ARN Mensajero y Polimorfismo del Transportador de Serotonina en

VOL. 50 / Nº 102 ENERO / JUNIO 2004
ARN Mensajero y Polimorfismo del Transportador
de Serotonina en Linfocitos de Pacientes
con Depresión Mayor
*Dra. Lucimey Lima
**Dr. Salvador Mata
***Lic. Mary Urbina
Introducción
RESUMEN
El transportador de serotonina se encuentra disminuido en los
linfocitos de pacientes con depresión mayor. Esto podría relacionarse con
una disminución en la concentración del ARN mensajero de dicho
transportador. Además de la importancia fisiológica del transportador de
serotonina en el mantenimiento de la función del sistema serotonérgico,
también es blanco de drogas antidepresivas. Se han descrito polimorfismos
genéticos, entre los que se encuentra la presencia de isoformas largas y
cortas con posibilidad de la existencia de homo y heterocigotos. En el
presente estudio se evaluaron 29 pacientes con depresión mayor (33 años,
4 varones), diagnosticados según los criterios del Manual Diagnóstico y
Estadístico (IV) de la Asociación Psiquiátrica Americana, y 30 controles (37
años, 4 varones). La severidad, según la Escala de Hamilton para Depresión,
fue de 33 puntos. Se extrajeron los linfocitos de sangre venosa periférica
mediante gradientes de densidades en Ficoll/Hypaque y adhesión diferencial
al plástico, y se determinó la concentración de ARNm del transportador de
serotonina por reacción de polimerasa en cadena mediante el uso de una
sonda de la región regulatoria del transportador de serotonina humano. Se
determinó la existencia de sujetos homo y heterocigotos, lo cual no tuvo
relación con la presencia de la depresión. Hubo una disminución
estadísticamente significativa del ARNm a expensas de la isoforma larga, lo
cual explica en parte la disminución en la proteína transportadora de serotonina
en los linfocitos de pacientes con depresión mayor. Estos hallazgos constituyen
una nueva evidencia de la interacción neuro-immune y podría implicar
consecuencias funcionales de relevancia.
Palabras Claves: depresión mayor, linfocitos, polimorfismo genético,
transportador de serotonina
ABSTRACT:
Serotonin transporter is decreased in lymphocytes of major
depression patients, which might be due, at least partially, to a reduction of
its mRNA. Despite the physiological relevance of serotonin transporter in
maintaining equilibrium in serotonergic system, this molecule is the target of
antidepressant drugs. There are a series of genetic polymorphisms, including
the existence of long and short allelic isoforms, resulting in homo and
heterozygote subjects. In this research we evaluated 29 patients with major
depression (33 years of age, 4 men), diagnosed with the Diagnostic and
Statistical Manual (IV) of the American Psychiatric Association, and 30 controls
(37 years of age, 4 men). Severity was evaluated by the Hamilton Scale of
Depression, with a score of 33. Lymphocytes were obtained by Ficoll/Hypaque
gradients and differential adhesion to plastic. mRNA levels were determined
by polymerase chain reaction with a primer from the regulatory region of
human serotonin transporter. There was no difference between patients and
controls respecting the existence of polymorphisms. There was a statistically
significant reduction of mRNA, due to the decrease in the long allelic isoform,
which could influence the described reduction in the transporting protein for
serotonin in major depression patients. These results are new evidence of
the neuro-immune interaction with probably functional consequences.
Key words: genetic polymorphysm, lymphocytes, major depresión, serotonin
transporter
El transportador de serotonina (5HT) permite que se
recicle la 5HT y se realice un ahorro del gasto de síntesis. La
molécula transportadora, desempeña un papel fisiológico en el
mantenimiento de la comunicación química mediada por 5HT,
tanto central como periférica, y es blanco de varias drogas
antidepresivas, tales como los tricíclicos, los inhibidores selectivos
de la recaptura de 5HT (ISRS), así como de sustancias de abuso
como la cocaína y las anfetaminas. Además, el bloqueo más
o menos selectivo de la recaptura de 5HT resulta en importantes
consecuencias conductuales por modificación de la acción del
neurotransmisor en sus receptores. En los últimos años se ha
determinado la estructura del transportador, lo cual ha facilitado
una mejor comprensión de los procesos implicados en su
funcionamiento (1).
