Biotecnologia y Marihuana
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CARBAJAL CRUZ JESSICA JAZMÍN PÉREZ GUTIÉRREZ JOSÉ AURELIO JIMÉNEZ DESIÓN DIANA KARINA FISIOLOGÍA DE LA MARIHUANAN ENFOCADO A LA BIOTECNOLOGÍA TID: 53 PROFESOR: FERNANDO SANCEN CONTRERAS FECHA DE ENTREGA: 13/07/2007 CALIFICACION: _______________ Índice 1. ¿Qué es la Marihuana? 5 1.1 Composición 5 1.2 Sistema Endocannabinoide 6 1.3 Efectos farmacológicos 7 1.4 Farmacocinética 8 2. Marihuana Transgénica 8 2.1Composición 9 2.2 Estructura de los Cannabinoides 9 2.3 Uso Terapeutico de los Cannabinoides 10 3. Marihuana Transgénica en América Latina 13 4. La Marihuana Transgénica ¿Tiene potencial Terapéutico? 14 4.1. Enfermedades Infecciosas. La Marihuana como Tratamiento Medico 16 5. Síndrome de anorexia caquexia en enfermos con sida y Cáncer Terminal 16 5.1 Fisiopatología 17 5.2 Tratamientos disponibles 18 5.3 Mecanismo de acción orexígeno del cannabis y los cannabinoides 20 a) Mecanismo central 20 b) Mecanismos periféricos 21 c) Sistema endocannabinoide y regulación del hambre 21 5.4 Cannabis y cannabinoides en el tratamiento del síndrome de Anorexia Caquexia 22 5.5. Estudios en voluntarios sanos 22 6. Planteamiento del problema 23 7. Hipótesis 23 8. Comprobacion de la Hipótesis 23 9. Conclusiones 24 10. Glosario 25 11. Bibliografía 26 Introducción Este trabajo retomara la importancia de la marihuana como una alternativa medica (terapéutica), pero será de una forma singular, la trataremos desde el punto de la manipulación genética (marihuana Transgénica), empleándola en enfermos de anorexia caquexia en SIDA y cáncer Terminal. Iniciando con definir ¿Qué es la marihuana? Parte de su historia y marco legal por la cual se le considera un alucinógeno. En la composición se explicaran las sustancias que contiene la Marihuana para que el lector al terminar de revisar el trabajo pueda diferenciar entre la marihuana y la marihuana transgénica, así como en sus diferentes procesos de asimilación del cuerpo humano. Los procesos que abarcamos son: sistema endocacabinoide, en donde se explicara cual es el proceso de asimilación de sustancias. Que efectos farmacológicos abarca la marihuana y que tipos de enfermedades se pueden tratar con la marihuana y por que se puede emplear como tratamiento. En los puntos apartar del punto dos en donde trataremos a la marihuana transgénica haciendo una breve introducción de que es un transgénico u organismo modificado genéticamente. La composición de la marihuana transgénica abordando las mejoras de se le hacen a la estructura de la marihuana. En la estructura de los cannabinoides transgenicas se manejaránlos principios de la manipulación genética. Verificaremos el uso terapéutico de los cannabinoides transgénicos en el tratamiento de diversas enfermedades y el por que se emplean en dichas enfermedades. Tomando al final del trabajo un ejemplo de la utilización de la marihuana transgénica en enfermos con síndrome de anorexia caquexia en enfermos con Sida y cáncer Terminal, haciendo un seguimiento de diversos casos en donde se aplico como tratamiento a la marihuana transgénica con el objetivo de demostrar que tiene potencial terapéutico. Abordaremos el marco legal en América latina delegando el uso de la maridan transgénica, y abordando posturas de diferentes países latinoamericanos 1. ¿Qué es la Marihuana? El Cannabis sativa var indica (marihuana) se ha cultivado como mínimo desde hace 4200 años, para la producción de fibra y por sus propiedades médicas y psicoactivas. El año 1924, en la Segunda Conferencia Internacional sobre Opiaceos, fue declarado narcótico y su tráfico internacional fue sometido a control estricto. En 1941 fue retirado de la farmacopea norteamericana y en 1961 la División de Narcóticos de las Naciones Unidas lo declaró sustancia con alto potencial de abuso y sin efecto terapéutico. Así, su consumo ha sido penalizado en la mayoría de países occidentales. No obstante, el cannabis es una droga con elevada prevalencia de uso: los datos del Plan Nacional sobre Drogas indican que lo han consumido alguna vez más de un 25% de la población adulta, y que más de un 16% lo consumen más de una vez por semana. Según la parte de la planta de dónde es extraído del producto y el país, el cannabis (de distinta riqueza y contenido en cannabinoides según el caso) toma diversos nombres: kif, bhang, ganja, charas, dagga, marihuana (hierba entera desecada) y haixix (que es la resina de los brotes florales femeninos). 1.1 Composición Hasta ahora se han identificado en la planta de la marihuana más de 400 sustancias, de las que 61 tienen estructura de cannabinoide, es decir, similar a la de su principio activo más importante, el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC). El THC fue caracterizado el año 1964. Otros componentes con acción más o menos relevante son cannabidiol, cannabigerol, cannabinol y cannabicromeno. Existen diversos derivados del THC comercializados para uso terapéutico; el dronabinol y la nabilona (un análogo del THC) están comercializados en diversos países. El dronabinol es THC sintético. Existe la intención de hacer un ensayo clínico para comprobar la equivalencia del dronabinol con el THC extraído de la planta natural, pero hasta ahora casi no se han hecho ensayos clínicos de comparación directa entre ellos. 