiral de éster. La asimetrı́a de todos los carbonos asimétricos se mantiene a través del proceso
de reacción sin formar productos derivados o intermedios isoméricos u otros no deseados.
La invención proporciona también una solución parenteral que comprende una mezcla anomérica de
un alcanoato de α,β-D-glucopiranarilo en la que la proporción de α:β anómeros es superior a aproximadamente 2:1, respectivamente. El alcanoato de α,β-D-glucopiranosilo puede ser un alcanoato de
α,β-D-glucopiranosilo C2 -C20 , de preferencia un alcanoato de α,β-D-glucopiranosilo C4 -C10 , con mayor
preferencia un octanoato de α,β-D-glucopiranosilo.
En un tipo de ejecución de la invención se proporcionan composiciones nutricionales diseñadas para
suministrar una alta densidad calórica y una baja osmolalidad. Las composiciones nutricionales comprenden una fracción lipı́dica y, como mı́nimo, un substrato energético enriquecido enantioméricamente,
por ejemplo: un gilceril-tri-(alcanoato quiral), un alcanoato anomérico de α,β-D-glicopiranosilo o mezclas
de estos substratos.
La invención también propone el uso de una fracción lipı́dica y bien un gliceril-tri-(alcanoato quiral) substancialmente monoisomérico o un alcanoato de α,β-D-glucopiranosilo en la preparación de una
composición terapéutica para fines de tratamiento de trastornos metabólicos, lesiones traumáticas, desnutrición o enfermedades en un paciente.
Una ventaja de la presente invención es que se proporcionan nuevos substratos y formulaciones para
la nutrición enteral y parenteral que están presentes en una forma biológicamente disponible.
Otra ventaja que ofrece la presente invención es que se proporcionan nuevos y mejores substratos,
fracciones lipı́dicos y formulaciones nutricionales que se adaptan para su uso en formulaciones nutricionales enterales y parenterales. Las formulaciones están previstas para el uso terapéutico en el tratamiento
de diferentes trastornos metabólicos, situaciones postoperatorias, traumáticas y/o enfermedad de un paciente.
Los nuevos substratos energéticos tienen una buena densidad calórica. Por ejemplo, en un tipo de
ejecución, un substrato preferido comprende octanoato de glucosa. El peso molecular de octanoato de
glucosa es de 306 g/mol. La energı́a liberada ATP por mol de glucosa es de 30 moles de ATP por mol
de glucosa oxidada a CO2 y H2 O. La energı́a liberada ATP por mol de ácido octanoico es de 48 moles
de ATP por mol de ácido octanoico oxidado a CO2 y H2 O. La energı́a liberada ATP total por mol de
octanoato de glucosa es de 78 moles de ATP por glucosa de octanoato oxidado a CO2 y H2 O. Utilizando la generación de energı́a generalmente aceptada para la hidrólisis de fosfato terminal de ATP de 23
kcal/mol, la densidad energética del octanoato de glucosa es de 1793 kcal/mol. La densidad energética
de octanoato de glucosa por gramo es de 5,86 kcal/gramo.
Alternativamente, el substrato energético puede ser gliceril-octanoato. También se puede calcular
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la densidad calórica de gliceril-octanoato. El peso molecular de gliceril-octanoato es de 236 g/mol. La
energı́a liberada ATP por mol de glicerol es de 16 moles de ATP por mol de glicerol oxidado a CO2 y
H2 O. La energı́a liberada ATP por mol de ácido octanoico es de 48 moles de ATP por mol de ácido
octanoico oxidado a CO2 y H2 . La energı́a liberada ATP total por mol de octanoato de glicerilo es de 64
moles de ATP por mol de gliceril-octanoato oxidado a CO2 y H2 O. Utilizando la generación de energı́a
liberada generalmente aceptada para la hidrólisis de fosfato terminal de ATP de 23 kcal/mol, la densidad
energética de gliceril-octanoato es de 1472 kcal/mol. La densidad energética de gliceril-octanoato por
gramo es de 6,24 kcal/gramo.
Un substrato energético preferido es el gliceril-trilactato. También se puede calcular la densidad
calórica del gliceril-trilactato. El peso molecular de gliceril-trilactato es de 308,33 g/mol. La energı́a
liberada ATP por mol de lactato es de 19 moles de ATP por mol de lactato oxidado a CO2 y H2 O. La
energı́a liberada ATP por mol de glicerol es de 16 moles de ATP por mol de glicerol oxidado a CO2 y
H2 O. La energı́a total de ATP por mol de gliceril-trilactato es de 73 moles de ATP por mol de gliceriltrilactato oxidado a CO2 y H2 O. Utilizando la generación de energı́a liberada generalmente aceptada para
la hidrólisis del fosfato terminal de ATP de 23 kcal/mol, la densidad energética de gliceril-trilactato es de
1.679 kcal/mol. La densidad de gliceril-trilactato por gramo es de 5,45 kcal/gramo. Los valores comparables para la glucosa son 690 kcal/mol y 3,8 kcal/gramo (convencionalmente redondeado 4 kcal/gramo).
Los substratos energéticos pueden administrarse por vı́a parenteral, enteral, intraperitoneal o tópica.
Los substratos pueden administrarse solos o en combinación con otros nutrientes, soportes de fármacos
o diluentes.
Los substratos energéticos pueden utilizarse para una serie de tejidos bajo diferentes condiciones
fisiológicas o patológicas. Los substratos pueden administrarse a un paciente que padece un déficit nutricional o agotamiento como se experimenta después de un ejercicio prolongado como puede ser el maratón.
Los substratos y las formulaciones que los contienen pueden administrarse a pacientes que tienen una deficiente oxigenación de los tejidos u otras formas de isquemia que se debe prevenir, o para la recuperación
de fallos orgánicos, como pueden ser fallos hepáticos o renales. Otro uso de los substratos es estimular
la curación de las heridas después de una lesión traumática o una operación. Los substratos también
se pueden utilizar para controlar con éxito la hipoglucemia en pacientes de diabetes, igual que para los
pacientes que padecen obesidad. Además, también se pueden utilizar los substratos para pacientes que
padecen lesiones neurológicas como puede ser un traumatismo de la cabeza. Otras ventajas de esta invención quedarán evidentes en base a la siguiente descripción detallada y los siguientes ejemplos.