Además de la expresión neuronal del transportador,
éste se encuentra en plaquetas, placenta, endotelio pulmonar,
mastocitos (2) y linfocitos (3), (4), (5). Sin embargo, poco se
conoce sobre el papel que desempeña el mismo en la periferia,
sobre todo en lo que concierne al mantenimiento de adecuados
niveles de 5HT en los tejidos o en las células de la circulación.
Si bien es cierto que existe una disminución del número de
transportadores de 5HT en plaquetas (6) y en linfocitos de
pacientes con depresión mayor (5), (7), existen pocas
consideraciones sobre la relación que tendrían estos cambios
con los cerebrales, lo cual podría ser el resultado de fenómenos
coincidentes e interrelacionados. Es de destacar que en linfocitos
de pacientes con trastorno de ansiedad generalizada, el número
de transportadores de 5HT no se modifica con respecto a la
muestra control (3). El hecho de que el número de transportadores
de 5HT sea menor en pacientes con depresión mayor que en
grupos de sujetos controles indica, primeramente, que la
regulación es diferencial, y también que esto podría resultar en
alteraciones funcionales aun desconocidas, pero indudablemente
relacionadas con la función linfocitaria en la depresión.
El gen del transportador de 5HT en humanos presenta
un gran polimorfismo, con variaciones alélicas y repercusión
sobre la transcripción, la expresión de la proteína transportadora
y la regulación de la misma (8).
El polimorfismo de genes ligados a las enfermedades
* Médico Psiquiatra, Magíster Scientiarum; Phylosophus Doctoratum, Laboratorio de Neuroquímica del Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas y
Hospital Vargas de Caracas
** Médico Psiquiatra, Doctor en Ciencias Médicas, Servicio de Psiquiatría, Hospital Vargas de Caracas
*** Licenciada en Biología, Laboratorio de Neuroquímica del Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas
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psiquiátricas puede contribuir a la función diferencial de las
proteínas para las cuales ellos codifican, de manera que son
bases neuroquímicas de puntos clave de psicopatologías, tales
como los trastornos depresivos, las psicosis, el alcoholismo,
los trastornos de personalidad, la agresividad, la impulsividad
o la conducta suicida. Por ejemplo, en un estudio que analiza
el transportador de 5HT, destacan que en el extremo 5´ de la
región promotora del gen correspondiente existe una zona de
inserción/cancelación (isoformas corta y larga) que corresponde
a 44 pares de bases (9). Estos autores analizaron 220 casos
postmortem y no encontraron relación entre las isoformas y la
ligadura de marcadores específicos del transportador, ni con
el trastorno depresivo, el suicidio o la agresión patológica, a
pesar de una disminución del transportador en la corteza
prefrontal de los pacientes deprimidos. Otros autores también
señalan disminuciones del transportador en la corteza prefrontal,
sin relación con el alelo 5HTTLPR, pero sí de este alelo con la
depresión mayor (10).
Algunos autores destacan tres tipos de polimorfismo
del gen del transportador de 5HT: uno conocido como 5HTTLPR
caracterizado por variaciones en la longitud de una secuencia
repetitiva que contiene entre 20 y 23 pares de bases en el
extremo 5´, otro lo constituye el 5HTTVNTR que consiste en
número variable de repeticiones contiguas en el segundo intrón
(11) y un tercero que corresponde a la variación de un solo
nucleótido en una región no traducida en el extremo 3´ (12).