5 1.2 Sistema Endocannabinoide En los años ochenta se empezó a trabajar experimentalmente con derivados cannabinoides marcados con isótopos radioactivos, de forma que se pudieron establecer mapas de sus receptores. El año 1990 se describió por primera vez la estructura molecular del receptor cannabinoide conocido como CB1, que se localiza principalmente en el sistema nervioso central, en concentraciones más elevadas en los ganglios basales, el hipocampo, el cerebelo y el córtex y también otras regiones en concentraciones menores. El mapa de los receptores CB1 no se parece al de otros receptores y es muy parecido de una especie a otra, hecho que sugiere que su función fisiológica se ha conservado durante la evolución. La distribución subregional de los receptores cannabinoides, así como los resultados de otras investigaciones básicas, sugieren que el sistema cannabinoide participaría en: coordinación y control del movimiento funciones cognitivas superiores respuesta al estrés regulación de la temperatura corporal respuestas emocionales sueño respuesta al dolor sensaciones viscerales. También se han hallado receptores cannabinoides en corazón, intestino delgado, testículos, próstata, vejiga urinaria, útero, esperma, amígdala, timo, bazo y médula ósea, pero se desconoce cuáles son sus funciones concretas en estos tejidos y órganos.En 1992 se descubrió la anadaminda, una molécula endógena que se une a los receptores cannabinoides, pero con menos afinidad que el THC . En 1993 se describió la estructura del receptor CB2, el cual se encuentra sobretodo en las células inmunes y no halla en el sistema nervioso central. En 1995 se descubrió un segundo endocannabinoide (el 2-araquidonoil-glicerol, 2-ARA-G1) con estructura de prostaglandina, muy diferente de la de la anandaminda. Se han identificado diversas funciones, como por ejemplo su participación en la regulación de la sensación de hambre. Desde finales de los noventa se ha desarrollado una rica investigación básica en modelos de enfermedades degenerativas neurológicas, traumatismo cranioencefálico, neuroprotección frente al envejecimiento y el estrés oxidativo, enfermedades del movimiento, dolor, tratamiento de la dependencia de opiaceos, glaucoma y cáncer. 6 1.3 Efectos farmacológicos Los efectos de la marihuana sobre el sistema nervioso son: ligera euforia relajación aumento de la sociabilidad potenciación de las percepciones sensoriales hambre Otros efectos habituales, no tan deseables o buscados con su consumo son: afectación de la memoria alteración de la percepción del paso del tiempo menor rendimiento en diversas tareas, como escribir a mano u otras actividades de coordinación motora Puede producir efectos desagradables: la mitad de los usuarios habituales han padecido como mínimo un episodio de ansiedad como consecuencia de su consumo, generalmente a dosis altas. No existen pruebas que pueda provocar esquizofrenia, aunque podria precipitar un episodio en personas con antecedentes. El THC produce taquicardia, la cual puede contribuir a producir angustia. También tiene efecto broncodilatador después de su administración por vía oral o en aerosol. El cannabis tiene también efecto antinauseoso y antiemético, estimulante del hambre y analgésico, y además, mejora la espasticidad y el temblor, y disminuye la presión intraocular. Aunque la mayor parte del conocimiento actual sobre los mecanismos de acción de los cannabinoides se ha desarrollado en modelos animales, los efectos finales de estos compuestos en el humano difieren de los efectos que pueden observarse en animales, en especial los conductuales y psicológicos. Los cannabinoides presentes en el humo de la marihuana provocan un amplio rango de efectos somáticos en el humano, en el aparato cardiovascular (taquicardias supraventriculares y alteraciones en el ECG), aparato respiratorio (efectos irritativos, a pesar de las propiedades broncodilatadoras de los cannabinoides , y en el ojo (efectos irritativos debidos al humo y disminución de la presión intraocular). La exposición crónica produce, además, alteraciones endocrinológicas (estimulación potente de la liberación de ACTH y secundariamente corticosteroides, reducen TRH, T3 y T4, GH y PRL; disminuye la FSH, LH y prolactina) y metabólicas. Los efectos conductuales de estas drogas en el humano varían en función del estado previo del sujeto y de sus expectativas, y van desde la euforia y sensación de bienestar hasta el desarrollo de patologías psiquiátricas, síndrome amotivacional ; a dosis bajas son de tipo depresor, pero se convierten en excitatorios tras estímulos mínimos, y que a 7 dosis altas, los efectos predominantes son claramente de tipo depresor, comprobándose que se origina confusión y dificultad de la memorización de tareas sencillas. 1.4 Farmacocinética La cantidad de THC que se absorbe depende de la vía de administración. Inhalación de humo: la absorción es rápida y la cantidad absorbida depende de la manera en que se fume (profundidad de las inspiraciones). Los efectos se inician al cabo de segundos y son completos en pocos minutos. Vía oral: la cantidad de THC que se absorbe equivale a un 25-30% de la que se absorbería fumando la misma cantidad. Los efectos se empiezan a notar entre media hora y dos horas después de su ingestión y duran de 2 a 4 horas. La baja biodisponibilidad después de su administración por vía oral se debe a que es en parte destruido por los jugos gástricos y es sometido a metabolización hepática. Aerosol: la administración en aerosol asegura una absorción rápida y evita los efectos perjudiciales del humo. También se puede administrar por vía rectal. Una vez se absorbe, el THC se distribuye rápidamente por el organismo, primero hacia los tejidos más irrigados (cerebro, pulmones, hígado, etc.). posteriormente, se acumula en el tejido adiposo, de forma que su eliminación completa puede requerir hasta 30 días. El THC acumulado en el tejido adiposo se va liberando lentamente hacia la sangre y pasa en parte al sistema nervioso central. Se cree que este patrón farmacocinético explicaría la ausencia de síndrome de abstinencia. Se han identificado unos veinte metabolitos del THC y de sus derivados, algunos de ellos activos. El principal es el 11-OH-D9-THC, con una semivida de eliminación plasmática de 15 a 18 h. Los metabolitos inactivos son eliminados por la orina y las heces. El mismo THC y algunos metabolitos activos son sometidos a circulación enterohepática lo que contribuye a alargar la duración de su efecto 2. Marihuana Transgénica Un transgénico (Organismo Modificado Genéticamente, OMG) es un organismo vivo que ha sido creado artificialmente manipulando sus genes. Las técnicas de ingeniería genética consisten en aislar segmentos del ADN (el material genético) de un ser vivo (virus, bacteria, vegetal, animal e incluso humano) para introducirlos en el material hereditario de otro. 8 La marihuana transgénica tiene además una concentración mas elevada de su principio activo: delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), lo que la hace 5 veces mas potente al parecer proviene de Paraguay, desde donde se distribuye a naciones vecinas como Argentina, Brasil y Uruguay lo cual indica que se ha iniciado su consumo. 