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Descripción detallada de la Invención
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Las nuevas y mejores formulaciones nutricionales para proporcionar una mejor terapia nutricional
para los pacientes incluyen nuevos y mejores substratos energéticos enriquecidos o reforzados enantioméricamente. Según se utiliza en la presente, el término enriquecido enantioméricamente significa
un substrato suministrado en una forma estereoisomérica en particular que se utiliza fácilmente y en la
que no existen o existen en cantidades substancialmente reducidas las formas estereoisoméricas no útiles
o menos útiles del compuesto normalmente presente en el substrato deseado.
Los substratos enriquecidos enantioméricamente y útiles para la preparación de formulaciones nutricionales reforzadas enantioméricamente comprenden, generalmente, ésteres derivados de un grupo quiral
substancialmente monoisomérico o substancialmente anomérico que contiene grupos con contenido de
ácidos alcanoicos o grupos hidroxilos. Los substratos energéticos quirales de éster se representan, generalmente, por la fórmula:
O
k
A-O-C-B
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en la que A es un residuo del grupo hidroxilo que contiene un compuesto seleccionado de alcoholes, dioles,
trioles y polioles, y B es un residuo del ácido alcanoico C2 -C20 , en la que bien A o B, o ambos A y B
incluyen, como mı́nimo, un carbono quiral y están presentes en una forma isomérica biológicamente útil.
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Los compuestos útiles para contribuir a o formar el residuo A de la fórmula (1) pueden seleccionarse
del grupo compuesto de: un grupo hidroxilo quiral que contiene ácidos alcanoicos o derivados ácidos,
glicerol, dihidroxi-acetona (DHA), α,β-D-galactopiranosa, α,β-D-glucofuranosa y α,β-D-galactofuranosa
y α,β-glucopiranosa anoméricas.
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Los compuestos útiles para la esterificación para formar el residuo B de la fórmula (1) pueden seleccionarse del grupo compuesto por: ácidos C2 -C10 α- y/ó β-hidroxi-alcanoicos, ácidos C2 -C20 alcanoicos
y derivados de los mismos que formen ésteres.
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Los ácidos de ejemplo útiles para formar el residuo B en la fórmula incluyen, por ejemplo, ácidos mono
y dicarboxı́licos, tales como el ácido butanoico (butı́rico, C4 ), pentanoico, hexanoico (capraı́co, C6 ), octanoico (caprı́lico, C8 ), decanoico (cáprico, C10 ), dodecanoico (laúrico, C12 ), tetradecanoico (mirı́stico,
C14 ), hexadecanoico (palmı́tico, C16 ) y octadecanoico (esteárico, C18 ) y ácidos alcanodioicos como el
oxálico, malónico, succı́nico, glutárico, adı́pico, maleico, fumárico y similares. También se pueden utilizar
otros ácidos grasos insaturados incluyendo el oleico, linoleico y linolénico.
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Un substrato energético enriquecido enantioméricamente puede ser un gliceril-tri-(alcanoato quiral)
substancialmente monoisomérico. Los ésteres quirales de alcanoato se derivan, generalmente de los ácidos
α- o β-hidroxi-alcanoicos. Estos ácidos quirales alcanoicos pueden incluir por ejemplo el ácido glicólico,
láctico, α-hidroxi-butı́rico, mandélico, málico, tartárico, mesotartárico, glicérico y cı́trico.
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Un substrato preferido dentro de este grupo incluye el gliceril-tri-((S)-(-)-lactato), es decir un substrato
con la fórmula
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O
k
H2 C - O - C - CH - CH3
|
OH
O
k
HC - O - C - CH - CH3
|
OH
O
k
H2 C - O - C - CH - CH3
|
OH
Otro substrato energético enriquecido enantioméricamente es un alcanoato quiral α-hidroxi-alcanoilo
C2 -C20 substancialmente monoisomérico. Los substratos preferidos dentro de este grupo incluyen: (S)(-)-lactil-alcanoatos como el (S)-(-)-lactil-pentanoato y (S)-(-)-lactil-octanoato, por ejemplo un substrato
con la fórmula:
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,
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H3 C
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(2)
,
O
|
CH
O
k
C - (CH2 )n - CH3
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@C - OH
k
O
Otro substrato preferido enriquecido enantioméricamente es una mezcla anomérica de α,β-Dglucopuranosil-alcanoato, en la que la proporción de α:β anómeros es superior a aproximadamente 2:1,
respectivamente, y de preferencia aproximadamente 4:1, respectivamente. Un substrato preferido de este
tipo incluye α,β-Dl-glucopiranosil-octanoato, representado generalmente por la fórmula:
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HO
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# cc∧∨∧∨∧∨ O HHHHHHH
#
|c OH
#
k
#
HO c
O
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OH
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También se propone un nuevo y mejor método para preparar gliceril-tri-(alcanoatos quirales). Aunque se emplean gliceril-tri-(alcanoato quiral)-ésteres en la siguiente descripción del método se pueden
substituir los compuestos de glicerilo por compuestos que contienen grupos hidroxilos análogos, como la
dihidroxi-acetona, el butanodiol y similares.
De acuerdo con el método, se produce en primer lugar una reacción de un ácido alcanoico quiral
substancialmente monoisomérico o un derivado de ácido con un reactivo de protección para formar un
producto intermedio protegido del ácido alcanoico quiral. Después se prepara la reacción del producto
intermedio protegido con un compuesto que contiene un grupo hidroxilo para formar un producto protegido de éster de alcanoato. A continuación se elimina el componente de protección para obtener el éster
quiral de alcanoato substancialmente monoisomérico. La quiralidad o asimetrı́a de los carbonos quirales
se mantiene de acuerdo con el método y solamente se proporcionan substratos deseados reforzados enantioméricamente.