El alelo corto del polimorfismo 5HTTPR parece estar
asociado a rasgos ansiosos (13),(14), así como a riesgo para
la aparición tardía de demencia (15). Sin embargo, no se relaciona
con la sintomatología depresiva medida por escalas de severidad
(14) ni parece estar envuelto en la patogénesis de los trastornos
afectivos (16). Además, el estudio de las frecuencias de las
diferentes isoformas de alelos entre controles y pacientes señala
el exceso de uno de estos, conocido como STin2.9, en la
depresión unipolar (17). También se ha determinado una relación
entre el polimorfismo 5HTTLPR, la disminución de la expresión
del transportador y el puntaje de medidas de personalidad por
el Minnesota Multiphasic Personality Inventory, tales como
psicopatía, paranoia y esquizofrenia (18). Estas modificaciones
genéticas están presentes en sujetos controles y no se relacionan
con la funcionalidad del transportador, tal como lo indican
experimentos de captación de 5HT[3H] (19).
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La 5HT periférica influye sobre la respuesta inmune a
través de varios mecanismos. La inhibición de la síntesis de
5HT disminuye la proliferación celular estimulada por la
interleuquina (IL) -2 y el precursor de la síntesis de 5HT, el 5hidroxitriptófano, revierte el efecto (20). Además, se ha descrito
un efecto bifásico de la 5HT sobre la fagocitosis mediada por
el interferón- (IFN- ) con estimulación a bajas concentraciones
y disminución a altas concentraciones de la citoquina (21). Otros
tipos celulares también presentan receptores 5HT1A, y mediante
estos receptores la 5HT incrementa la citotoxicidad de las
células asesinas naturales sobre células blanco como los
mononucleares (22). También los receptores 5HT2A estimulan
la hipersensibilidad retardada de las células T efectoras (23) y
disminuyen la secreción de IL-16 de linfocitos T CD8+ (24).
En pacientes con depresión mayor se ha encontrado
que existe un incremento en el contaje de monocitos y que la
respuesta favorable a antidepresivos disminuye el número de
monocitos sanguíneos (25). Además, ocurre un incremento en
las citoquinas proinflamatorias, tales como la IL-1, la IL-6 y el
IFN- , el cual persiste incluso después del tratamiento (26), y
también se ha señalado un aumento de las células asesinas
naturales (27).
Ciertos autores sostienen que los hallazgos entre la
depresión y los trastornos inmunológicos no son muy
consistentes (28). Sin embargo, en la depresión mayor existe
un compromiso inmunológico con repercusiones bidireccionales
que se ha demostrado fehacientemente (2). Como sucede en
muchos estudios básico-clínicos, el diagnóstico, el sexo, la
edad, las características étnicas, las formas clínicas y hasta los
parámetros a medir son factores de heterogeneidad en los
resultados. Sin embargo, los marcadores del sistema nervioso
central presentes en células circulantes del sistema inmune, si
el resto de los factores está relativamente controlado, sería más
homogéneo y novedoso debido a la poca información que se
tiene sobre sistemas de neurotransmisores en linfocitos de
sangre periférica, sus funciones y su regulación.
En base a las evidencias citadas el objetivo del presente
trabajo fue determinar los niveles del ARN mensajero (ARNm)
del transportador de 5HT en linfocitos de pacientes con depresión
mayor y evaluar la posible relación del polimorfismo 5HTTLPR
con la patología.
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Métodos
Sujetos
Se estudiaron 29 pacientes de uno u otro sexo entre
19 y 52 años (33.10 ± 1.63, 4 varones) que asistieron a la
Consulta Externa del Servicio de Psiquiatría del Hospital Vargas
de Caracas entre octubre de 2002 y mayo de 2003 y que
cumplieron con los criterios diagnósticos de episodio depresivo
mayor según el Manual Diagnóstico y Estadístico de la Asociación
Psiquiátrica Americana (DSM-IV) (30). Los pacientes no recibieron
tratamiento farmacológico por al menos cuatro semanas antes
de la toma de la muestra de sangre, sólo se permitió el uso de
clonazepam para aliviar los síntomas de ansiedad o el insomnio.
