Investigación y desarrollo farmacéutico

Investigación y desarrollo farmacéutico
• Entre 10 y 17 años para llegar al mercado
• Probabilidad de éxito menor al 10%
Pre-clínica ($300 millones US)
2-3 años
0.5-1 año
Target Discovery
Lead Discovery
1-3 años
Lead Optimisation
•modelos de la enf
•Identificación de
blancos
• desarrollo
diseño de fármacos
• química farmacéutica
• diseño orientado de
fármacos
1-2 años
ADMET
Clínica ($500m)
5-6 años
Desarrollo
• Fase I
• Fase II
• Fase III
• biodisponibilidad
• exposición sistémica
Lipinski, C. J. Pharmacol. Tox. Meth. 44,235-249 (2000)
1-2 años
Registro
• USA
• Europa
• Japón
• Resto del mundo
Farmacocinética
• La farmacocinética es el estudio del tiempo de residencia de un fármaco dentro del cuerpo.
Incluye los procesos de Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción (ADME).
Dosis
Pared intestinal
Hígado
Biodisponibilidad
Tejidos
Heces
Metabolismo
Metabolismo
BIODISPONIBILIDAD Y
BIOEQUIVALENCIA
Como control de calidad para asegurar la intercambiabilidad de
los productos farmacéuticos
Dra Inés Fuentes Noriega.
Facultad de Química UNAM
Lab. 112 Biofarmacia.
Contenido
Historia
Biodisponibilidad
Factores que afectan la biodisponibilidad
Biodisponibilidad absoluta y relativa
Parámetros importantes, Cmax, tmax y ABC
Bioequivalencia
Regulación sanitaria, NOM 177
Sistema de clasificación biofarmacéutica
Historia
1960, ineficiencia del dicumarol en un grupo de
pacientes. Se modificó la formulación de la tableta
para que se pudiera romper fácilmente.
1963, prednisona, se cambió por otra marca y no
tuvo la eficacia esperada.
Historia
1968-1969, se cambió el sulfato de calcio por
lactosa en productos de fenitoína, esto provocó
mayor incidencia de efectos secundarios por existir
mayor absorción con lactosa.
1978 fenitoína, se dan a conocer formulaciones de
liberación rápida y sostenida (no intercambiar
fenitoína por fenitoína sódica).
Historia
1975, intoxicación por digoxina en casos de
hospitales en Israel, el problema fue el cambio de
formulación que realizaron para que el proceso de
disolución fuera más rápido.
¿Como garantizar la
equivalencia
terapéutica de los
medicamentos con el
mismo principio activo,
misma dosis y misma
forma farmacéutica?
La respuesta
farmacológica esta
generalmente
relacionada con la
concentración del
fármaco en el sitio
receptor.
¿Es posible medir
rápida y directamente
la concentración del
fármaco en el sitio de
acción?
Hípótesis: Existe una
relación entre la
concentración del
fármaco en sangre y su
efecto terapéutico
Biodisponibilidad
Término farmacocinético
Describe el grado y la velocidad a la cual una
sustancia o molécula terapéutica es liberada desde
una forma farmacéutica hasta la circulación
sanguínea general.
Factores que afectan la
biodisponibilidad
Propiedades
fisicoquímicas del
fármaco
Tamaño de partícula
Estructura cristalina
Grado de hidratación
del cristal
Coeficcciente de
partición
Pka
Tipo de sal o ester
Factores que afectan la
biodisponibilidad
Variables de
formulación y
manufactura
Cantidad de
desintegrante
Cantidad de lubricante
Recubrimientos
especiales
Naturaleza de
diluentes
Fuerza de compresión
Factores que afectan la
biodisponibilidad
Formas de
dosificación
Soluciones
Suspensiones
Cápsulas
Tabletas
Tabletas recubiertas
Formulaciones de
liberación controlada
Más
rápida
Más
lenta
Factores que afectan la
biodisponibilidad
Factores fisiológicos
Variaciones en el poder de
absorción a lo largo del
tracto GI
Variaciones en el pH del
fluído GI
Velocidad de vaciamiento
gástrico
Motilidad intestinal
Perfusión del tracto GI
Metabolismo presistémico y
de primer paso
Edad, sexo y peso
Estados de enfermedad
Factores que afectan la
biodisponibilidad
Interacción con otras
sustancias
Alimentos
Volumen de fluído para
la ingesta del
medicamento
Otros fármacos
Transporte en la membrana
gastrointestinal
Tránsito gastrointestinal
Biodisponibilidad absoluta
Es la fracción de una dosis
administrada que alcanza la
circulación sistémica y cuyo
intervalo es de F=0 (no hay
absorción del fármaco) y
F=1 (absorción completa del
fármaco
F= ABCev * Dosis iv
ABCiv * Dosis ev
Farmaco
Amoxicilina
Cefamandol
Clindamicina
85
Eritromicina
Tetraciclina
F%
93
96
18-45
77
Curva de niveles plasmáticos
Cp
A
B
C
t
ABCA = ABCB
ABCC = 0.5 ABCA
Biodisponibilidad absoluta
Con datos urinarios:
F = Du∞ po / dosis oral
Du ∞ iv / dosis iv
Sólo cuando el fármaco se
libera inalterado en un 85% en
orina
Datos urinarios
Do∞
A
B
C
t
Biodisponibilidad relativa
Es la biodisponibilidad de un fármaco en un
producto farmacéutico comparado con otra forma
de dosificación o producto del mismo fármaco
dado en la misma dosis
F = ABCev1
ABC ev2
Factores que afectan la
biodisponibilidad
Absorción incompleta
Metabolismo
Flujo sanguíneo
Parámetros
Miden la velocidad
Cmax y T max
Miden la extensión
ABC o-∞ y ABC0-t
Se puede analizar por momentos estadísticos
Parámetros de biodisponibilidad cuando hay cambios en velocidad y extensión.
