Fármacos antiparkinsonianos - Universidad Autónoma de Madrid

Enfermedad de Parkinson
• Enfermedad degenerativa del SNC
Fármacos
antiparkinsonianos
Dra. Carmen Montiel
Departamento de Farmacología y Terapéutica.
Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid
Incidencia
2 enfermedad degenerativa tras el
• 2ª
Alzheimer
• Trastorno progresivo movimientos
musculares
Correlación con pérdida acelerada
de neuronas DA vía nigroestriada
80%
Afecta 1% población > 65 años
Prevalencia aumenta con edad (3% > 75 años)
20% enfermos tienen < 50 años
Mec. etiopatogénicos
• Predisposición genética (10 %)
(mutaciones genes -Sinucleina, LRRK2 y Parkina)
Tto. empírico
1817 J. Parkinson
1865
Anticolinérgicos
1960
Tto.
racional
DA
• Toxinas ambientales
• Acumulación de peróxidos y radicales de
oxidación::
oxidación
 Por metabolismo anómalo de dopamina por
MAO--B
MAO
 Hipofuncionalidad de los sistemas enzimáticos
depuradores
1
Control tónico y continuo de actividad motora por DA
ACh
−
DA
GABA
−
Inhibición hiperactividad
colinérgica
Anticolinérgicos centrales
• Bloqueo receptores muscarínicos
• Efecto antiparkinsoniano moderado
Estrategia Terapéutica
•
hiperactividad colinérgica
central
•
actividad dopaminérgica
p
g
central
•
Tratamiento neuroprotector
•
Tratamiento quirúrgico
Inhibición hiperactividad
colinérgica
Anticolinérgicos centrales
• Trihexifenidilo
• Prociclidina
• Mayor eficacia frente a temblor
• Biperideno
Efectos Adversos
Anticolinérgicos centrales
1. A nivel periférico

Sequedad boca,

Estreñimiento, retención urinaria

Trastorno acomodación visual
2. A nivel central


• Se utilizan para tratar temblor
• Fases iniciales de la enfermedad
• No administrar a > 70 años
Agitación, alucinaciones
Confusión mental
2
Incremento actividad
dopaminérgica central
Incremento actividad
dopaminérgica central
• Sustitutivo: L-Dopa
• Sustitutivo: L-Dopa
• Agonistas dopaminérgicos
• Inhibidores catabolismo L-Dopa
Metabolismo periférico L
L--Dopa
(1967)
isómero levo
Metabolismo periférico L
L--Dopa
X
L-aminoácido-aromático decarboxilasa
L-aminoácido-aromático decarboxilasa
Inhibidores D.D. Periférica
Naúseas y vómitos
Hipotensión postural
Carbidopa
Benserazida
Arritmias
Inhibición metabolismo
periférico L
L--Dopa
Precauciones
Advertir paciente de pigmentación
marrón
de
orina
y
saliva
por
melanina (producto oxidación de
catecolaminas)
3
Efecto terapéutico L
L--Dopa
Mejora importante bradicinesia y rigidez
Menor efecto sobre temblor
1/5
Efectos secundarios centrales
de LL-Dopa
1/5
No respuesta
Escasa
Buena
Espectacular
1/5
2/5
Fluctuaciones motoras
1. Esfumación respuesta (wearing off)
Síntomas
controlados
(periodo on)
Motor
Otros
¿ Fisiopatología de las
fluctuaciones motoras ?
1) Progresión de enfermedad
tiempo
Síntomas no
controlados
(periodo off)
D
D
D
2. Fenómenos ON-OFF
(5 años, > 50% pacientes)
Estrategia para prevenir o
aminorar fluctuaciones motoras
2) Cambios sensibilidad y/o nº de
receptores DA
3) Daño cerebral por exposiciones
prolongadas a fluctuaciones
plasmáticas de L-Dopa
Otros efectos secundarios
centrales de L
L--Dopa
1) Evitar las fluctuaciones plasmáticas de LDopa (cambios dosis o ritmo, p. liberación
sostenida)
3. Discinesias (80%): movimientos
involuntarios anormales
2) Administración conjunta y/o sustitutiva de
agonistas dopaminérgicos
4. Alteraciones psíquicas (15%):
depresión
3) Alargar la t1/2 de L-Dopa con inhibidores
de su metabolismo
5. Confusión mental
4
Interacciones
Farmacocinética
L-Dopa
L-DOPA
Ab
Absorción
ió
L-DOPA
T. ACTIVO
AA. Aromáticos
aa. aromá
áticos
ORAL
Metabolismo
periférico
(metionina, triptófano)
Absorción
POBRE
Agonistas dopaminérgicos
(1970s)
Interacciones
L-Dopa
Agravan Parkinson
Crisis hipertensivas
RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS
D1
D2
Activan la enzima
adenil ciclasa
D1
Agonistas dopaminérgicos
D5
Inhiben la enzima
adenil ciclasa
D2
D3
D4
5
Agonistas dopaminérgicos

No ergóticos
• Apomorfina
• Ropinirol
• Pramipexol

Ergóticos
 Ventajas
• Bromocriptina
• Menos complicaciones motoras
• Lisurida
• Menos frecuencia administración
• Pergolida
• Rotigotina (parche
transdérmico))
transdérmico
• Menos incidencia de discinesias
Valvulopatías
Agonistas dopaminérgicos versus L-Dopa

Agonistas dopaminérgicos versus L-Dopa
Inhibidores catabolismo de LL-dopa
Desventajas
• Mejoría menos sustancial de rigidez
y bradicinesia
• Más caros
• Más complicaciones psiquiátricas y
gastrointestinales
Entacapona
Inhibidor
COMT
• Específicos
(galactorrea de rebote tras
retirada fármaco, alteración función hepática)
¿ Cuando se utiliza entacapona?
Ortometilación
Decarboxilación
Ventajas de asociación
Síntomas
Controlados
En pacientes ya tratados con
L-Dopa+carbidopa
L-dopa/ IDC/ ICOMT
“fluctuaciones
de final de dosis”
L-Dopa
T1/2 muy corta
Niveles plasmáticos
experimentan
que
L-dopa/ IDC
T1/2
/COMTI
6
Inhibidor de la MAOMAO-B
¿Primer fármaco neuroprotector?
Deprenil
o
Selegilina
Deprenil
o
Selegilina
(1960, Hungria)
(1970s)
popular en Europa
Revitalizante psíquico
• 1982 un drogadicto de 42 a. con trastorno
paralítico grave ingresa en Santa Clara Valley
Medical Center en San José. Una semana
después lo hace su hermana. Ambos
consumidores de heroína sintética → fallecen
→ autopsia)
MAO-B
Selegilina
• 1979, Glenn Davis de la Univ. de Tennessee
observa el caso de un varón 23 a. con
síndrome parkinsoniano (consumidor drogas
de diseño opiaceas → fallece → autopsia)
Descubrimiento casual de MPTP,
neurotoxina selectiva frente
neuronas DA
Selegilina
La epidemia de San José
MAO-B
Tratamiento quirúrgico
Cirugía estereotáxica: Palidotomía (indicación
en rigidez, acinesia, o discinesias por L-Dopa)
Estimulación talámica de alta frecuencia
(probable alternativa terapéutica futura para el
temblor parkinsoniano resistente a medicación
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