No hubo necesidad de interrumpir toma de medicamentos
antidepresivos, ya que acudieron libre de ellos. Los criterios de
exclusión fueron: síntomas psicóticos, consumo de sustancias,
embarazo o lactancia, patología médica grave, infecciones y
afecciones del sistema inmunológico. A los pacientes se les
administró la Entrevista Clínica Estructurada del Eje I de la DSMIV (30) y se determinó el grado de severidad de los síntomas
depresivos mediante la Escala de Hamilton para Depresión (31)
(HAM-D). El diagnóstico de episodio depresivo mayor fue
validado por un Psiquiatra experimentado. Cada sujeto contó
con una Ficha con datos de identificación, ubicación, descripción
y resultado de la Escala de HAM-D. Además, firmaron un
Consentimiento Escrito para Estudio Clínico. El grupo control
estuvo compuesto por 30 sujetos aparentemente sanos también
de ambos sexos, entre 22 y 60 años (37.54 ± 2.18, 4 varones)
y sin antecedentes personales o familiares de enfermedad
mental. Las muestras llevaron números continuos sin especificar
a qué grupo pertenecían, pacientes o controles, los cuales
fueron decodificados una vez realizadas las determinaciones y
los cálculos de los parámetros bioquímicos.
Preparación de linfocitos de sangre periférica
Se tomaron muestras de sangre de 40 ml obtenidas
por punción venosa en el antebrazo y en presencia de heparina
1000 unidades/ml. La extracción se llevó a cabo entre las 7 y
las 8 a.m. y se colocó en tubos cónicos de centrífuga con tapa,
los cuales fueron inmediatamente trasladados al Laboratorio
de Neuroquímica del Instituto Venezolano de Investigaciones
Científicas para obtener la preparación de linfocitos (5). Se
realizó una centrifugación a 2000 rpm por 10 min en una
centrífuga de mesa con rotor basculante (Damon/IEC Division,
Modelo HN-S). La capa de células blancas y algunos glóbulos
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rojos fueron llevados a otro tubo de centrífuga y diluidos hasta
20 ml con solución amortiguadora salina isotónica y 0.1 M de
fosfato de sodio pH 7.4 (PBS). Esta preparación se colocó
cuidadosamente en dos tubos con Fycoll/Hypaque (1077 g/l)
para realizar la separación por gradientes de densidades.
Después de centrifugación a 2000 rpm por 30 min, se descartó
la solución amortiguadora superior y se tomó la capa de
monocitos, la cual fue llevada hasta 15 ml con la solución PBS.
Estos fueron sembrados en frascos de polietileno por 2 horas
en presencia de Roswell Park Memorial Institute Medium 1640
(RPMI) y luego se tomaron las células no adherentes que
corresponden a linfocitos T. Se realizaron varios lavados y
centrifugaciones sucesivas. Los linfocitos aislados fueron
contados en un hemocitómetro y resuspendidos (viabilidad >
90%). La mayoría se conservó en solución amortiguadora Trizol
(Gibco) para el aislamiento del ARN.
Aislamiento y determinación de ARN mensajero
El ARN total fue aislado de una preparación de
aproximadamente 1 x 107 células en cloroformo:isopropanol y
precipitado con etanol, según el método de Chomcsynski y
Sacchi (32). El ARN total fue analizado por electroforesis en
geles de agarosa y se obtuvieron las dos bandas características
(18S y 28S). Quince µl (1 µg) se sometieron a transcripción
reversa con 1 U de transcriptasa AMV y 0.5 µg de oligodT como
sonda, incubados a 42ºC por 30 min y seguido por 5 min a
99ºC. Se prepararon controles negativos en ausencia de la
enzima. Se realizaron lecturas en espectrofotómetro (TecaGenius) a 260 y 280 nm para determinar la pureza del ARN
total y se realizó la relación de la lectura 260/280, la cual debe
ser mayor de 1.8 para asegurar la presencia de ARN, sin o con
contaminación baja y aceptable de ADN o de proteínas. La
amplificación se realizó con 1 µg de ARN total. Siempre se usó
agua con 1% de dietilpirocarbamato para inhibir las ARNasas.