2.1Composición Los extractos del cannabis contiene numerosos compuestos denominados cannabinoides. Desde el punto de vista de la actividad biologica, el D9-THC es el mas importante; constituya aproximadamente entre el 1y 5% de peso de las preparaciones de marihuana y hachis. Las variedades desarrolladas por los bancos de semillas tienen un nivel de THC más alto, llegando las variedades más potenciales al 24% de THC. El contenido de THC depende de la genética de la planta y de las condiciones ambientales en las que se desarrolla, siendo los polihíbridos comerciales los que alcanzan mayores concentraciones de alcaloides que son a aquellos metabolitos secundarios de las plantas sintetizados a partir de la vía del ácido shikímico. Las plantas hembra que no han sido polinizadas se denominan “marihuana sin semilla”. Estas son las que contienen la mayor cantidad de THC, debido a que la no polinización produce un estrés en la planta que hace que aumente la cantidad de THC. Los machos se deben desechar en el cultivo, salvo para poder polinizar y hacer semillas, pero las plantas polinizadas aportan sobre todo semillas, en detrimento de la resina psicoactiva. 2.2 Estructura de los Cannabinoides Los cannabinoides fueron considerados al principio como uno más de los típicos compuestos del tipo C21 presentes en el Cannabis sativa. La definición actual empleada pone más énfasis en su estructura química y en la farmacología, y engloba otros compuestos con formas parecidas y cualquiera que actúe sobre los receptores 9 cannabinoides. Esto ha dado lugar a varias subcategorías químicas, según sus distintas estructuras, de compuestos naturales y sintéticos. Se ha propuesto utilizar el término fitocannabinoide para los componentes naturales de la planta y endocannabinoide para los sintetizados en el interior de los animales, que serían los ligandos endógenos de los receptores cannabinoides. Los agonistas sintéticos de estos receptores se han clasificado según su grado de parentesco (p.e. “clásico” vs. “no-clásico”) con los fitocannabinoides. Los cannabinoides naturales de la planta contienen hidrocarburos aromáticos oxigenados. A diferencia de la mayoría de las demás drogas, incluyendo narcóticos, cocaína, nicotina y cafeína, no contienen nitrógeno y por lo tanto no son alcaloides. Al principio se creía que los fitocannabinoides sólo estaban presentes en la planta de cannabis (Cannabis sativa L.), pero también se ha encontrado recientemente cierto tipo de cannabinoides bibencilos en la hierba hepática (Radula perrottetii y Radula marginata). Se han identificado más de 60 cannabinoides en el cannabis, la mayoría pertenecen a una de las 10 subclases o tipos principales [3], de los cuales los más abundantes son los de los tipos cannabigerol (CBG), cannabicromeno (CBC), cannabidiol (CBD), Δ9-THC y cannabinol (CBN). La presencia de cannabinoides varía según la variedad del cannabis y por lo general se encuentran en una planta solamente tres o cuatro cannabinoides en concentraciones superiores al 0’1%. El Δ9-THC es el mayor responsable de los efectos farmacológicos del cannabis, incluyendo sus consecuencias psicoactivas, aunque otros compuestos de la planta también contribuyen a estos resultados, especialmente el CBD, un fitocannabinoide no-psicoactivo común en algunas variedades de cannabis y que tiene propiedades antiinflamatorias, analgésicas, ansiolíticas y antipsicóticas. El 11-OH-Δ9-tetrahydrocannabinol (11-OH-THC) es el metabolito psicotrópico más importante del Δ9-THC con similar espectro de acción y perfil cinético que su molécula madre. El 11 nor-9-carboxi-THC (THCCOOH) es el metabolito no-psicotrópico más importante del Δ9-THC. 2.3 Uso terapéutico de los cannabinoides Actualmente, el cannabis, en algunos países está permitido para su uso terapéutico y con bastantes restricciones. Por ejemplo, en Reino Unido se utiliza en distintos procesos psicopatológicos. Algunos cannabinoides psicoactivos y sus derivados están clasificados en la Lista I del “Acta de drogas de abuso” como sustancias que no tienen ningún fin terapéutico. Sin 10 embargo, hay 2 cannabinoides que no están en la Lista: cannabidiol y cannabicromeno. No están autorizados como medicinas, pero no están prohibidas, siendo posible su prescripción médica. Existen dos cannabinoides que sí están autorizados para la prescripción médica: nabilona y dronabinol. Éstos se prescriben para el tratamiento de naúseas producidas por quimioterapia anticancerosa. Aún así, la babilona pasó de estar de la Lista I a la Lista II ( utilidad terapéutica limitada). A pesar de que el Dronabinol se absorve muy lentamente, causando un retraso en la aparición de efectos beneficiosos y, el cannabis ( marihuana) inhalado es más fácil de dosificar, está considerada potencialmente adictiva y sin utilidad médica. En EEUU también existe la polémica en cuanto a su uso terapéutico, aunque exista una Asociación del Cannabis demostrando su utilidad. Sin embargo sigue considerándose una sustancia narcótica ilegal y los médicos pueden ser procesados por prescribirla. En Italia, la situación no es tan estricta y por lo menos se autoriza el cultivo de cannabis para fines medicinales, claro está, certificándolo a las autoridades. En Alemania, a pesar de que la Nalibona no está autorizada puede ser importada para su prescripción. En Holanda, hasta el año 1997 se podía prescribir, pero un informe posterior lo definió como no útil. El cannabis ha sido estudiado y aún se estudia para ver en que procesos psicopatológicos es útil. Varía el grado, pero se ha encontrado utilidad para las naúseas y vómitos producidos por quimioterapia anticancerosa, para la espasticidad muscular producida en la esclerosis múltiple, lesiones de la médula espinal y trastornos del movimiento. También para el dolor, anorexia, epilepsia, glaucoma, asma bronquial, etc. La información más contrastada que se tiene acerca de la utilidad para estas patologías es sobre las naúseas y vómitos por quimioterapia. Tanto el dronabinol como la nabilona pueden ser antieméticos eficaces, incluso algunos estudios clínicos, prueban ser más eficaces. 