Reducir la morbimortalidad cardiovascular: Objetivo no conseguido

Reducir la morbimortalidad cardiovascular:
Objetivo no conseguido en la diabetes tipo 2.
Implicaciones del estudio ACCORD
ARANJUEZ 11-12 Noviembre
CONGRESO SENDIMAD
M. Brito
H. U. Puerta de Hierro Majadahonda
ACCORD: Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes
• Antecedentes:
– DM = aumento RCV
– Epidemiología: HbA1c relación con RCV
– Reducción de glucemia = beneficio microvascular
– Normalización de glucemia = ¿beneficio
macrovascular? UKPDS P 0.052
• Diseño del estudio 1999-2000. Inicio 2003-05
ACCORD: Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes
• Patrocinado por NHLBI
• Seguimiento medio 5 años
• N = 10.251 DM2 con ECV (35%) o 2 FR
• Paciente tipo: 62ª con DM2 10ª evolución
IMC 32 TA 136/75
HbA1c 8.3%
Ct 183 Tg 156 HDL 47/38 LDL 105
Tratamiento: Metf 60% SU 50% TZD 19% Ins 35%
AntiHTA 85% AAS 54%
Estatinas 62%
NEJM 2008; 358: 2545-59
UKPDS
ACCORD: Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes
Pregunta:
¿Puede el control intensivo de la
glucemia (+ TA / lípidos) reducir el
RCV?
Resultado:
NEGATIVO
ACCORD: Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes
Pregunta:
Planteamiento
Logrado
- Glucemia:
<6 vs 7-7.9 %
6.4% vs 7.5%
- TAs:
<120 vs <140 mmHg
119.3 vs 133.5
- Lípidos: estatina vs estatina
+ fibrato
LDL 80 vs 80
HDL 41.2 vs 40.5
TG
Resultado:
NEGATIVO
122
vs 144
ACCORD: Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes
12/06/08
29/04/10
29/04/10
15/07/10
08/10
11/11
Titulares 7.2.08
Diabetics' deaths tied to lower blood
sugar
Lowering blood sugar actually increased
the risk of death
Aggressive treatment of Type 2 diabetes
risky
HbA1c
TAs
Lípidos
ACCORD
• Objetivo 1º: IAM o ACV no mortales o muerte CV
• Suspendido (3.5 años) por mortalidad:
14 ‰/a vs 11‰/a (257 vs 203) (HR 1.22 p=0.04)
… se esperaba 50 ‰/a
• Acontecimientos: 352 vs 371 (HR 0.9 p=0.16)
NEJM concluye: “el tratamiento intensivo en DM2
de alto riesgo es perjudicial”
NEJM 2008; 358: 2545-59
Mortalidad total
1.41%/yr
1.14%/yr
HR = 1.22 (1.01-1.46)
P = 0.04
Objetivo primario
2.29%/yr
2.11%/yr
HR = 0.90(0.78-1.04)
P = 0.16
Reducir la morbimortalidad cardiovascular:
Objetivo no conseguido en la diabetes tipo 2
Mortalidad por cardiopatía isquémica en
DM / no DM con/sin IAM previo
NEJM 1998; 339: 229
HR del objetivo primario por
subgrupos
Aumento de mortalidad
¿Causas?
