Variable clínica

Bases metodológicas para la
evaluación clínica de los fármacos:
El Ensayo Clínico (1)
Definición del objetivo.
Elección de la variable de evaluación.
Criterios de selección de la muestra
El desarrollo clínico de fármacos
Hoy día no se pueden comercializar
medicamentos que no hayan demostrado
ser eficaces y seguros
Evaluación clínica:
•Eficacia
•Seguridad
Herramientas metodológicas
adecuadas
Evidencias científicas
suficientes
JERARQUIA METODOLOGICA DE LOS
DIFERENTES TIPOS DE ESTUDIOS CLINICOS.
• Ensayo clínico controlado aleatorizado.
CAUSALIDAD
– Estudio controlado de cohorte.
• Estudios de tipo caso-control.
– Series de casos.
ASOCIACIÓN
Definición de Ensayo Clínico
“Cualquier tipo de experimento planificado que involucra a
pacientes y que es diseñado para dilucidar el tratamiento
más apropiado de futuros pacientes con una enfermedad
determinada” (SJ Pocock).
Característica:
se utilizan los resultados en un muestra limitada de pacientes
para hacer inferencias en la población general de pacientes
que requerirá tratamiento en el futuro.
REAL DECRETO 561/1993 de ENSAYOS
CLINICOS CON MEDICAMENTOS
•
Artículo 2. Definición de ensayo clínico con medicamentos.
•
1. De acuerdo con el artículo 59 de la Ley 25/1990 del Medicamento, se
considera ensayo clínico toda evaluación experimental de una
sustancia o medicamento, a través de su aplicación a seres humanos,
orientada hacia alguno de los siguientes fines:
•
a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o
recoger datos referentes a su absorción, distribución,
metabolismo y excreción en el organismo humano.
b) Establecer su eficacia para una indicación terapéutica,
profiláctica o diagnóstica determinada.
c) Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer
su seguridad.
•
•
Diseño de un ensayo clínico
• el diseño de un estudio se podría definir como el
conjunto de estrategias que establecen las
condiciones experimentales adecuadas para la
consecución de los objetivos del estudio, dentro
de lo técnicamente posible y lo éticamente
defendible, y que permiten dar respuestas a las
preguntas formuladas en el mismo.
FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA
ELECCION DE UN DISEÑO
Factores Médico-Científicos
Objetivos
Población/tamaño muestral
Tratamiento/os
Enfermedad
Farmacología
Metodología
Estadística
Político-sociales
Reguladores
DISEÑO
Éticos
Económico-comerciales
DEFINICION DE OBJETIVO
----------------------------------------POBLACION A ESTUDIAR
MUESTRA DEL ESTUDIO
ASIGNACION
Grupo Exp.
Selección
Honestidad y
rigor científico
Criterios Incl/Excl
adecuados
Asignación
Aleatorización
Evaluación
Enmascaramiento
Análisis
-Predeterminación análisis
- Análisis ciego
Grupo Control
EVALUACION DE LA RESPUESTA
Result Exp.
Planteamiento
Objetivos
Result Control.
ANALISIS ESTADISTICO
CONCLUSIONES
Interpretación
Honestidad y rigor
científico
Diseño de un EC
Hipótesis conceptual/Justificación
Objetivo puntual
Elección parámetros evaluación
Determinación
tamaño muestral
Elección control
Criterios de selección
Hipótesis y justificación del ensayo
• Establecer la situación actual del problema terapéutico.
• Describir brevemente los conocimientos actuales sobre el
fármaco.
• Justificar la necesidad del ensayo en su conjunto en
relación a lo actualmente conocido y a la fase de desarrollo
del fármaco.
• Justificar el diseño.
• Justificar el tipo de pacientes en que se realiza el estudio.
Definición del objetivo
La realización de cualquier ensayo clínico pasa por definir un
objetivo.
OBJETIVO GENERAL
OBJETIVO CONCRETO
Qué pretendemos conocer
En base a qué parámetro
En qué población
Con que pauta de tratamiento
Durante cuanto tiempo
Consideraciones sobre el establecimiento de
los objetivos de un EC.