11 Los principales fármacos antieméticos que se suelen utilizar para este problema son antagonistas de los receptores de dopamina ( fenotiacinas, metoclopramina y domperidona). También se usan antagonistas de los receptores serotonérgicos (ondasetrón, granisetrón y tropisetrón). En cuanto a los efectos colaterales, estos fármacos producen bastantes, como por ejemplo somnolencia, síntomas anticolinérgicos, parkinsonismo, diarrea, cuadros depresivos, etc. Varios estudios han demostrado que el dronabinol y la nabilona tienen efectos colaterales como somnolencia, ataxia, sequedad de boca, alteraciones visuales yreacciones disfóricas. Incluso niños prefieren el dronabinol u otros cannabinoides que a los fármacos antieméticos. Fumar marihuana está demostrado ser más eficaz que el dronabinol administrado por vía oral. Esto quizá se deba a que al inhalarlo la absorción es más rápida y también debido a las otras sustancias que contiene la marihuana. Hay varios estudios, unos muestran utilidad terapeútica y otros con resultados contradictorios, como por ejemplo, para la enfermedad de Huntington. Sin embargo es útil en la enfermedad de Tourette, observándose una mejoría en cuanto a los tics ( con marihuana inhalada). Lo que sí se conoce con seguridad es su utilidad en cuanto al dolor, cefaleas, etc... en pacientes con lesión medular. Todos estos resultados se han obtenido con un número escaso de pacientes, pero en cuanto a su eficacia para el dolor, en general, la respuesta analgésica de los cannabinoides es irregular, según el tipo de dolor y de paciente, pero no hay una relación clara entre dosis- respuesta. Se piensa que los cannnabinoides podrían ser útiles asociados con fármacos anagésicos. Hay estudios contradictorios acerca de su utilidad en la anorexia, ya que eel cannabis estimula el apetito, pero son necesarios más ensayos para ver si en realidad tienen ese efecto antianoréctico con ganancia de peso y el efecto antiemético. 12 Existen estudios clínicos con cannabidiol que demuestran que asociado a una terapia antiepiléptica, durante varios meses, mejora el cuadro convulsivo de algunos pacientes. Para el glaucoma no hay suficiente información disponible sobre su utilidad para reducir la presión intraocular, aunque no se han hecho estudios a largo plazo. En cuanto a las propiedades para el uso en el asma bronquial, se consigue revertir la broncodilatación, sin embargo el cannabinol, cannabidiol y la nalibona mostraron ser ineficaces. En cuanto a las enfermedades mentales, existe algún informe que sugiere que el THC es útil para la abstinencia a opiáceos. Como conclusión se puede observar que el cannabidiol es el compuesto de mayor utilidad clínica, si se asocia con otras medicaciones, ya que éstas por sí solas no son útiles. 3. Marihuana Transgénica en América Latina Las autoridades brasileñas decomisaron en Sao Paulo 1.2 toneladas de "marihuana transgénica". Y es que la manipulación genética de la planta en principio aumenta la rentabilidad para los traficantes. El diario El Observador de Montevideo la describe como una especie que se puede fumar con facilidad en lugares abiertos, pues no posee el olor característico de la hierba tradicional, y tiene, en cambio, un aroma a menta. De acuerdo con fuentes periodísticas, esta "marihuana transgénica" tiene además una concentración más elevada de su principio activo: delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), lo que la hace ¡hasta 5 veces más potente! Al parecer, proviene de Paraguay, desde donde se distribuye a naciones vecinas, como Argentina, Brasil y Uruguay, donde ya se ha detectado y decomisado, lo cual indica que se ha iniciado su consumo. También en México, a finales del año pasado, se anunció al mundo que los traficantes han creado una variedad de cannabis genéticamente modificada: resistente a herbicidas, con un ciclo de siembra y cosecha menor, y con una potencia mayor de su efecto. 13 No sabemos si se trata de la misma variedad "transgénica" que la sudamericana, si las propiedades de las nuevas variedades de cannabis son realmente el resultado de la introducción deliberada de genes, entonces estaríamos ante una modernización del narcotráfico, que destinaría una parte de sus cuantiosos recursos a la investigación, ya que se requieren laboratorios y personal altamente especializados. No sabemos nada acerca de los efectos de una marihuana transgénica en el organismo, pero se podría pensar en las posibilidades del THC en el tratamiento de numerosas enfermedades. De cualquier manera, quizá la solución sería la legalización de las drogas, con lo que se lograría -al mismo tiempo- acabar con el narcotráfico así como regular la producción y distribución de sustancias que garanticen la protección de la salud y el medio ambiente. El ejemplo lo ha puesto Holanda con la apertura de su primera farmacia dedicada exclusivamente a la venta de cannabis como medicamento, abierta al público que cuente con receta médica y permitida sólo para consumirse en té o en baños de vapor... 