Detallando más, el producto intermedio protegido de ácido alcanoico se prepara en primer lugar mediante la adición de un alquilo (C1 -C4 )-éster de baja molecularidad de la forma isomérica deseada del
ácido quiral α- ó β-hidroxi-alcanoico hasta obtener una mezcla enfriada de una base fuerte en un disolvente polar orgánico substancialmente no acuoso. A continuación se añade un reactivo de grupo de
protección que puede ser un bencil-haluro, como el bencil-bromuro, y se somete a reacción hasta que
se complete substancialmente la formación del producto intermedio protegido de o-bencilo. El producto
protegido se separa y purifica, por ejemplo, por evaporación de disolvente, seguido por extracción de éter
y destilación del producto resultante.
El producto intermedio protegido del alcanoato quiral arriba preparado, por ejemplo, metil-o-bencil(s)-lactato, se disuelve en una mezcla de disolventes incluyendo agua, ácido acético glacial y un fuerte
ácido mineral y se calienta hasta alta temperatura para después enfriarlo. Todos los disolventes se eliminan por evaporación y el producto se separa por extracción en éter para proporcionar un ácido protegido
alcanoico quiral, por ejemplo ácido o-bencil-(s)-láctico.
El producto intermedio de ácido protegido quiral alcanoico se convierte en el correspondiente cloruro
de ácido por la reacción con cloruro de tionilo en un disolvente orgánico a alta temperatura.
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Después se somete el cloruro quiral de alcanoilo protegido separado con glicerol en un disolvente
orgánico polar a temperatura reducida en presencia de un catalizador de esterificación, por ejemplo
piridina, para proporcionar el producto de gliceril-tri-(alcanoato quiral protegido), por ejemplo gliceriltri-(o-bencil-(S)-(-)-lactato) también conocido como 1,2,3-tri-(o-bencil-(S)-(-)-lactil)-glicerato.
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Después se convierte el éster quiral de gliceril-trialcanoato protegido en el substrato de éster de
gliceril-tri-(alcanoato quiral) no protegido mediante la agitación de una solución ácida en presencia de un
catalizador de reducción bajo una atmósfera de reducción. El substrato de triéster quiral final no protegido se separa después y se purifica para obtener el producto monoisomérico de gliceril-tri-(alcanoato
quiral), por ejemplo gliceril-tri-(-(S)-(-)-lactato). Para obtener los substratos de α,β-D-glucopiranosilalcanoato se utilizan métodos similares, como se explica más en detalle en los Ejemplos.
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Se proporcionan formulaciones nutricionales adaptadas para la nutrición general del paciente, ası́ como
terapias nutricionales especializadas, que incorporan uno o más de los substratos energéticos reforzados
enantioméricamente. Los substratos energéticos reforzados enantioméricamente aquı́ descritos pueden
administrarse para mejorar el metabolismo y la fisiologı́a en el estado clı́nico del paciente.
Para la administración enteral y parenteral, se disuelve el substrato reforzado enantioméricamente
seleccionado o una mezcla de substratos en un disolvente adecuado como puede ser un disolvente acuoso
en una concentración deseada. Esta concentración puede ser la requerida para el uso, por ejemplo desde
aproximadamente un 5 a aproximadamente un 20 por ciento en moles o puede ser mayor, por ejemplo
desde aproximadamente un 10 al 50 por ciento en moles o en el lı́mite de solubilidad de saturación de
la solución del substrato. Las soluciones concentradas se mantienen a una concentración mayor para
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reforzar la estabilidad del substrato durante la esterilización en autoclave o durante el almacenamiento.
Después se pueden diluir estas soluciones para obtener la concentración deseada para la administración
en cualquier rango conveniente antes del uso. En caso necesario, no es necesario disolver los substratos
reforzados enantioméricamente en una solución acuosa hasta la reconstitución antes de la administración.
Sin embargo, esto no es deseable comercialmente para formas de suministro de la solución lista para su
uso.
Las soluciones de substrato energético reforzado enantioméricamente para la administración con frecuencia se mezclan con otros nutrientes o fármacos. Tales otros nutrientes pueden incluir fuentes de
nitrógeno como los aminoácidos, ácidos esencialmente grasos como el ácido linoleico o linolénico, vitaminas, minerales y electrólitos incluyendo elementos traza. Normalmente no se necesitan otras fuentes de
calorı́as como hidratos de carbono u otros lı́pidos o se pueden incluir según se requiera en el contexto
clı́nico. Los aminoácidos se mezclan con los substratos energéticos antes o después de la esterilización.
Normalmente basta una mezcla de aminoácidos esenciales de equilibrio nutricional de acuerdo con
las proporciones Rose, aunque se pueden incluir aminoácidos no esenciales. Las proporciones se pueden
ajustar para estados patógenos especiales, por ejemplo fallos congénitos del metabolismo, de acuerdo
con la práctica conocida. También se pueden incluir nutrientes adicionales para evitar efectos adversos
sobre los substratos energéticos durante la esterilización y/o el almacenamiento, por ejemplo hidrólisis
acelerada. El pH puede oscilar entre aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,5. También se pueden
incluir según deseo otros aditivos convencionales como son los antioxidantes, los reguladores o similares.
Las soluciones nutricionales que contienen el substrato energético reforzado enantioméricamente pueden envasarse en contenedores convencionales para soluciones parenterales, bien de cristal bien de termoplástico, o en bolsas plásticas. Los contenedores se sellan esterilizándolos y contienen algunos medios
para conectar con el sistema circulatorio del paciente, bien solo o junto con otros dispositivos, componentes o conectadores. De forma tı́pica, los medios para conectar con el sistema circulatorio del paciente
se compondrán de una parte frágil asociada con el contenedor que se adapta para que el fluido entre en
contacto con un dispositivo para la administración. Las diferentes formas de envases y de dispositivos
para la administración son bien conocidas.