•
•
•
•
•
•
El objetivo debe estar razonado en función su interés para el desarrollo
del fármaco y/o desde el punto de vista terapéutico.
Preguntar la cuestión correcta es lo más importante de cualquier
ensayo.
El objetivo refleja la pregunta principal a responder.
El objetivo debe ser concreto, relevante para la cuestión a explorar y
factible.
Los objetivos secundarios deben estar supeditados al principal.
El objetivo determina el diseño, la variables de evaluación utilizadas,
la recogida de datos, el tipo de análisis y las conclusiones que se
pueden extraer del mismo.
Tipos de objetivos
Fase I
•
•
•
•
Farmacocinética.
Farmacodinamia.
Dosis-respuesta.
Efecto terapéutico (eficacia):
•
•
•
•
•
•
•
Fase IV
Explicativos
Alivio sintomático.
Curación.
Prevención.
Calidad de vida
Tolerabilidad (seguridad)
Efectividad
Eficiencia
Pragmáticos
Antihipertensivos
Fase I-II
• Estudios hemodinámicos
• Factores de riesgo:
• HVI
• Sensibilidad insulínica
• Lípidos plasmáticos
• Tensión arterial:
• sistólica, diastólica, media,
• pico-valle, 24h
• Variables clínicas robustas:
• Mortalidad global
• ACVA + IAM + Muerte súbita
• Calidad de vida
Fase IV
Del objetivo a la variable de
evaluación
Objetivo global
Eficacia
Objetivo concreto
Eficacia antihipertensiva
Variable de evaluación
TA sistólica
TA diastólica
TA media
TA 24 h
Objetivo global
Eficacia
Objetivo concreto
Eficacia prevención
morbimortalidad CV
Variable de evaluación
IAM, ACVA, Muerte
Combinada
Características ideales de una variable
de evaluación
• Debe derivarse directamente del objetivo
• Calidad de medida:
•
•
•
•
•
Sensibilidad
Exactitud
Consistencia
Fiabilidad (reproducibilidad, repetibilidad)
Baja variabilidad (intra e interobservador)
• No invasiva, fácil medición
• Clínicamente relevante
Tipos de variables de evaluación
•
Según el tipo de observación:
– Objetivas:
» Pruebas de laboratorio
» Mediciones fisiológicas
– Subjetivas:
»
»
»
»
•
Valoración del médico/paciente
Cuestionarios
Escalas de valoración/escalas combinadas multidimensionales
Escalas visuales analógicas
Según su relación con el objetivo terapéutico:
– Directas:
» Mortalidad
» Tiempo de supervivencia
» Calidad de vida
– Indirectas/intermedias:
» Glucemia
» Colesterol
» Tensión arterial
Elección de una variable clínicamente
relevante
La variable relevante es aquella que:
• Se corresponde con el objetivo
• Interesa al paciente
Elección de una variable clínicamente relevante.
El caso de la migraña
Tomado de Bandolier: http://www.jr2.ox.ac.uk/Bandolier/
Elección de una variable clínicamente relevante.
El caso de la migraña
Tomado de Bandolier: http://www.jr2.ox.ac.uk/Bandolier/
Elección de una variable clínicamente relevante.
El caso de la migraña
Elección de una variable clínicamente relevante.
El caso de la migraña
Elección de una variable clínicamente relevante.
El caso de la migraña
Tomado de Bandolier: http://www.jr2.ox.ac.uk/Bandolier/
Elección de una variable clínicamente relevante.
El caso de la migraña
Tomado de Bandolier: http://www.jr2.ox.ac.uk/Bandolier/
Características de una variable
intermedia/subrogada
•
•
Debe estar en algún paso fisiopatológico del desarrollo de la enfermedad.
Debe ser un marcador directo del pronóstico de la enfermedad:
– Su magnitud en cualquier tiempo de la evolución de la enfermedad debe ser
pronóstico del “outcome”.
– La magnitud de su variación a lo largo del tiempo debe ser proporcional al
riesgo del “outcome”.
– Efecto dosis-respuesta.