4. La Marihuana Transgénica ¿Tiene potencial Terapéutico? Prácticamente todos los fármacos que se usan en la terapéutica tienen efectos adversos o secundarios. Incluso algunos como la morfina, que es la droga más poderosa con que cuenta el arsenal médico para aliviar el dolor, tiene como efecto adverso el inducir adicción. Entonces, las preguntas que podemos plantearnos son las siguientes: ¿La marihuana en general es agente potencialmente terapéutico? Si es así, entonces ¿para que sirven? Y lo más importante, ¿se pueden usar a pesar de que son potencialmenteadictivos? La búsqueda consistió en saber cómo actuaban estas moléculas en el cerebro. Con el trabajo de diversos grupos de investigación se descubrió que el THC se une a dos receptores, que fueron nombrados receptores a canabinoides, el CB1 y el CB2. El receptor CB1 es uno de los receptores más ampliamente distribuidos en el Sistema Nervioso Central (SNC).Este receptor se encuentra prácticamente en todo el cerebro, pero tiene una mayor expresiónen estructuras como el hipocampo, el cerebelo, el 14 hipotálamo, la corteza cerebral y los núcleos de la base. Mientras que el receptor a canabinoides CB2 se expresa en las células endoteliales de los vasos, en la periferia y en el sistema inmune. Ambos receptores están acoplados a una proteína llamada Gi, que dispara una cascada de señalización bioquímica intracelular que produce la inhibición de las células. La existencia de los receptores canabinoides en nuestro SNC es lo que nos hace ser vulnerables a los efectos de la marihuana. Sabemos que se encuentran ahí porque nuestro cerebro produce sustancias naturales que son sintetizadas por nuestro organismo, se ha observado que son capaces de generar efectos similares a los producidos por el THC. Los endocanabinoides no son almacenados en vesículas como los neurotransmisores clásicos, estos son sintetizados a partir de los componentes de la membrana celular, cuando ocurre una despolarización, se les considera mensajeros retrógrados ya que se sintetizan y así ejercen su acción en la presinápsis. Una vez liberados, un transportador se encarga de su recaptura y posteriormente son degradados dentro de la célula por la amida hidrolasa de los ácidos grasos (FAAH). Los endocanabinoides, sus receptotes y los elementos que actúan para su síntesis y degradación son lo que llamamos sistema canabinérgico. En las últimas dos décadas el conocimiento que se ha adquirido sobre la marihuana y el sistema canabinérgico ha permitido desarrollar, recientemente, investigaciones acerca de las diversas aplicaciones terapéuticas de los canabinoides. Uno de los hallazgos más fascinantes es la descripción de los receptores vaniloides, que preferentemente conducen dolor. Son activados por estímulos físicos que provocan dolor (calor) y moléculas que lo producen, como los ácidos. También sustancias como la capsaicina, alcaloide del chile que produce su sabor picante. Estos receptores son modulados por endocanabinoides para inhibir la percepción del dolor. Estudios en ratas han mostrado que la administración de canabinoides en la parte de la médula oblongada aumenta hasta 50% el tiempo en que las ratas reaccionan ante un estímulo doloroso. Se ha probado que los canabinoides son efectivos para tratar el dolor y que al parecer ejercen este efecto a nivel periférico. El consumo de marihuana y la administración de endocanabinoides provocan un aumento en la ingestión de alimento. 15 El uso terapéutico de canabinoides para aumentar la ingesta de alimento en trastornos como la anorexia que sufren pacientes con cáncer y sida. Los canabinoides también tienen propiedades hipnóticas se sabe que el consumo agudo de marihuana provoca un aumento en el sueño. Los efectos que produce la marihuana han sido los que nos han llevado a investigar si en realidad los derivados de la planta, así como la manipulación farmacológica del sistema endógeno, pueden ser una opción terapéutica. Básicamente, el descubrimiento del sistema endógeno de canabinoides nos ha permitido aprender acerca de la fisiología del cerebro, de su vulnerabilidad al uso de marihuana y del enorme potencial que parece tener la manipulación de este sistema para aliviar el dolor humano. Es necesario anotar que debido a su más frecuente uso recreativo y medicinal, la marihuana ha sido estigmatizada y ello ha reducido las posibilidades de hacer la investigación necesaria para determinar cuáles compuestos de esta planta tienen un inequívoco efecto terapéutico. 4.1 Enfermedades Infecciosas. La Marihuana como Tratamiento Medico Se ha comprobado su eficacia en la prevención profilaxis y tratamiento de las náuseas y vómitos por quimioterapia antineoplásica y en el tratamiento de la síndrome de anorexia-caquexia de la fase terminal del sida y algunos cánceres. El cannabis o marihuana, su principal principio activo (el THC) y alguno de sus derivados han sido objetos de una intensa investigación básica. La eficacia de estos productos está bien establecida en la profilaxis y tratamiento de las náuseas y vómitos por quimioterapia antineoplásica y en el tratamiento de la síndrome de anorexia-caquexia de la fase terminal del sida y algunos cánceres. Los resultados de ensayos clínicos limitados y ciertas observaciones anecdóticas sugieren que también podrían ser eficaces en el tratamiento de la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple y a otras enfermedades, en el tratamiento del dolor oncológico y crónico, en el tratamiento del glaucoma, como neuroprotectores y en la desintoxicación a opiáceos. 5. Síndrome de Anorexia Caquexia en enfermos con Sida y Cáncer Terminal La anorexia y la caquexia se encuentran entre los síndromes más devastadores y más habituales en pacientes con cáncer avanzado. La frecuencia de caquexia (perdida de peso involuntario) varía entre un 24%, en el momento en que se diagnostica en cáncer 16 avanzado, y un 80%, en el estado terminal. La incidencia de anorexia varía entre el 6% -74% en diferentes estudios. La presencia de anorexia y caquexia se asocia con un descenso de la supervivencia, siendo la caquexia una de las causas de muerte más relevantes en pacientes con cáncer. Tanto la caquexia se encuentra asociadas a otros síntomas como náuseas crónicas y saciedad precoz, astenia, fatiga, debilidad, trastornos del sistema nerviosa autónomo, cambio de la imagen corporal, sensación subjetiva de reducción de la ingesta de líquidos, angustia psicológica del enfermo o sus allegados, alteraciones cognitivas, impacto en la calidad de vida del paciente y su familia. Al contrario que la caso de la diseña o el dolor, la mayoría de estos síntomas son silenciosos y es posible que, por ello, la anorexia y la caquexia reciban menos atención por parte del personal médico. La caquexia del cáncer es un síndrome metabólico complejo caracterizado por pérdida de peso progresiva e involuntaria, la