Las soluciones de substrato energético pueden administrarse de forma parenteral mediante infusión
en una vena periférica. Las concentraciones del substrato energético deberı́an seleccionarse de forma que
no sean tan bajas que se puedan introducir cantidades indebidas de agua en el paciente ni tan altas que
puedan provocar irritación vascular periférica. Generalmente, una osmolalidad inferior a aproximadamente 600 mOsm es satisfactoria para la infusión periférica parenteral. Menos ventajoso es la infusión
de la solución a través de un catéter venoso central. La infusión de las soluciones se realiza en una
proporción suficiente para mantener el estado nutricional del paciente de acuerdo con la toma de otros
nutrientes. La infusión, normalmente, será de aproximadamente 25 a 40 kilocalorı́as por kilogramo de
peso del paciente por dı́a, pero la cantidad administrada por vı́a parenteral depende de la toma oral del
paciente de substratos energéticos y otros nutrientes.
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Los substratos energéticos reforzados enantioméricamente de la presente también pueden administrarse por vı́a oral y tienen la ventaja de un mayor contenido energético que la glucosa de forma que es
menos probable que provoquen diarreas u otros problemas intestinales dados con una dosis de kilocalorı́as
en comparación con la glucosa. Los substratos energéticos, solos o en combinación con otros nutrientes,
según se describe más arriba, o con fármacos pueden ingerirse por tubo gástrico o como componentes de
las comidas normales.
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Otras ventajas derivadas de la presente invención serán evidentes en base a los siguientes ejemplos de
trabajo.
Descripción de los Tipos de Ejecución Preferidos
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Ejemplo 1
Sı́ntesis de Gliceril Tri-((S)-(-)-lactato)
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Un substrato de éster quiral de alcanoato preferido comprende gliceril-tri-(s)-(-)-lactato que se puede
preparar según el método siguiente:
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Sı́ntesis de metil-o-bencil-(S)-lactato (7): Se enfrió hasta -5◦ C una suspensión del 95 % de hidruro
sódico (23,804 g) en 470 mL de dimetil-formamida en un baño seco de hielo/alcohol isopropı́lico. Después
se añadió a esta solución por goteo (S)-(-)-metil-lactato (5), (85 mL) mientras que se mantenı́a la temperatura entre -15 y -20◦C. Después de añadir todo el (S)-(-)-metil-lactato se agitó la mezcla de la reacción
durante una hora. Se añadió por goteo bencil-bromuro (6) (135 mL) y después de terminar la adición se
dejó calentar la mezcla de la reacción durante la noche hasta temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadieron por goteo 10 ml de agua destilada.
Se eliminó la mayorı́a de dimetil-formamida en un evaporador rotativo y se separó el material restante
entre dietil-éter y agua destilada. Se separó la capa de éter, se lavó con agua y se secó con sulfato de
magnesio anhidro. Después de filtrar, se eliminó el éter en un evaporador rotativo y se purificó la substancia por destilación, recogiendo la substancia en cinco fracciones con un rango de punto de ebullición
de 78-108◦C, con una presión de 0,3 a 0,5 mm Hg.
La cromatografı́a de capa delgada (gel de sı́lice, dietil-éter/hexano 2,5:7) mostró que en las primeras
dos fracciones existı́a bromuro de bencilo. Las otras tres fracciones eran combinadas. H-NMR (CDCL3 );
1,44 (d, 3H -CH3 ): 3,76 (s, 3H-O-CH3 ); 4,08 (q, 1H, -CH); 4,43-4,72 (dd, 2H, bencı́lico); 7,34 (m, 5H,
aromático) ppm.
Sı́ntesis de ácido o-bencil-(S)-láctico (8): se disolvió metil-o-bencil-(S)-lactato (7) (36,83 g) en una
solución de ácido acético glacial (300 mL), agua destilada (100 mL) y de ácido clorhı́drico 5,0 N (10,5
ml). Después se calentó la mezcla de reacción durante la noche hasta 100◦C.
La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó la mayor parte de los disolventes en un evaporador rotativo. La substancia residual se separó en dietil-éter y agua destilada.
La capa de éter se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La cromatografı́a
de capa delgada (gel de sı́lice, éter/hexano 2,5:7) mostró la ausencia de metil-o-bencil-(S)-lactato y el
aspecto de una mancha activa de UV en origen. A continuación se eliminó el éter en un evaporador
rotativo para obtener 34,17 g del ácido deseado. 1 H-NMR (CDCl3 ): 1,51 (d, 3H, -CH3 ): 4,11 (q, 1H,
-CH); 4,63 (dd, 2H, bencı́lico); 7,35 (m, 5H, aromático); 10,41 (s, 1H, -COOH) ppm.
Sı́ntesis de o-bencil-(S)-lactil-cloruro (9): se calentó tionil-cloruro (25 ml) hasta 80◦ C en un baño de
aceite añadiendo por goteo una solución de ácido o-bencil-(S)-láctico (8) (34,17 g) disuelto en 70 ml de
8
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tolueno. Después de terminar la adición se agitó la mezcla de reacción a 80◦C durante una hora. Se
eliminó la mayor parte del disolvente a presión atmosférica y se destiló el producto a 100-101◦C con una
presión de 1,25 mm Hg.
5
10
15
20
25
Sı́ntesis de 1,2,3-tri-(o-bencil-(S)-(-)-lactil)-glicerato (11): en un baño helado se enfrió una solución de
glicerol (10) (1,96 g) en 50 ml de cloroformo y se añadió por goteo o-bencil-(S)-lactil-cloruro (9), (12,92 g).
Después de terminar la adición del cloruro ácido se añadió por goteo piridina (6,8 ml). Se dejó calentar
la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante una semana.
La mezcla de reacción se diluyó con etil-éter y se lavó con HCl 1 N, agua destilada y bicarbonato
sódico acuoso al 5 %. Después se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se eliminaron los disolventes en un evaporador rotativo. La substancia se purificó más utilizando la cromatografı́a de columna
de gel de sı́lice eluyendo con etil-éter/hexano (4:9). Se juntaron las fracciones purificadas y se eliminaron
los disolventes en un evaporador rotativo para obtener un aceite claro. Rendimiento 8,55 g.
Sı́ntesis de tri-(S)-(-)-lactil-glicerato (12): Se disolvió 1,2,3-tri-(o-bencil-(S)-(-)-lactil)-glicerato (11)
(8,55 g) en 50 ml de ácido acético glacial y se añadió 1 g de paladio al 10 % en carbono. Después se agitó
la solución durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno con una presión inicial de 50 psi.