•
•
•
La reducción/mejoría en la variable intermedia, en respuesta al tratamiento
debe conllevar o tener una relación directa con la probabilidad del
“outcome”.
Deberíamos conocer adecuadamente esa relación.
Debe ser posible su utilización en la práctica clínica
Algunas variables intermedias fallidas
•
Enfermedad
Arritmia
•
Var. Intermedia
Arritmias
ventriculares
Variable clínica
•Supervivencia
•
Fracción eyección
•Supervivencia
•
Tensión arterial
•IAM, supervivencia
•
Biopsia próstata
•Supervivencia
•
CD4
•Infecc. Oportunistas
•Supervivencia
•
Densidad ósea
•Fracturas óseas
(flecainida,
encainida,..)
•
ICC (milrinona,
flosequinan)
•
HTA
(calcioantagon.)
•
Cáncer
(finasteride)
•
HIV
•
Osteoporosis
(Fluoruros)
Tipos de variables de evaluación:
simples vs compuestas
• Como principio es preferible que el objetivo del estudio se exprese en una sola
variable de evaluación.
• En ocasiones el “outcome” se expresa mediante varios
parámetros de evaluación
Simples
Compuestas
•
Estudios explicativos
• Estudios pragmáticos
•
Sencillez
• Más informativas
•
Economía
• Facilitan toma de decisiones
•
Ventajas estadísticas
• Sesgos en la interpretación
• Errores alfa y beta
ASCOT: Resultados en las variables principal y secundarias
Endpoint
Atorvastatin Placebo
( Rate/1000pc-año)
Hazard ratio
(95% CI)
RAR
P
Nonfatal MI + fatal CHD*
6
9.4
0.64 (0.50-0.83
3.4
.0005
Total CV events and procedures†
24.1
30.6
0.79 (0.69-0.90)
5.4
.0005
Total coronary events†
10.8
15.2
0.71 (0.59-0.86)
4.4
.0005
Nonfatal MI + fatal CHD†‡
11.1
12.8
0.62 (0.47-0.81)
1.7
.0005
Fatal and nonfatal stroke†
5.4
7.4
0.73 (0.56-0.96)
2
.0236
Mortalidad cardiovascular
4.4
4.9
0.59 (0.38-0.90)
0 .5
.5066
Endpoints: *primary; †secondary; ‡excluding silent MI
Tipos de variables de evaluación:
escalas de medición
•
Tipos de escalas:
– Escalas diseñadas para evaluar pacientes en un punto en el tiempo
(Single state scales).
– Escalas diseñadas para medir cambios entre dos puntos de evaluación
(Transitional scales).
– Simples vs compuestas.
•
Características que debe tener una escala:
• Los elementos deben estar claramente definidos y no solaparse.
• El orden de la escala debe ser razonable.
• Los cambios en la escala deben reflejar cambios clínicos.
• Debe permitir la medida de mejoría y empeoramiento (simetría).
• Método de validación
Tipos de variables de evaluación:
Escalas multidimensionales
•
Incorporan múltiples escalas de evaluación que exploran diferentes
aspectos de la patología.
•
Se utilizan sobre todo en psiquiatría, evaluación de CVRS,
alteraciones musculoesqueléticas (OA, AR, Dolor lumbar).
•
Generalmente tienden a dar una puntuación global.
•
Problemas:
– Validación.
– Significación clínica de los cambios observados.
– Interpretación de dichos cambios.
– Modificaciones preferentes en determinados aspectos de los que
componen la escala.
– Capacidad para medir cambios inducidos por el tratamiento.
ESCALA DE DEPRESION DE MONTGOMERY ASBERG (MADRS)
1.- Tristeza aparente
2.- Tristeza expresada
3.- Tensión interior
4.- Sueño disminuido
5.- Apetito disminuido
6.- Dificultades de concentración
7.- Astenia
8.- Anestesia de sentimientos
9.- Pensamientos pesimistas
10.-Ideas de suicidio
3.- Tensión interior
Se refiere a unas sensaciones de malestar mal definido, irritabilidad, inquietud intensa, tensión psíquica
que puede llegar al pánico, terror o angustia.