cual se evoluciona sin remedio puede llevar al fallecimiento del paciente por consunción. El síndrome suele asociar anorexia. Perdida de peso y diversas alternativas metabólicas. Muchas veces también la astenia, o cansancio inmotivado intenso, está presente, a veces acompaña un componente de nauseas de más de una semana de evolución en ausencia de una causa bien definida. Su génesis puede tener que ver gastroparesia por fallo automático, opioides, obstrucción intestinal, anormalidades metabólicas, aumento de la presión intracraneal, estreñimiento, etc. 5.1 Fisiopatología En algunos pacientes con trastornos crónicos severos o neoplasias malignas, la anorexia (pérdida de hambre) contribuye al desarrollo del conjunto de alteraciones metabólicas progresivas conocidas como caquexia. Más de un 80% de los pacientes con cáncer o sida desarrollan caquexia antes de la muerte. El hambre y la capacidad de alimentarse son factores determinantes de la calidad de vida. Tradicionalmente se asumía que el cáncer causaba caquexia por consumo de energía y liberación de factores anorexígenos. Actualmente, la opinión más generalizada es que la caquexia en el cáncer es debida a alteraciones metabólicas, causadas principalmente por liberación de citoquinas en respuesta en el tumor, y que probablemente estas 17 alteraciones también pueden relacionarse con la caquexia de otras enfermedades como el sida, la tuberculosis y la lepra. El síndrome de anorexia-caquexia en pacientes con sida es un factor de riesgo independiente de morbimortalidad. En estos pacientes la etiología es multifactorial y puede ser debida al estado hipermetabólico, disminución de la ingesta [por alteraciones neuropsiquiátricas, alteración de la deglución, náuseas y vómitos secundarios al tratamiento antiretroviral, estomatitis aftosa, candidiasis esofágica, otras infecciones interrecurentes, malabsorción por infecciones oportunistas del sistema gastrointestinal, la misma infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), entre otros], alteraciones metabólicas causadas principalmente por liberación de citoquinas y alteraciones endocrinas] (disminución de los niveles de testosterona, insuficiencia tiroidea, suprarrenal o de la hormona del crecimiento).El resultado es una pérdida de la masa celular total, un riesgo más alto de morbimortalidad y afectación de la calidad de vida. 5.2 Tratamientos disponibles El objetivo del tratamiento del síndrome de anorexia-caquexia es mejorar la morbimortalidad y la calidad de vida. El asesoramiento dietético y en casos extremos la nutrición enteral o parenteral acostumbran a ser insuficientes. En pacientes con sida el manejo se basa en el tratamiento antiretroviral y de las infecciones oportunistas, consejo nutricional y uso de orexígenos. La eficacia de los inhibidores de la proteasa en el síndrome de anorexia-caquexia ha sido motivo de controversia, ya que si bien los pacientes aumentan de peso, eso se debe a una redistribución de la grasa corporal pero no a cambios en la masa magra corporal (LBM). Se han ensayado diversos tratamientos farmacológicos en pacientes con sida y cáncer terminal. Los tratamientos se acostumbran a clasificar según su mecanismo de acción en orexígenos o estimulantes del hambre, anticitoquinas y anabolizantes. Los corticoides, la ciproheptadina, el sulfato de hidracina, los procinéticos, los cannabinoides (dronabinol) y los progestágenos han sido evaluados como estimuladores del hambre en pacientes con cáncer y en pacientes con sida. No obstante, las pruebas clínicas disponibles sobre la eficacia orexígena de la mayoría de estos fármacos son escasas y, excepto los progestágenos y el dronabinol, no han producido diferencias respecto del placebo en relación con el estado nutritivo, la supervivencia, los síntomas 18 de caquexia o la calidad de vida. Además, su uso puede verse limitado por los efectos adversos, sobre todo en pacientes con una esperanza de vida larga. La medroxiprogesterona y el megestrol (un progestágeno sintético utilizado en el tratamiento del cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos) a dosis altas se consideran actualmente los fármacos orexígenos de primera línea para el tratamiento del síndrome de anorexia- caquexia en pacientes con cáncer o sida. Tienen efecto orexígeno y producen aumento del peso a expensas de los depósitos de grasa. También reducen las náuseas y pueden mejorar el estado de ánimo. Sin embargo, no han mostrado efecto sobre la supervivencia cuando se han utilizado como estimulantes del hambre. El principal inconveniente de los progestágenos a dosis altas son los efectos indeseados, como episodios trombóticos, hiperglucemia e hipertensión. Pueden producir impotencia en hombres, la incidencia de la cual está relacionada con la dosis. Otros efectos adversos comunes son fiebre, fatiga, disnea, edemas, diarrea, flatulencia y debilidad. Las anticitoquinas evaluadas en el síndrome de anorexia-caquexia han sido la pentoxifilina, la talidomida y la melatonina. Todas inhiben el factor de necrosis tumoral (TNF) in vitro. No obstante, sólo la talidomida y la melatonina han sido evaluadas en la práctica clínica. La talidomida tiene efecto orexígeno y aumenta el peso en pacientes con sida, pero produce efectos indeseados limitantes de la dosis (neuropatía periférica, sedación y constipaciòn entre otros). La melatonina también ha producido un efecto beneficioso en cuanto al mantenimiento del peso, sin embargo en pacientes oncológicos. La hormona del crecimiento y la testosterona y sus derivados sintéticos pueden aumentar o mantener la masa magra corporal y han sido propuestas para el tratamiento de la anorexia-caquexia. No obstante, sólo los derivados de la testosterona han sido evaluados en esta indicación, sobre todo en pacientes con sida. Se ha visto que pueden aumentar el peso en expensas de la masa muscular y se recomiendan como tratamiento de segunda línea en esta indicación en pacientes con sida y disfunción gonadal con niveles bajos de testosterona. El uso de la hormona del crecimiento ha producido algún efecto beneficioso en estudios preliminares en pacientes con sida y síndrome de anorexia-caquexia. Se han propuesto también otros tratamientos como los ácidos grasos omega 3, los agonistas β2 y los antioxidantes. No obstante, en la actualidad no hay pruebas clínicas que confirmen sus posibles efectos beneficiosos en esta indicación. 