Extensión del fármaco, disminución de Velocidad del fármaco, disminución de
biodisponibilidad
biodisponibilidad
Parámetro
Cambio
Parámetro
Cambio
Datos
plasmáticos
Tmax
Cmax
ABC
Mismo
Disminuye
disminuye
Tmax
Cmax
ABC
Aumenta
Disminuye
misma
Mismo
Disminuye
disminuye
T∞
(dDu/dt)max
Du∞
Aumenta
Disminuye
misma
Datos urinarios
T∞
(dDu/dt)max
Du∞
Bioequivalencia
Ausencia de una diferencia significativa en la
velocidad y el grado al cual el ingrediente activo o
molécula activa, en equivalentes farmacéuticos o
alternativas farmacéuticas, llega a ser disponible
en el sitio de acción cuando es administrado a la
misma dosis y bajo condiciones similares ( sitio
diseñado apropiadamente)
Bioequivalencia
Si dos o mas productos son bioequivalentes entre sí,
deberían ser terapéuticamente equivalentes y
pueden ser intercambiados por los profesionales
del sector Salud
Política del gobierno
Uso de medicamentos genéricos con el fin de
abaratar el costo y que la población tenga
acceso
NOM 177-SSA1-1998
Norma oficial mexicana que establece las pruebas
y procedimientos para demostrar que un
medicamento es intercambiable
Requisitos a que deben sujetarse los terceros
autorizados que realicen las pruebas
Definiciones
Producto genérico
Producto que contiene el
mismo principío activo
en la misma dosis y en
la misma forma
farmacéutica y que se
comercializa con un
nombre genérico o con
una marca
Producto innovador
Producto farmacéutico
que contiene la patente
a nivel mundial y fue
registrado con base en
la documentación de su
eficacia, seguridad y
calidad
Definiciones
Medicamento de referencia
El indicado por la SSA, que
cuenta con el registro de
dicha dependencia, se
encuentra disponible
comercialmente y es
selleccionado conforme a los
siguientes criterios:
-Medicamento innovador y
en caso de no existir
cualquiera de los siguientes:
Producto cuya bioequivalencia
esta determinada
Producto que cuente con el
registro mas antiguo ante la
autoridad sanitaria y que
haya demostrado su
eficacia y seguridad
Producto cuya correlación in
vitro-in vivo esta establecida
CBF
BCS, Sistema de Clasificación
Biofarmacéutica
“Las diferencias de la disolución in vivo en el tracto
gastrointestinal son la razón principal para
observar diferencias en la biodisponibilidad de dos
productos de liberación inmediata (LI) conteniendo
el mismo fármaco”
BCS
Un fármaco, de acuerdo a BCS, se puede clasificar
en:
Alta o baja solubilidad
Alta o baja permeabilidad
Altamente soluble
La dosis mas alta se solubiliza en 250 mL o menos
en agua en un pH de 1-8.
(250mL: Fármaco administrado con 8 onzas de fluído)
Altamente permeable
La extensión de la absorción en humanos se
establece como no mas del 90% de una dosis
administrada en una comparación a una dosis iv.
F≥0.9
Determinación solubilidad
Objetivo: Determinar la solubilidad al equilibrio de un fármaco bajo
condiciones fisiológicas aproximadas:
Determinar perfiles de pH-solubilidad en un intervalo de pH 1-8.