Puntúe según la intensidad, frecuencia, duración y grado de necesidad de emplear elementos de
seguridad o tranquilizadores.
0: Tranquilo. Sólo una tensión superficial.
1:
2: Sensaciones ocasionales de irritabilidad y de malestar mal definido.
3:
4: Sensaciones continuas de tensión interior o angustia intermitente que el paciente controla con
dificultades.
5:
6: Terror o angustia continuos. Invadido por el pánico.
De la población a la muestra
Muestra incluida
Muestra accesible
Población del estudio
Población diana
De la población a la muestra
CRITERIOS DIAGOSTICOS
Muestra incluida
Muestra accesible
Población del estudio
Población diana
DEPRESION DSM-IV
Cinco o más de los siguientes síntomas presentes
concomitantemente durante una quincena representando
un cambio frente a la etapa anterior.
•Animo deprimido durante la mayor parte del día casi todos
los días
•Clara disminución del interés o placer en todas o
casi todas las actividades
•Cambios significativos en el peso o apetito.
•Insomnio o hipersomnio casi todos los días.
•Agitación o afectación psicomotriz observable casi
todos los días.
•Fatiga o cansancio casi todos los días.
•Pensamientos de culpabilidad o de minusvalia casi
todos los días.
•Incapacidad para pensar, concentrarse o decidir
•pensamientos recurrentes de muerte, ideaciones
suicidas o intentos de suicidio
•Los sintomas causan alteraciones clinicas, sociales o
ocupacionales significativas. Excluidas causas medicas, abuso de
drogas
De la población a la muestra
Razones éticas:
•Consentimiento informado
•Seguridad de los pacientes
•Edad
Muestra incluida
Razones prácticas:
•Limitaciones económicas
•Acceso a los pacientes
•Acceso a los investigadores
• razones.
Muestra accesible
Población del estudio
Razones farmacológicas/terapéuticas:
•Eficacia en subpoblaciones
Población diana
Razones metodológicas:
•Tipo de variable de evaluación
•Variabilidad en la respuesta.
Criterios de selección de la muestra
• Criterios de inclusión:
• Criterios de exclusión:
•
•
•
•
•
•
•
Edad.
Definición de la enfermedad
incluyendo criterios
diagnósticos.
Estadío o gravedad de la
enfermedad.
Ámbito de procedencia de los
pacientes:
– Instituciones.
– Hospital.
– Atención primaria
•
Consentimiento informado.
Embarazo/Lactancia.
Enfermedades graves.
Contraindicaciones para el
fármaco en estudio:
– Enfermedades concomitantes.
– Fármacos concomitantes.
•
•
•
•
•
•
Logísticos.
Limitaciones de los pacientes.
Seguridad de los pacientes.
Antecedentes personales.
Alteraciones analíticas.
Hábitos y alimentación.
Factores a considerar en la elección de los
criterios para la selección de la muestra
• Objetivo del ensayo clínico.
• Fase de desarrollo del fármaco:
–
–
–
–
Aspectos de seguridad.
Conocimiento del grado de eficacia del fármaco.
Representatividad de la muestra.
Generalización de los resultados
• Lugar donde va a desarrollarse el ensayo.
Criterios de selección de la muestra
• Criterios restrictivos:
(estudios explicativos)
• Ventajas:
–
–
–
–
Muestra más homogénea.
Menor tamaño muestral.
Fácil detección de efectos.
Mayor validez interna.
• Inconvenientes:
– Dificulta el reclutamiento.
– Limita la generalización de
los resultados.
• Criterios no restrictivos:
(estudios pragmáticos)
• Ventajas:
– Facilita el reclutamiento.
– Facilita la generalización de
los resultados.
– Mayor validez externa.
• Inconvenientes:
– Muestra heterogénea.
– Mayor tamaño muestral.
– Resultados confusos si
diferencias solo en
subgrupos.