El método de amplificación se realizó de acuerdo a Moreno y
col. (33), con modificaciones. Se utilizaron sondas del
transportador de 5HT de las regiones del polimorfismo 5HTTLPR
y que corresponden a las posiciones de los nucleótidos
comprendidos entre -1416 a -1397 (STPR5;
5´GGCGTTGCCGCTCTGAATTGC) y de -910 a -889 (STPR3;
GAGGGACTGAGCTGGACAACC) de la región regulatoria del
transportador de 5HT humano, usado para generar fragmentos
de 484/528 pares de bases, formas cortas y largas del gen
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(Biosource, Europe S.A.). Las concentraciones finales de los
reactivos fueron las siguientes: 0.6 µM de las sondas, 1.5 mM
de MgCl2, 1 U de polimerasa AmpliTaq Gold y 0.2 mM dNTP
(Promega). Los ciclos de temperatura y de tiempo fueron fijados
en el termociclador (MJ Research) de acuerdo a los resultados
preliminares, a la eficiencia de la amplificación y a la
reproducibilidad: 94ºC inicial 1 min, y 35 ciclos de acoplamiento
a 61ºC 0.5 min, extensión a 72ºC 1 min y desnaturalización a
95º0C 0.5 min, finalmente 5 min a 40ºC. Los productos de la
reacción de polimerasa en cadena (PCR) fueron separados en
geles de agarosa al 2%. El nivel semicuantitativo de ARNm se
determinó por densitometría computarizada (Quantity One, BioRad) y se expresa en equivalentes/µg de ARN total, de acuerdo
a una curva de estándares de concentraciones crecientes y
prefijadas en el rango de densidades de ß-actina. La amplificación
de la ß-actina se realizó de acuerdo a las instrucciones de
Clontech-Becton-Dickinson, como se especifica a continuación:
el control negativo consistió en incluir toda la preparación de
PCR menos las sondas, ya fueran de ß-actina o del transportador
de 5HT, y siempre correspondió a ausencia total de bandas en
los geles de agarosa. La solución amortiguadora de corrida
electroforética fue Tris base-borato-EDTA pH 8 con bromuro
de etidio (10 mg/ml) 10 µl en 100 ml. Las bandas se visualizaron
con lámpara ultravioleta en un transiluminador (Bio-Rad) y
capturada por el programa de cuantificación densitométrica.
Consulta Externa. La Escala de HAM-D correspondió a 32.68
± 1.55, con valores mínimos y máximos de 19 y 40,
respectivamente.
Análisis estadístico
Cada valor corresponde a la media ± el error estándar
de la media. Se realizaron análisis de varianza para los grupos
y la prueba t de Student para comparar resultados de laboratorio
y los puntajes en la Escala de HAM-D (34). Análisis de Chi
cuadrado fue realizado en casos indicados. El nivel de significancia
fue de 5% o menor.