La mezcla de reacción se filtró y purificó utilizando la cromatografı́a de gel de sı́lice y etil-acetato.
Las fracciones purificadas se combinaron y se eliminó el disolvente en un evaporador rotativo. El aceite
claro se disolvió en metanol y evaporó en un evaporador rotativo. Esto se repitió dos veces más. Después
se secó el aceite sobre pentóxido fosfórico bajo un gran vacı́o.
1
H-NMR (CDCl3 ): 1,43 (9H, m, -CH3 ); 2,69 (s, 3H, -OH); 4,40 (m, 5H, -CH2 -CH-CH2 -); 4,45 (m, 2H,
-CH); 5,38 (m, 1H, -CH) ppm.
13
C-NMR (CDCl3 ): 20,25, 62,6, 62,8, 66,7, 66,9, 174,8 y 175,1 ppm.
GC-MS como el tri-(trimetil-silil)-éter: [M-CH3 ] ión a m/z 509 indica un peso molecular de 524 que
corresponde al peso molecular del compuesto tri-protegido.
30
Se realizó un experimento para demostrar que el método de sı́ntesis arriba indicado no provoca racemización, como sigue:
35
40
Sı́ntesis de metil-(S)-(-)-lactato: se mezclaron metanol (1 ml) y piridina (3 ml) obteniendo metiléncloruro (15 ml). Después del enfriamiento en un baño helado se añadió por goteo o-bencil-(S)-lactil-cloruro
(3,29 g). Después se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante tres horas. Se diluyó con metilén-cloruro, se lavó con HCl 1,00 N, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
eliminó el metilén-cloruro en un evaporador rotativo. El éster tenı́a una rotación óptica de 55,6◦ lo que
corresponde a un valor de la literatura de 56,1◦. Según esto, no se detectó ninguna pérdida de pureza
óptica si se utilizaba esta vı́a de sı́ntesis.
Ejemplo 2
Preparación de la mezcla anomérica de α,β-D-glucopiranosil-octanoato
45
Otro substrato energético reforzado enantioméricamente preferido comprende α,β-D-glucopiranosiloctanoato que se puede preparar como sigue:
50
55
60
Sı́ntesis de 2,3,4,6-tetra-o-bencil-α,β-D-glucopiranosil-octanoato (15): el 2,3,4,6-tetra-o-bencil-α,β-Dglucopiranosil-octanoato (15) se preparó de forma tı́pica de la manera siguiente: se mezclaron 2,3,4,6tetra-o-bencil-α,β-D-glucopiranosa (13), (30,0 g, 0,055 moles) y piridina (30,0 ml) en 140 ml de metiléncloruro. A la solución de glucosa se añadió octanoil-cloruro (14) (11,4 g) en 60 ml de metilén-cloruro a
temperatura ambiente. Se calentó la solución hasta reflujo durante tres horas y después se extrajo con
HCl 1,0 N (3x100 ml), agua (1x200 ml) y bicarbonato sódico al 5 % (3x100 ml). Se secó la fase orgánica
(Na2 SO4 ) y después se evaporó el disolvente para obtener un aceite. El aceite se purificó mediante cro9
ES 2 138 284 T3
matografı́a de columna instantánea utilizando gel de sı́lice y como eluyente cloroformo/metanol (2000 ml:
26 ml). Rendimiento del éster: 35,9 g (97 %). Los espectros H-NMR y C-NMR estaban de acuerdo con
la estructura del éster.
5
10
15
Sı́ntesis de α,β-D-glucopiranosil-octanoato (16): se prepararon de forma tı́pica varios lotes de 1-α,βD-glucopiranosil-octanoato (16) como sigue: se mezclaron 2,3,4,6-tetra-o-bencil-α,β-D-glucopiranosiloctanoato (15), (18,1 g, 0,0271 moles) y Pd/carbono al 10 % (1,742 g) en 250 ml de ácido acético. Se agitó
la mezcla en un hidrogenador Parr bajo una presión de 60 psi de hidrógeno durante la noche. La mezcla
se filtró por gravedad a través de un filtro de papel. El filtro de papel se lavó con 40 ml de ácido acético
por duplicado. El filtrado se evaporó hasta obtener un aceite. Se añadió cloroformo (69 ml) al aceite y
se evaporó la solución hasta obtener un aceite. Esto se repitió. El aceite se purificó por cromatografı́a de
columna instantánea utilizando gel de sı́lice (5 x 40 cm de columna) y como eluyente cloroformo/metanol
(5:2). Se mezclaron las fracciones, que contenı́an el producto y se evaporó el disolvente para obtener un
aceite. Se obtuvo un sólido del etil-éter. Los sólidos se secaron bajo presión reducida para obtener 6,51
g del producto (rendimiento del 78 %).
1
H-NMR (D2 O): 0,81 (t, 3); 1,29 (m, 8); 1,60 (m, 2); 2,42 (t, 2); 3,40-3,85 (m. 7); 5,51 y 6,10 (d, 1,
protón anomérico α,β) ppm.
13
20
25
C-NMR (D2 O): 15,1, 23,5, 25,3, 25,4, 30,1, 30,2, 32,3, 34,2, 34,5, 61,0, 61,8, 70,0, 70,2, 71,7, 73,1, 73,5,
75,1, 77,1, 77,9, 83,2, 85,1, 174,3, 174,5 ppm.
La proporción de α a β se determinó por H-NMR midiendo la integración de las resonancias del protón
anomérico. La resonancia del protón α se encuentra en un campo inferior al protón β. Se calculó que la
proporción de α a β era de 4:1.