La validez externa de un ensayo clínico depende del
proceso de selección de la muestra
POBLACIÓN GENERAL
Criterios
explicativos
POBLACIÓN DEL ENSAYO
Criterios
pragmáticos
REALIZACIÓN
MUESTRA ANALIZADA
INTERPRETACIÓN
VALIDEZ EXTERNA
VALIDEZ INTERNA
MUESTRA INCLUIDA
La validez externa de un ensayo clínico depende del
proceso de selección de la muestra
POBLACIÓN GENERAL
POBLACIÓN DEL ENSAYO
MUESTRA INCLUIDA
REALIZACIÓN
MUESTRA ANALIZADA
INTERPRETACIÓN
VALIDEZ EXTERNA
VALIDEZ INTERNA
Pérdidas prealeatorización
Flowchart showing impact of
exclusion criteria of US
alteplase trial1 on population
from Copenhagen stroke study
and estimate of number of
patients who would have
benefited from alteplase
treatment
BMJ 1999;319:288-289
Bibliografía
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Carcas Sansuán AJ. Impacto de los ensayos clínicos en la práctica clínica. Investigación Clínica y Bioética 1997; nº 21,
Enero-Marzo.
Carcas Sansuán AJ, Serrano Castro MA. Ensayos clínicos con psicofármacos. Farmacol SNC 1988; 2: 124-131.
Lopez Alvarez M, Serrano Castro Ma, Carcas Sansuán A, Garcia Alonso F. De los ensayos clínicos a la práctica médica diaria.
Rev Clin Esp 1989; 184; 50 (Carta).
Carcas Sansuán AJ, Frías Iniesta J, Sanchez García P. Investigación con medicamentos. Bases metodológicas del ensayo clínico.
Medicine 1995; 6 (91): 4054-4064.
Richardson W, Wilson M, Nishikawa J, Hayward RSA. The well-built clinical question: a key to evidence-based decisions. ACP
J Club 1995;123:12-13.
Henrik Stig Jørgensen, Hirofumi Nakayama, Lars Peter Kammersgaard, Hans Otto Raaschou,Tom Skyhøj Olsen. Predicted
impact of intravenous thrombolysis on prognosis of general population of stroke patients: simulation model. Br Med J
1999;319:288–9.
Jüni P, Altman DG, Egger M. Assessing the quality of controlled clinical trials. BMJ 2001;323:42-6.
Muldoon MF, Barger SD, Flory JD, Manuck B. What are quality of life measurements measuring? BMJ 1998;316:542-5.
J Martin Bland, Douglas G Altman. Validating scales and indexes. BMJ 2002;324:606–7
Martin Roland, David Torgerson. What outcomes should be measured? BMJ 1998;317:1075
Roland MO, Torgerson DJ. What is a pragmatic trial? BMJ 1998;316;285.
Fleming TR, DeMets DL. Surrogate end points in clinical trials: are we being misled? Ann Intern Med 1996;125:605-13.
Referencias generales (libros, documentos, recomendaciones):
– Serrano Castro MA, Garcia Alonso F, Gonzalez de Suso MJ, Tristan Antona C, Galende Dominguez I, Abajo Iglesias F,
Rubio Terres C, Carcas Sansuán A. Ensayos clínicos en españa (1982-1988). Serie monografías técnicas del Ministerio de
Sanidad y Consumo (nº 17). Ed. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Madrid, 1990.
– Ajad A, Randomised Controlled Trials.
– Altman DG. Practical statistics for medical research. London: Chapman & Hall, 1991.
– Pocock SJ. Clinical trials: a practical approach. Chichester: Wiley, 1983.
– Mosteller F, Gilbert JP, McPeek B. Reporting standards and research strategies for controlled trials: agenda for the editor.
Controlled Clin Trials 1980;1:37-58.
– Guyatt GH, Sackett DL, Cook DJ for the Evidence-Based Medicine Working Group. Users' guides to the medical
literature. II. How to use an article about therapy or prevention. A. Are the results of the study valid? JAMA
1993;270:2598-601.
– Guyatt GH, Sackett DL, Cook DJ for the Evidence-Based Medicine Working Group. Users' guides to the medical
literature. II. How to use an article about therapy or prevention. B. What were the results and will they help me in caring
for my patients? JAMA 1994;271:59-63.