19 5.3 Mecanismo de acción orexígeno del cannabis y los cannabinoides Los efectos orexígenos del cannabis se conocen desde hace más de 4000 años. Los usuarios de cannabis con finalidad lúdica refieren que aumenta sobre todo las ganas de comida dulce, pero eso no ha poder contrastarse en modelos animales. Se desconoce todavía el mecanismo exacto por el cual el cannabis y los cannabinoides pueden aumentar el hambre. Los resultados de estudios en animales sugieren un mecanismo central intercedido por los receptores CB1 del hipotálamo (relacionados con la sensación de saciedad) y del núcleo accumbens que estaría relacionado con el aumento de la percepción de la satisfacción asociada a la ingesta. Recientemente se ha visto que los receptores CB1 periféricos tendrían también un papel en la regulación del hambre y la alimentación. En el hipotálamo se integran señales procedentes del sistema nervioso central y de tejidos periféricos a través de un sistema complejo de neurotransmisores y neuropéptidos. a) Mecanismo central Se sabe que el THC y la anandamida tienen efecto hiperfágico en animales que han estado previamente saciados. Estos efectos se revierten con el antagonista CB1 SR141716A sin embargo no con el antagonista CB2 SR144258. En ratas, el antagonista selectivo CB1 SR141716A produce efecto hipofágico mantenido con pérdida de peso. Por otra parte, se ha visto que ratones transgénicos sin receptores CB1 (knockout) comen y maman menos que los controles. La administración crónica de THC en rato se ha asociado a hipofagia de rebote con pérdida de peso para compensar la sobrealimentación previa. El efecto orexígeno de la anandamida es más prolongado que el del THC y aparece también cuando se administra por vía intraperitoneal en ratas. Se ha postulado que la percepción sensorial de gratificación que se asocia en la comida formaría parte del mecanismo orexígeno de los cannabinoides. Se ha visto que la administración de dosis orexígenas de THC en rato aumenta la liberación de dopamina en el núcleo accumbens. Por otra parte, se sabe que el sistema dopaminérgico y el opioide participan en los mecanismos de recompensa. Estudios experimentales sugieren 20 que el sistema dopaminérgico y el opioide interaccionar con el sistema endocannabinoide en la regulación del hambre. b) Mecanismos periféricos El oleiletanolamida se un análogo endógeno de anandamida que no activa los receptores cannabinoides. Aunque se desconoce su función biológica exacta, se sabe que en ratas privadas de comer disminuye la síntesis en el intestino delgado, y que produce una disminución de la ingesta cuando se administra por una vía periférica, sin embargo no cuándo se administra directamente en el núcleo paraventricular del hipotálamo. Por otra parte, cuando se lesionan las fibras nerviosas periféricas del trato gastrointestinal con capsaicina, se inhiben los efectos anorexígenos de oleamida. En estudios experimentales con ratas se ha visto que la restricción de la ingesta se asocia a un aumento de siete veces superior al normal de las concentraciones de anandamida en el intestino delgado, mientras que las concentraciones en el cerebro y el estómago no varían. Estos efectos se revierten con la alimentación habitual de las ratas. Por otra parte, la administración periférica de anandamida produce hiperfagia en ratas previamente saciadas y estos efectos se revierten con un antagonista CB1. Este efecto no se repitió cuándo anandamida se administró directamente en el cerebro. c) Sistema endocannabinoide y regulación del hambre El sistema endocannabinoide también ha sido relacionado con la conducta alimenticia de ratas recién nacidas. La administración del antagonista cannabinoide CB1 SR141716A produce una inhibición de la ingesta de leche 190 de los bebés, los cuales mueren 4-8 días después porque dejan de mamar. La administración de THC revierte estos efectos. Por otra parte, un estudio reciente sugiere que los endocannabinoides activarían los receptores CB1 del hipotálamo para mantener la ingesta y formarían parte de los circuitos neurohormonales regulados por la leptina. Las ratas obesas con falta de leptina (una hormona sintetizada en el tejido adiposo que tiene un importante papel en la regulación de la ingesta) tienen niveles hipotalámicos de anandamida y 2-AG superiores a los de los controles. En ratas sin sobrepeso la administración de leptina se asocia a una disminución de los niveles de endocannabinodes en esta área. 21 El sistema endocannabinoide tiene un papel importante en los mecanismos fisiopatológicos de regulación del hambre. Los endocannabinoides forman parte del sistema de neurotransmisores y neuropéptidos que regulan el hambre, y contribuyen a establecer conexiones entre el sistema gastrointestinal y el hipotálamo. 5.4. Cannabis y cannabinoides en el tratamiento del síndrome de Anorexia Caquexia Se ha descrito y publicado numerosos casos anecdóticos sobre el uso de marihuana en pacientes con sida. En una entrevista realizada en 442 pacientes con sida de diversas clínicas de los Estados Unidos, 147 (33,3%) dijeron que usaban marihuana para paliar sus síntomas: un 79% la usaban para sentirse mejor mentalmente, un 67% para aumentar el hambre y el peso, y un 66% como antinauseosa. Estos datos coinciden con los presentados recientemente en el Congreso de la Ontario HIV Treatment Network 2003 que muestran que un tercio de los pacientes diagnosticados de sida en Notario usan cannabis con finalidad terapéutica. En otra cohorte más reciente de 252 enfermos con sida, 23% habían fumado cannabis en el mes previo. Los beneficios más mencionados fueron mejora de la ansiedad y/o la depresión (57%), la mejoría del hambre (53%), aumento del bienestar (33%) y mejoría del dolor (28%) 5.5. Estudios en voluntarios sanos Se han realizado como mínimo dos estudios, con distribución aleatoria en voluntarios sanos, en los cuales se ha visto que la marihuana fumada durante una semana en condiciones de laboratorio, produce un aumento del hambre, de la ingesta calórica y del peso superior a placebo.En otro estudio, la administración de THC por vía oral, inhalado, sublingual o en forma de supositorio para vía rectal produjo el mismo efecto orexígeno aunque la intensidad fue inferior en el grupo tratado por vía oral. 22 6. Planteamiento del problema: Los enfermos en fase Terminal de Sida y Cáncer presentan el Síndrome de Anorexia y Caquexia que es la pérdida considerable de apetito y peso y con los medicamentos existentes no presentan una mejoría. Por otra parte se sabe que la Marihuana es un estimulante del apetito, lo que lleva a la siguiente pregunta: ¿La Marihuana servirá en el tratamiento del síndrome de la anorexia y caquexia en enfermos en fase terminal? 