Ejemplo 3
Preparación de un α-hidroxi-alcanoil-alcanoato
30
35
Se preparó un substrato de éster quiral de alcanoato como sigue:
Sı́ntesis de metil-(S)-3-benciloxi-butirato (18): se disolvieron metil-(S)-(+)-3-hidroxi-butirato 817)
(2,223 g, 18,82 moles) y bencil-2,2,2-tricloro-acetimidato (4,2 ml) en 37,5 ml de cloruro de ciclohexano/metileno (2:1). Después de añadir 0,2 ml de ácido trifluoro-metano-sulfónico se agitó la mezcla
de la reacción bajo nitrógeno durante una hora. Se diluyó la mezcla de la reacción con 75 ml de cloruro
de ciclohexano/metileno (2:1) y se filtró. Se lavó la capa orgánica con 50 ml de bicarbonato sódico saturado y 50 ml de agua destilada. Después de secar con sulfato sódico anhidro, se filtró la solución y se
eliminaron los disolventes en un rotovapor. El sólido resultante se purificó utilizando gel de sı́lice y se
preparó una elución con éter/hexano (1:4).
40
Sı́ntesis de ácido (S)-3-benciloxi-butı́rico (19): A una solución de 8,73 g de hidróxido potásico en 140
ml de agua frı́a se disolvió metil-(S)-3-benciloxi-butirato (18) (24,21 g). Se agitó la solución en un baño
helado durante una hora y a temperatura ambiente durante otra hora. Se añadió metanol para obtener
una solución clara y se agitó la mezcla de reacción durante la noche.
45
Se concentró la mezcla de reacción en un evaporador rotativo para después extraerla con éter. El pH
de la solución acuosa se ajustó a 2 con HCl 1 N y se realizó la extracción con éter. La solución de éter se
secó con sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el éter en un evaporador rotativo para obtener 19,27
g del compuesto deseado (19).
50
Sı́ntesis de (S)-3-benciloxi-butiril-cloruro (20): se mezclaron ácido (S)-3-benciloxi-butı́rico (19) (19,27
g) y cloruro de tionilo (11 ml) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno.
55
Sı́ntesis de gliceril-tris((S)-3-benciloxi-butirato) (21): en un baño helado se enfrió una solución de glicerol (2,87 g) recientemente destilado en 50 ml de tetrahido-furano. Después se añadió por goteo cloruro
de (S)-3-benciloxi-butirilo (20) (20,47 g). Después de terminar la adición, se añadió piridina (10 ml) y se
agitó la mezcla de reacción durante cuatro dı́as.
60
Después de diluir con éter, se lavó la mezcla de reacción con HCl 1N, agua destilada y bicarbonato
sódico al 5 %. Se secó la solución con sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el disolvente en un
evaporador rotativo para obtener 21,60 g de la substancia. La purificación se realizó por cromatografı́a
de gel de sı́lice eluyendo, en primer lugar, con 1 l de hexano/éter (2:1) y después con hexano/éter 1:1.
10
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Las fracciones purificadas se mezclaron y se eliminaron los disolventes en un evaporador rotativo para
obtener 15,40 g de la substancia deseada (21).
5
10
Sı́ntesis de gliceril-tris ((S)-3-hidroxi-butirato) (22): se disolvió gliceril-tris ((S)-3-benciloxi-butirato)
(21) (15,40 g) en 75 ml de ácido acético y se añadió 1 g de paladio en carbono. La eliminación de la
protección se realizó con una presión inicial de 65 psi de hidrógeno. El material se purificó por elución a
través de una columna de gel de sı́lice preparando una elución con etil-acetato. Las fracciones purificadas
se mezclaron y se eliminó el disolvente en un evaporador rotativo y bajo gran vacı́o para obtener 5,74 g
de la substancia deseada (22).
1
H-NMR (CDCl3 ): 5,34 (m, H); 4,38 (m, 2H); 4,22 (m, 4H); 2,64 (s, 3-H); 2,48 (m, 3-H); 2,45 (M,1);
1,23 (d, 9)
13
15
C-NMR 8CDCl3 ): 172,4; 172,06; 171,72; 69,17; 64,24; 43,17; 42,93; 42,89; 27,60
Estas reacciones se pueden resumir como sigue:
20
25
30
35
40
45
50
55
60
11
ES 2 138 284 T3
Ejemplo 4
Formulación nutricional que Incluye substratos energéticos reforzados
5
Se preparó una formulación nutricional parenteral total (TPN) con los substratos reforzados enantioméricamente como sigue:
Mezcla Aminoácida
Trilactil-glicerato
Octanoato de glucosa
10
105 g/litro
500 mEq/litro
800 mEq/litro
Contenido de electrólito
NaCl
Acetato de Na
KCl
Mg
Ca Gluc
Na PO4
15
20
30 meq/dı́a
60 meq/dı́a
0 meq/dı́a
16 meq/dı́a
10 meq/dı́a
0 meq/dı́a
MVI-12
10 ml
Vit A
Vit Bl
Vit B2
Vit B5
Vit B6
Vit B12
Biotina
Vit C
Vit D
Vit E
Ácido fólico
Vit K
Niacina
25
30
35
3300 U
3 mg
3,6 mg
15 mg
4 mg
5 mcg
60 mcg
100 mg
200 IU
10 IU
400 mcg
0 mg
40 mg
MTE
Cromo
Cobre
Yodo
Manganeso
Molibdeno
Selenio
Cinc
40
45
50
55
3 ml
12 mcg
12 mcg
0
0,3 mg
0
0
4 mg
Esta solución proporcionó un total de 2.720 Kcal por dı́a (2300 Kcal de calorı́as no proteı́nicas). La
solución TPN se administró a diario durante un perı́odo de 20 horas. El paciente recibió TPN durante 9
dı́as consecutivos. El farmacéutico añadió vitaminas, minerales y electrólitos a la solución base de mezcla
previa de acuerdo con la prescripción del médico. El fabricante mezcló previamente la solución base que
contenı́a aminoácidos, octanoato de glucosa y glicerato de trilactilo, envasándola en bolsas de plástico y
esterilizándola térmicamente.
Ejemplo 5
Ensayo de biodisponibilidad y toxicidad general de trilactil-glicerato en hepatocitos de rata aislados
60
En el siguiente experimento se utilizaron machos de ratas Wistar (200-250 g) sometidas a ayuno durante 24 horas. Se aislaron hepatocitos de acuerdo con el método de Berry and Friend (1969) de acuerdo
con la modificación de Groen et al. (1982).