Preferiblemente 8 o mas condiicones de pH
no se deben usar Sols. Amortiguadores que reaccionen con el fármaco
El tipo de solubilidad determinada calculando el volumen de un medio
acuoso es suficiente para disolver la dosis más alta
*Altamente soluble: cuando la dosis mas alta es soluble en 250 mL
o menos de un medio acuoso en un intervalo de pH de 1-8.
BCS
Basada en la solubilidad del fármaco y
permeabilidad:
Caso 1: Alta solubilidad- alta permeabilidad
Caso 2 :Baja solubilidad-alta permeabilidad
Caso3: Alta solubilidad-baja permeabilidad
Caso4: Baja solubilidad-baja permeabilidad
Disuelve rápidamente
Condiciones de USP: Cuando se disuelve no menos del 85% de
la cantidad de la etiqueta en 30 min.
Aparato 1 a 100 rpm o aparato 2 a 50 rpm en un vol. De
900 mL o menos en cada uno de los siguientes medios:
Medio ácido Ej: HCl 0.1N, fluído gástrico sin enzimas (USP).
Sol. Amortiguadora pH 4.5
Sol. Amortiguadora pH 6.8 o fluído intestinal sin enzimas.
BCS, caso 1
Disolución, no velocidad limitante.
Difusión pasiva, no velocidad limitante
No se puede medir una velocidad limitante in-vitro
El significado de correlación in vitro in vivo no es
posible.
Caso 2
La disolución puede ser velocidad limitante
Difusión pasiva no es velocidad limitante
Puede medirse una velocidad limitante in vitro
Es significativo el IVIVC.
Caso 3
La disolución No es velocidad limitante
La difusión pasiva puede ser la velocidad limitante
No puede medirse la velocidad limitante in vitro
Significado IVIVC, probabilidad limitada.
Caso 4
RETO, fármaco para administración por vía oral
Grandes probabilidades de que el proyecto no se
realice.
Solubilización, proceso por el cual una sustancia
pura se disuelve
Disolución, proceso por el cual una sustancia impura
se disuelve.(fármaco con excipientes).
Introducción
Historia
1978 - La FDA publica “Guías para la prueba de
(“Guidelines for disolución testing”).
disolución”
1990 - Se incorporan a la USP XXII aparatos 3, 4, y 5
disolución de parches transdérmicos
para la
1995 - La USP XXIII incorpora 2 nuevos aparatos para
de liberación prolongada y renumera
los 7 aparatos
productos
2000 - La FDA publica varias Guías relacionadas con
(http://www.fda.gov/cder/guidance.htm)
disolución
Prueba de Disolución
Es una prueba físicoquimica utilizada para
evaluar la calidad de un producto
farmacéutico.
Se usa para evaluar el control de calidad de
los diferentes lotes de producción.
Las especificaciones de disolución permiten la
liberación de nuevos lotes dentro del
mercado de venta.
Factores que Influyen en la Disolución de
Formas Farmacéuticas Sólidas
Características físicas de las formas farmacéuticas sólidas
Capacidad de humectación de la forma farmacéutica
Capacidad de penetración en el medio de disolución
Proceso de hinchazón
Desintegración
Disgregación
Propiedades físico-químicas del fármaco
Importancia de la Prueba de Disolución
...cont.
Provee los datos para facilitar la aprobación inicial y
los cambios referentes al escalamiento y postaprobación del producto.
Permite a las entidades regulatorias tomar la decisión
de aprobar cambios menores en la formulación y
procesos de fabricación .
Es un requisito regulatorio en las pruebas de
evaluación de formas farmacéuticas sólidas.
Clasificación biofarmacéutica
Permeabilidad: Grado de absorción en humanos ó
métodos de permeabilidad intestinal
Alta, grado de absorción mayor al 85% en humanos
Bioexención
Los estudios de biodisponibilidad in vivo y/o los de
bioequivalencia pueden ser exentos en
determinados productos genéricos administrados
por vía oral.
Ventajas, simplificación y reducción del tiempo
requerido para la aprobación de un producto.
Bioexención
Un producto debe presentar características de muy rápida o
rápida disolución in vitro, depende de las características del
ingrediente activo
Clasificación clase 1
Muy rápida disolución: se disuelve el 85% O MÁS EN 15
MINUTOS
Rápida disolución: se disuelve el 85% O MÁS EN 30
MINUTOS.
Aparato I a 100 rpm
Aparato II a 50 rpm
Volumen 900 mL.