- A1c: media lograda, final, descenso el primer año,
o en los primeros 4 meses
- Fármacos: rosiglitazona, combinaciones…
- Aumento de peso (3,5 vs 0,4 kg)
- Hipoglucemias graves (marcador de fragilidad)
- Azar (error tipo 1)
Incidencia anual de mortalidad
Mortalidad según estrategia de
tratamiento
Diabetes Care. 2010;33:983-990
HbA1c y mortalidad
• HbA1c 1% ...  20% riesgo de mortalidad
• La mortalidad en la rama intensiva aumenta
de forma lineal desde HbA1c 6 a 9%
Diabetes Care. 2010;33:983-990
Circulation 2009, 119:351
Basal
ACCORD
ADVANCE
VADT
10,251
11,140
1,791
Edad media
62
66
60
Ecolución DM
10
8
11.5
61/39
58/42
97/3
Hª CV previa
35
32
40
IMC
32
28
31
HbA1c %
81
7.2
9.4
Tratamiento con insulina
35
1.5
52
Pacientes
n
Sexo H/M
J Am Coll Cardiol. 2009;53:298-304
Resultados
Características del estudio
Seguimiento medio
HbA1c % (I vs S)
Trat con insulina final (I vs S)
Trat con TZD final (I vs S)
Trat con estatinas final (I vs S)
Trat con AAS final (I vs S)
Fumadores final
TA final
Intensivo
Standard
ACCORD
ADVANCE
VADT
3.5 (suspendido)
6.4 vs 7.5
77 vs 55a
91 vs 58a
88 vs 88a
76 vs 76a
10
5
6.3 vs 7.0
40 vs 24
17 vs 11
46 vs 48
57 vs 55
8
5.6
6.9 vs 8.5
89 vs 74
53 vs 42
85 vs 83
88 vs 86
8
126/67
127/68
136/74
138/74
127/68
125/69
J Am Coll Cardiol. 2009;53:298-304
Resultados
ACCORD
ADVANCE
VADT
Mortalidad total
5.0 vs. 4.0*
8.9 vs. 9.6
NA
Mortalidad CV
2.6 vs. 1.8*
4.5 vs. 5.2
2.1 vs. 1.7
IAM no mortal
3.6 vs. 4.6*
2.7 vs. 2.8
6.1 vs. 6.3
Hipoglucemia grave
10.5 vs. 3.5*
2.7 vs. 1.5*
21.1 vs. 9.7*
Ganancia de peso
3.5 vs. 0.4*
0.0 vs. -1.0*
NA
J Am Coll Cardiol. 2009;53:298-304
ACCORD – críticas
• Periodo de observación corto (vs UKPDS
y DCCT seguimiento posterior)
• Falta potencia estadística
• Uso de combinaciones de fármacos
heterodoxas
Resultados inesperados pero
compatibles con ADVANCE y VADT
Interrogantes:
• ¿Cuanto + bajo mejor? ¿Curva J?
• ¿Control estricto de la glucemia puede
reducir el riesgo cardiovascular?
• ¿Se llega demasiado tarde?
• ¿Toxicidad de la enfermedad vs toxicidad
del tratamiento?
SER o ESTAR
• Efecto legado o memoria metabólica: periodos
de buen / mal control
• Buen control mantenido vs control intensivo para
corregir mal control previo
• No es lo mismo estar en 6.0% que bajar a 6.0%
Nota
“Los resultados del estudio
ACCORD no se aplican a pacientes con
DM tipo 1 o tipo 2 jóvenes con diabetes
de corta evolución y bajo riesgo
cardiovascular”
Conclusiones
• Ensayos clínicos: respuesta de grupo, no
del individuo
• ACCORD no cambia las guías clínicas
• Hipoglucemia no es tan inocua
• Individualizar: distintas poblaciones,
distintos objetivos
• Inercia clínica. Tiempo de desaprender
• Incertidumbres: hasta donde llegar,
cuando parar
Recomendaciones
• Intervención precoz – normoglucemia de forma precoz y
prolongada. Efecto legado
• Estrategias terapéuticas individualizadas (vs
estandarización) objetivos flexibles según:
– duración de la diabetes
– comorbilidades
– riesgo de hipoglucemia (marcador de fragilidad)
– expectativa de vida
• Desterrar visión glucocéntrica: A1c
• Manejo del RCV. Control del sobrepeso / obesidad
• Papel de nuevos fármacos. Calidad del tratamiento
Recomendaciones
Juicio diagnóstico:
• Varón 62 años DM2 de 10 años de evolución
Retinopatía diabética no proliferativa leve
Nefropatía incipiente
Obesidad grado 1
Hipertensión arterial
Hipercolesterolemia
Angina estable
Tratamiento: …
Objetivos: …
Gracias por su atención
ADVANCE
• Patrocinado por Australia / Servier
• Realizado en Europa y Asia st
• N = 11.140 DM2 con ECV o microv. (32%) o 1 FR
• Paciente tipo: 66ª (M 42%) con DM2 8ª evol IMC 28.5
A1c 7.5%...6.5 vs 7.3%
• TA 136/74 (vs ACCORD 126/67)
• Mortalidad 8.9% vs 9.6% (ACCORD 5.0 vs 4.0%)
NEJM 2008; 358: 2560
VADT
• Realizado en USA
• N = 1.791 DM2 con ECV (40%) o 1 FR
• Paciente tipo: 60ª con DM2 11.5ª evol IMC 31 A1c 9.4%...6.9
vs 8.4%
• LDL 78 TA 127/70
• Seguimiento 6.5 años
• Metf/rosi vs glimepirida/rosi
• Mortalidad 8.9% vs 9.6% (ACCORD 5.0 vs 4.0%)
NEJM 2008; 358: 2560
Metanálisis