12
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Se incubaron los hepatocitos aislados como sigue:
5
10
15
20
Los hepatocitos (concentración final = 10 mg de células secas/ml) se incubaron en viales cerrados a
37◦C en un baño de agua agitada (60 impulsos por minuto) durante 30 minutos en 2,5 ml de un regulador
de bicarbonato Krebs (NaCl: 120 mmol/l, Kcl: 4,8 mmol/l, KH2 PO4 : 1,2 mmol/l, MgSO4 : 1,2 mmol/l,
NaCO3 H: 24 mmol/l, Ca2+ : 2,4 mmol/l, pH 7,4) que contenı́a Albúmina de Suero Bovino (BSA)-oleato
(2 %-2 mmol/l), trilactil-glicerato ó octanoato de glucosa (20 mM). La atmósfera de gas era O2 /CO2
(19:1). Después de 30 minutos se tomaron 0,35 ml de muestra de la suspensión de células y se enfriaron
rápidamente con ácido perclórico (HCIO4 , concentración final 5 % (p/v)), para después centrifugarlos
a 13.500 g durante 5 minutos. El sobrenadante se neutralizó con KOH (2 M) y Mops (0,3 M) para la
determinación posterior de metabolitos. Se centrifugaron 0,5 ml de alı́cuotas de la suspensión de células
a 13.500 g durante 15 segundos. La masa se congeló en nitrógeno lı́quido y se almacenó a -80◦C para
medir posteriormente la actividad quinasa de piruvato.
No se detectó ninguna evidencia de toxicidad general según se midió por la viabilidad del hepatocito.
Los efectos del glicerato de trilactilo en la producción de diferentes productos intermedios metabólicos se
presentan en la Tabla 1. Estos resultados demuestran la biodisponibilidad del glicerato de trilactilo y su
interconversión a glucosa. Los datos sobre el metabolismo de octanoato de glucosa pueden encontrarse
en la Tabla 2. Estos resultados demuestran la biodisponibilidad del substrato y su utilidad como un
precursor de cetona.
TABLA 1
Metabolito
25
30
0 mins.
15 mins.
30 mins.
45 mins.
60 mins.
Glucosa
0,006
0,027
0,062
0,178
0,189
Lactato de piruvato
0,012
0,38
0,42
0,45
0,43
Cuerpos de cetona
0,010
0,12
0,15
0,11
0,13
Todos los resultados se expresan en mmol/g de hepatocitos secos.
35
Metabolito
40
45
0 mins.
15 mins.
30 mins.
45 mins.
60 mins.
Glucosa
0,106
0,411
0,504
0,604
0,668
Lactato de piruvato
0,025
0,027
0,026
0,04
0,033
Cuerpos de cetona
0,023
0,101
0,161
0,200
0,257
Ejemplo 6
Terapia nutricional para pacientes con lesiones traumáticas
50
55
Se ingresa un hombre de 35 años con un peso de 75 kg en la sala de urgencias de un centro de traumatismos con una lesión importante secundaria de un accidente de automóvil/camión. El paciente tiene
un traumatismo importante de aplastamiento de la región torácica, un traumamismo de penetración del
abdomen y fracturas del hombro y de la pelvis. Se iniciaron en la sala de urgencias la transfusión y la
terapia de lı́quidos y electrólitos.
Se dispuso de una solución para terapia de fluidos, cuya composición se indica más adelante, para
sustituir la solución de lactato de Ringer. Esta solución tiene un perfil electrólito más fisiológico que el
lactato de Ringer, lo que se consigue mediante la adición de lactato en una forma esterificada.
60
13
ES 2 138 284 T3
5
10
15
20
Trilactato de glicerol
Sodio
Potasio
Calcio
Cloruro
7 mEq/litro
140 mEq/litro
4 mEq/litro
3 mEq/litro
147 mEq/litro
12 horas después del ingreso en el hospital el paciente ingresó en la UCI y tuvo respiración asistida.
El análisis inicial del estado electrólito del paciente indicó varias anomalı́as de electrólito de plasma y
ácidos metabólica con una compensación respiratoria no adecuada. La solución de sustitución fluida
intravenosa se cambió a una solución electrólita equilibrada con precursores de bicarbonato (trilactilglicerol y lactato). A continuación se indica la composición de esta solución:
Trilactato de glicerol
Sodio
Potasio
Calcio
Magnesio
Cloruro
Lactato
15 mEq/litro
154 mEq/litro
4 mEq/litro
5 mEq/litro
3 mEq/litro
146 mEq/litro
20 mEq/litro
El segundo dı́a después de ingresar el paciente en la ICU, se estableció el diagnóstico de sı́ndrome
de agotamiento respiratorio de adulto (ARDS) con un ı́ndice PaCo2 /FiO2 inferior a 200. Como parte
del régimen terapéutico se ordenó una nutrición totalmente parenteral (TPN). La composición de esta
solución es la siguiente:
25
30
35
40
Mezcla de aminoácidos
Glicerato de trilactilo
Octanoato de glucosa
Electrólitos
Vitaminas
Minerales
105 g/litro
500 mEq/litro
800 mEq/l
seg. necesidad
seg. necesidad
seg. necesidad
Esta solución proporcionó en total 2.720 Kcal por dı́a (2300 Kcal de calorı́as no proteı́nicas). La solución de TPN se administró a diario durante un perı́odo de 20 horas. El paciente recibió TPN durante 9
dı́as consecutivos. El farmacéutico añadió vitaminas, minerales y electrólitos a la solución base de mezcla
previa, de acuerdo con la prescripción del médico. La mezcla previa de la solución base, que contenı́a
aminoácidos, octanoato de glucosa y glicerato de trilactilo fue preparada por el fabricante en bolsas de
plástico y esterilizada térmicamente.