Tabla I
Porcentaje de sujetos que presentaron las dos isoformas
(heterocigotos) y porcentaje que presentaron la isoforma larga
Resultados
Sujetos
Los pacientes presentaron síntomas depresivos previos
a la toma de la muestra de 1.14 ± 0.13 meses de duración,
55% presentaban un primer episodio depresivo y 27% tenían
antecedentes familiares de trastorno depresivo mayor. Los
síntomas somáticos más frecuentes fueron: insomnio, hiporexia,
pérdida de peso, mialgias y disminución de la líbido. La ansiedad
psíquica se presentó en el 59% de los casos y la somática en
el 50%. El 60% de los pacientes se mantuvo en control por la
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Isoformas y niveles de ARN mensajero del
transportador de serotonina
Se determinaron dos isoformas de ARNm del
transportador de 5HT, una corta, que se ubicó entre el estándar
de 400 y 500 pares de bases, y otra larga que sobrepasó
ligeramente el estándar de 500 pares de bases. Los controles
y los pacientes no presentaron diferencias estadísticamente
significativas ni entre la presencia de las dos isoformas ni en la
abundancia de cada una de las mismas (Tabla I y Figura 1). Los
niveles de la isoforma larga del transportador fueron
significativamente menores para el ARN total (suma de las dos
isoformas por cada sujeto) y para la isoforma larga, no así para
la isoforma corta (Tabla II). El análisis de la correlación entre los
niveles de cada isoforma y del total del transportador de 5HT
con la severidad de la depresión, de acuerdo con el puntaje en
la Escala HAM-D, fue el siguiente: forma larga, r2 = 0.2279,
P = 0.0843; forma corta, r2 = 0.3629, P = 0.0499 (P < 0.05);
y total r2 = 0.0060, P = 0.7116. En este grupo de pacientes
tampoco hubo correlación entre las dos isoformas y la presencia
de ansiedad, psíquica o somática, ni con la existencia de
episodios previos versus primer episodio (P > 0.05).
Heterocigotos
Isoforma larga
9.09%
8.69%
72.72%
60.86%
Control
Depresión Mayor
Chi cuadrado:
Heterocigotos 0.022, P = 0.881; Isoforma larga 2.659, P = 0.103.
Tabla II
Abundancia de isoforma larga en controles y pacientes con
depresión mayor
Isoforma larga
Isoforma corta
Control
3.14 +- 0.75
1.18 +- 0.61
Depresión Mayor
1.70 +- 0.28*
0.86 +- 0.24
Resultados son la media ± el error estándar de la media, ARNm expresado en
equivalentes/µg de ARN total. * P < 0.05 con respecto al Control.
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determinaciones (34), con lo cual este resultado podría tener
un relevante valor como marcador de la severidad de la depresión.
Figura 1. Resultado de la amplificación del ADN complementario
del transportador de serotonina transcrito en forma reversa a
partir del correspondiente ARN mensajero, isoformas larga
(banda superior) y corta (banda inferior). C = control, P = paciente.
P42, 44 y C52, heterocigotos; C43 y P51 homocigotos para la
isoforma larga.
Discusión
El presente trabajo indica que la disminución del
transportador de 5HT en linfocitos de sangre periférica observada
en episodios depresivos mayores, como ha sido demostrado
en reportes anteriores (5),(7) podría deberse a la disminución
en la concentración de ARNm que codifica para el transportador
de 5HT. Sin embargo, no podríamos aseverar que se trata de
una disminución en la expresión genética, es decir, la
transcripción, ya que la vida media del ARNm podría ser menor
en los pacientes con depresión que en los controles. Por otro
lado, sí podríamos afirmar que la disminución de ARNm se
corresponde con la disminución de la proteína transportadora,
lo cual sería el resultado de una menor traducción debido a la
reducción del ARNm en los linfocitos de pacientes con depresión
mayor.
En esta investigación destaca la observación de dos
isoformas del transportador de 5HT, una corta y otra larga, las
cuales se expresaron sin ninguna relación con la presencia de
la enfermedad, con los rasgos ansiosos de la misma ni, en
general, con la severidad de la depresión. Sin embargo, los
niveles de la isoforma corta se correlacionaron en forma negativa
con el puntaje de la Escala de HAM-D, lo que podría indicar
alguna relación con la sintomatología depresiva, un dato
novedoso y que amerita estudios posteriores con un número
más elevado de pacientes. Las correlaciones lineales significativas
se obtienen frecuentemente con una mayor cantidad de
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El nivel total del ARNm del transportador de 5HT
presenta una disminución significativa con respecto al control,
así como la isoforma larga del mismo, esto podría ser indicativo
de la presencia del episodio, aunque en ninguno de los dos
casos hubo correlación con la severidad de la depresión. No
sabemos si la presencia de isoformas específicas podría estar
relacionada con la menor ligadura de marcadores específicos
de la proteína, como la paroxetina[ 3 H], pero sí parece
corresponder con una menor cantidad de ARNm de ambas
isoformas.