7. Hipótesis: La Marihuana sirve como estimulante del hambre en Enfermos del Síndrome de Anorexia y Caquexia en Fase Terminal. 8. Comprobación de la Hipótesis: Nuestra hipótesis resulto verdadera, que la Marihuana sirve en el tratamiento del síndrome de Anorexia y Caquexia en fase Terminal ya que estimula el apetito y aumenta sobre todo las ganas de comida dulce, no se sabe a ciencia cierta porque el cannabis y los cannabinoides pueden aumentar el hambre. Basándonos en una entrevista realizada a 422 pacientes con Sida de diversas Clínicas de los Estados Unidos, 147(33,3%) dijeron que usaban Marihuana para paliar sus síntomas: un 79% la usaba para sentirse mejor mentalmente, un 67% para aumentar el hambre y el peso, y un 66% como antinauseosa. Estos datos coinciden con los presentados recientemente en el Congreso de la Ontario HIV Treatment Network 2003 que muestran que un tercio de los pacientes diagnosticados de Sida en Notario usan cannabis con la finalidad terapéutica. Los beneficios mas mencionados fueron la mejora de la ansiedad y/o la depresión (57%), la mejora del hambre (53%), aumento de bienestar (33%) y la mejoría del dolor (28%). 23 CONCLUSIÓN: Al realizar este trabajo y abordar el tema de la biotecnología aplicada a la marihuana transgénica como un método terapéutico, para tratar farmacológicamente el síndrome de Anorexia Caquexia en Enfermos de SIDA y Cáncer Terminal nos pudimos dar cuenta de que la Marihuana Transgénica pude dar mas aportes benéficos para la salud que los medicamentos existentes. La marihuana podría ser una alternativa médica, para diversos síntomas como son: La falta de apetito, los tumores, la depresión, la ansiedad, la disminución del dolor a base del aumento del THC y agregándole CB1, CB2 como sustancias de reactivación en el sistema nervioso central. Nuestra hipótesis fue valida en base a nuestra investigación y se debería legalizarse de manera mundial con fines terapéuticos, para que se diera una esperanza de vida a los enfermos en Fase Terminal. Actualmente la Marihuana no se ha legalizado en nuestro país porque no se han analizado los beneficios que aporta a la medicina, ya que los medios de comunicación han manipulado la información, es por eso, que la Marihuana es considerada una droga mortal aunándole a esto un tema de controversia aun mas delicado como es la manipulación de los genes de esta planta o sea una transgénia. 24 * Glosario Endocannabinoide: son derivados de ácidos grasos poli-insaturados, lo que los diferencia en estructura química de los fitocannabinoides de la planta de cannabis. Cannabis: planta originaria de Asia, específicamente de las cordilleras del Himalaya, con usos diversos, que van desde la aplicación textil o alimentaria en las variedades básicamente nombradas como “cáñamo”. Cannabinoide: es un compuesto químico que activa los receptores cannabinoides en el organismo humano. THC: El tetrahidrocannabinol, también conocido como THC, Δ9-THC, Δ9tetrahidrocannabinol (delta-9-tetrahidrocannabinol), es la principal sustancia psicoactiva encontrada en las plantas de la especie Cannabis sativa L.. Orexígeno: Termino medico, referente a la transformación de un liquido a gas, mediante un aparato especializado, que permite la aceleración del proceso de oxigenación. Proteasa: son enzimas que rompen los enlaces peptídicos de las proteínas. Usan una molécula de agua para hacerlo y por lo tanto se clasifican como hidrolasas Anabolizantes: es una sustancia que favorece el crecimiento de los tejidos, especialmente conocidos son los esteroides anabolizantes, producidos por testículo y glándulas suprarrenales y usados ilegalmente para el engorde del ganado o para hipertrofiar la musculatura de los deportistas (dopaje) Leptina: es una hormona compuesta por 167 aminoácidos producida en su mayoría por los adipocitos (células grasas) aunque también se expresa en el hipotálamo, el ovario y la placenta Cohorte: es un conjunto de individuos de una población que comparten la experiencia, dentro de un determinado periodo temporal, de un mismo suceso. Normalmente se identifica con el grupo de nacidos en un determinado período, pero puede referirse a otro evento. 25 11. Bibliografía: La marihuana ¿Tiene potencial terapéutico? http://www.liberaddictus.org/Pdf/0870-85.pdf 27/04/2007 11:47 hrs Por que nos guata la marihuana http://www.liberaddictus.org/Pdf/0858-83.pdf 30/04/2007 14:52 hrs Los cannabinoides previenen la muerte celular tras un ictus http://www.solocannabis.com/modules.php?name=News&file=print&sid=8 17/05/2007 1:34 hrs THC: droga o medicamento. Determinación analítica http://www.pncq.org.br/biblioteca/actualidades2005_04.pdf 21/05/2007 4:27 hrs http://www.greenpeace.org/espana/campaigns/transgenicos 03:02 04 julio de 2007 Cannabis, manual de cultivo para el autoconsumo.(1997). Ediciones A.R.S.E.C. Monografía del cannabis. Revista Adicciones , suplemento 2 ( Vol. 12) Drogodependencias: farmacología, patología, psicología, legislación. Madrid 1999. Editorial Médica Panamérica. Derivados del cannabis: ¿Drogas o Medicamentos?, Instituto Deusto de Drogodependencias. Avances en farmacología de drogodependencias. (1998). 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