Se controlaron diferentes parámetros clı́nicos y bioquı́micos para determinar las condiciones clı́nicas
del paciente. A continuación se indica una serie de parámetros crı́ticos:
Dı́as con TPN
45
50
55
60
Dı́a 0
Dı́a 1
Dı́a 2
Dı́a 3
Suministro de O2 (ml/min)
812,7
886,6
1078,4
1078,0
Consumo de O2 (ml/min)
211,2
193,2
256,7
317,2
PaO2 /FiO2
50,1
124,0
169,4
181,5
Lactato (m/nol/l)
4,8
4,2
4,1
3,6
Las condiciones del paciente mejoraron el tercer dı́a del tratamiento con TPN. La mejorı́a gradual del
PaO2 indica la resolución del sı́ndrome de agotamiento respiratorio agudo. La concentración de lactato
era superior a la normal durante todo el tratamiento con TPN; sin embargo, los valores se redujeron
gradualmente sugiriendo una mejorı́a en el desarrollo del paciente y/o eliminación de lactato mejorada.
La infusión de glicerato de trilactilo (como parte del TPN) no inducı́a a la ácidos metabólica.
14
ES 2 138 284 T3
REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende un gliceril-tri-(alcanoato quiral) monoisomérico.
5
2. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el gliceril-tri-(alcanoato quiral)
monoisomérico comprende un gliceril-tri-(hidroxi-alcanoato secundario).
3. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el gliceril-tri-(alcanoato quiral)
comprende un gliceril-tri-(α-hidroxi-alcanoato) o un gliceril-tri-(β-hidroxi-alcanoato).
10
15
20
25
30
35
40
4. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el gliceril-tri-(alcanoato quiral)
comprende gliceril-tri-((S)-(-)-lactato).
5. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el gliceril-tri-(alcanoato quiral)
monoisomérico comprende un compuesto de la fórmula:
O
H
k
|
H2 C - O - C - (CH2 )n - C∗ - R
|
OH
H
O
|
k
R - C∗ - (H2 C)n - C - O - CH
|
OH
O
H
k
|
H2 C - O - C - (CH2 )n - C∗ - R
|
OH
en la que R es un grupo terminal seleccionado entre grupos alquilos, cicloalquilos, aromáticos, alquilaromáticos y heterocı́clicos, n es 0 ó superior y ∗ indica un carbono quiral.
6. Una solución parenteral que comprende una mezcla anomérica de un α,β-D-glucopiranosilalcanoato, caracterizada porque la proporción de anómeros α:β es superior a aproximadamente 2:1,
respectivamente.
7. La solución parenteral según la reivindicación 6, caracterizada porque el α,β-D-glucopiranosilalcanoato es un producto éster derivado de una parte de α,β-D-glucopiranosa y una parte de ácido
alcanoico de C2 -C20 .
45
8. La solución parenteral según la reivindicación 6, caracterizada porque el α,β-D-glucopiranosilalcanoato comprende una mezcla anomérica de un α,β-D.-glucopiranosil C4 -C10 alcanoato.
50
9. La solución parenteral según la reivindicación 6, caracterizada porque el α,β-D-glucopiranosilalcanoato comprende una mezcla anomérica de α,β-D-glucopiransoil-octanoato.
10. Un método para preparar un éster de ácido quiral alcanoico substancialmente monoisomérico,
caracterizado porque comprende:
55
60
(a) la obtención un componente de ácido alcanoico seleccionado de los ácidos alcanoicos y derivados de
formación de ésteres de ácidos alcanoicos, componente que tiene, como mı́nimo un carbono quiral
con adición de un substituyente.
(b) la protección del substituyente mediante la reacción del componente de ácido alcanoico con un
grupo de protección para obtener un componente de ácido alcanoico quiral protegido.
(c) la esterificación del componente de ácido alcanoico quiral protegido con un componente de formación
de ésteres para obtener un alcanoato quiral protegido, y
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ES 2 138 284 T3
(d) la eliminación del grupo de protección del alcanoato quiral protegido para obtener un éster de
ácido alcanoico quiral substancialmente monoisomérico, por lo que se mantiene en su totalidad la
quiralidad de todos los átomos quirales.
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11. El método según la reivindicación 10, caracterizado porque el componente ácido del paso (a)
se selecciona entre un grupo hidroxilo secundario que contiene ácidos alcanoicos y un grupo hidroxilo
secundario que contiene haluros de alcanoilo.
12. El método según la reivindicación 10, caracterizado porque el componente ácido del paso (a) se
selecciona entre ácidos α-hidroxi y β-hidroxi-alcanoicos y haluros de estos ácidos.
13. El método según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque el componente
de formación de ésteres del paso (c) comprende un compuesto que tiene, como mı́nimo, un grupo hidroxilo.
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14. El método según la reivindicación 13, caracterizado porque el componente de formación de
ésteres del paso (c) comprende un poliol seleccionado entre C3 -C8 -dioles y trioles.
15. El método según la reivindicación 14, caracterizado porque el poliol se selecciona entre propanodioles, propanotriol, butanodioles y butanotrioles.
16. El método según la reivindicación 15, caracterizado porque el propanotriol es glicerol.
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17. El método según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, caracterizado porque dicho grupo
de protección comprende un grupo aromático.
18. El método según la reivindicación 17, caracterizado porque dicho grupo de protección se selecciona entre grupos de bencilo y grupos substituidos de bencilo.
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19. Una composición para nutrición enteral o parenteral, caracterizada porque comprende una
fracción lı́pida y gliceril-tri-(alcanoato quiral) substancialmente monoisomérico según se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
20. Una composición para nutrición parenteral, caracterizada porque comprende una fracción lı́pida
y un α,β-D-glucopiranosil-alcanoato substancialmente anomérico según se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9.
21. El uso de una fracción lı́pida y gliceril-tri-(alcanoato quiral) substancialmente monoisomérico
según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de una composición
terapéutica para el tratamiento de un trastorno metabólico, lesiones traumáticas, desnutrición o enfermedad de un paciente.
22. El uso de una fracción lı́pida y α,β-D-glucopiranosil-alcanoato substancialmente anomérico según
se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, para la preparación de una composición terapéutica para el tratamiento de un trastorno metabólico, lesiones traumáticas, desnutrición o enfermedad en un paciente.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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