En la disforia premenstrual se ha descrito que en los
casos homocigotos para la isoforma corta del transportador,
la ligadura de paroxetina[3H] es mayor en las plaquetas, sin
embargo, estas pacientes tienen menos transportadores que
los controles, aunque no se describen diferencias con respecto
a los alelos que expresan ambos grupos (12). De manera que
la reducción del número de transportadores sí estaría relacionada
con la patología, no así el polimorfismo propiamente dicho, tal
como ocurrió en el presente estudio de depresión mayor. El
polimorfismo 5HTTVNTR no parece representar un mayor riesgo
de susceptibilidad a trastorno depresivo mayor (14), pero sí
parece implicarse con la respuesta a los antidepresivos (35).
Aunque algunos reportes indican diferencias en la
respuesta a antidepresivos inhibidores de la recaptura de 5HT
debidas al polimorfismo del transportador, y señalan que el alelo
l (isoforma larga) está asociado a una mejor respuesta, estudios
en comunidades asiáticas indican que el genotipo l/l (isoforma
larga, homocigoto) presenta una respuesta superior a la fluoxetina
que los portadores de alelos s (isoforma corta) (36). La isoforma
larga también se ha indicado relacionada con una mayor
respuesta antidepresiva a la fototerapia (37) y a una rápida
respuesta a la sertralina (38). Existen, además, evidencias de
relación de la isoforma larga con depresión melancólica (39) y
con el síndrome de fatiga crónica (40). En relación a la isoforma
corta, se describen relaciones con la depresión atípica (39) y
con rasgos de impulsividad (41). A pesar de la variedad de
estudios genéticos realizados en los últimos años, aun son
necesarios dos aspectos fundamentales: definir variaciones en
el fenotipo, lo cual está vinculado a la estructura de la proteína
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transportadora y a su función; y utilizar un amplio número de
polimorfismos, así como la asociación entre ellos. Además de
modificaciones genéticas en los transportadores de membrana
plasmática, se han descrito dos isoformas del transportador
vesicular de monoaminas, tanto en neuronas como en células
endocrinas, cuyas propiedades podrían tener influencia en la
comprensión de la fisiopatología y la farmacología de
enfermedades cardiovasculares, endocrinas y del sistema
nervioso central, en las que el almacenamiento de las
monoaminas desempeña una función (42).
Finalmente, el estudio de los polimorfismos de las
regiones promotoras de genes serotonérgicos, sean del
transportador, de las enzimas de su síntesis o de los receptores,
está en un crecimiento continuo que contribuirá con el
entendimiento de las enfermedades psiquiátricas. Estos estudios
deben ser combinados con la presencia de la proteína y la
funcionalidad de la misma. Hasta el presente, los intentos
dirigidos a la búsqueda del significado y la relación con patologías
psiquiátricas de los polimorfismos descritos no han sido del
todo exitosos y aun no se vislumbran como pruebas de rutina,
sin embargo, podrían ofrecer nuevos enfoques psicoterapéuticos.
Este estudio es parte del Trabajo Especial de
Investigación de Lucimey Lima para la obtención del título de
Especialista en Psiquiatría.
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depresivo mayor antes y después del tratamiento con mirtazapina.
Trabajo Especial de Investigación para optar al Título de
Especialista en Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad
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Nota de Redacción: La publicación de este trabajo forma parte del reconocimiento otorgado al autor de esta investigación por el premio al “Mejor Trabajo Especial
de Investigación de los Postgrados Universitarios de Psiquiatría” UCV. Año 2003.
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