factor viii de la coagulación sanguínea humana liofilizado

EL TEXTO EN COLOR ROJO HA SIDO MODIFICADO
Con fundamento en el numeral 4.11.1 de la Norma Oficial
Mexicana NOM-001-SSA1-2010, se publica el presente
proyecto a efecto de que los interesados, a partir del 1º de
febrero y hasta el 31 de marzo de 2016, lo analicen, evalúen y
envíen sus observaciones o comentarios en idioma español y
con el sustento técnico suficiente ante la CPFEUM, sito en Río
Rhin número 57, colonia Cuauhtémoc, código postal 06500,
México, D.F. Fax: 5207 6890
Correo electrónico: [email protected].
FACTOR VIII DE LA COAGULACIÓN
SANGUÍNEA HUMANA LIOFILIZADO (CON
O SIN FACTOR DE VON WILLEBRAND)
El factor VIII de la coagulación (VIII:C) sanguínea humana
liofilizado se prepara por fraccionamiento del plasma procedente de más de diez donantes de sangre que cumple con los
Requisitos de la materia prima para elaborar hemoderivados,
que se señalan al principio de este capítulo. Se dispone de una
amplia gama de preparaciones con diferente actividad y grado
de pureza. La pureza del producto se determina por la
actividad específica; cantidad de proteína deseada (factor de la
coagulación) por miligramo de proteína total y la cantidad de
factor de von Willebrand, en Unidades Internacionales (UI),
en caso de que lo contenga. La actividad específica no será
inferior a 1.0 UI de factor VIII:C por miligramo de proteínas
totales, antes de agregar cualquier proteína estabilizadora. La
potencia de la preparación reconstituida, como señala la
etiqueta será mayor o igual a 20 UI de factor VIII:C por
mililitro.
REQUISITOS DE VALIDACIÓN VIROLÓGICA. En su
proceso de producción, todos los hemoderivados incluirán
cualquiera de las siguientes dos opciones:
a) Dos o más procesos validados de inactivación.
b) Uno o más procesos de inactivación y uno o más procesos
de eliminación validados.
Cualquiera de estas dos opciones aplica a agentes infecciosos
virales con y sin envoltura, bacterianos y parasitarios. La
disminución acumulada de partículas virales, durante el
proceso, será como mínimo del orden de 10 logaritmos.
Si se emplean sustancias para eliminar o inactivar virus
durante el proceso de producción, es preciso eliminar posteiormente dichas sustancias y validar el proceso de purificación,
demostrando
que
la
concentración
residual
de dichas sustancias se reduce a un nivel que no represente un
riesgo para los pacientes a los que se aplicará la preparación o
interferencia en la prueba de titulación de anticuerpos.
Validación de productos en que se declara que tienen
actividad de factor de von Willebrand. En los productos que
se aplican al tratamiento de la enfermedad de von Willebrand,
se demuestra que del proceso de fabricación se obtiene un
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producto con composición constante que incluye actividad de
factor de von Willebrand. Esta composición se puede
comprobar de diferentes maneras. Por ejemplo, el número y
cantidad relativa de diferentes multímeros se puede determinar
por electroforesis en gel de agarosa al 1.0 % con dodecil
sulfato de sodio, con o sin análisis de Western blot, y usando
una mezcla de plasma humano normal como referencia; la
observación del estándar de referencia multimérico se puede
llevar a cabo utilizando una técnica inmunoenzimática, la
evaluación cuantitativa se puede llevar a cabo por análisis
densitométrico o por otros métodos apropiados validados por
el fabricante.
Actividad de factor de von Willebrand. Para productos que
se aplican en el tratamiento de la enfermedad de von
Willebrand. La actividad de este factor se determina por un
método adecuado, utilizando una preparación de referencia del
mismo tipo que la preparación que se está examinando,
calibrada contra el Estándar Internacional para factor de von
Willebrand en plasma. Los métodos adecuados incluyen la
determinación de actividad del cofactor ristocetina y determinación de actividad de unión al colágeno. El método
descrito a continuación para determinar la actividad de
cofactor de ristocetina, se da como ejemplo de un método
adecuado.
Actividad de cofactor de ristocetina. Hacer diluciones de
1:20, 1:80, 1:120 y 1:160, de la preparación que se está
examinando y de la preparación de referencia como indique la
etiqueta, usando como diluyente SR de solución salina y una
solución de albúmina humana (50 g/L). Mezclar 20 L de cada
dilución con 20 L del reactivo de von Willebrand
conteniendo plaquetas humanas estabilizadas y ristocetina A.
Mezclar en una placa de vidrio moviéndola suavemente en
círculos durante 1 min. Dejar reposar durante otro minuto y
leer el resultado contra un fondo oscuro de iluminación lateral.
La última dilución que muestra aglutinación claramente
visible indica el título de cofactor ristocetina en la muestra.
Multiplicar la última dilución positiva por el factor que indica
la etiqueta del reactivo, montar siempre un control positivo y
uno negativo. Usar diluyente como control negativo.
Factor de von Willebrand. La potencia estimada es no menor
de 60 % y no mayor de 140 % de la potencia declarada.
DESCRIPCIÓN. El liofilizado es de aspecto pulverulento o de
un sólido poroso, friable, de color blanco o ligeramente amarillo. Una vez reconstituido la solución es incolora o ligeramente amarilla, transparente o ligeramente opalescente.
SOLUBILIDAD. Reconstituir el producto con agua inyectable, según lo indicado en la etiqueta a una temperatura entre
20 y 25 °C y agitar suavemente, evitando la formación de
espuma. El producto se disuelve por completo antes de 10 min.
Cuando se mantiene el producto entre 20 y 25 °C, no presenta
señales de coagulación hasta 3 h después. Cuando la etiqueta
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Hemoderivados
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del producto indique que después de la reconstitución la
preparación presenta partículas, la solución debe filtrarse de
acuerdo con lo indicado.
ENSAYOS DE IDENTIDAD
A. MPB 0600. Da reacción positiva a antisueros específicos
para proteínas plasmáticas humanas y reacción negativa a los
antisueros específicos para proteínas animales.
B. Las determinaciones de factor VIII: C y de actividad de
factor de von Willebrand en los casos en que dicha actividad
existe, son utilizadas como prueba de identidad.
ESTERILIDAD. MGA 0381. Cumple los requisitos.
ENDOTOXINAS BACTERIANAS. MGA 0316. La preparación a examinar contiene máximo 0.03 UI de endotoxinas por
UI de factor VIII:C. Esta prueba puede ser reemplazada por
Pirógenos.
PIRÓGENOS. MGA 0711. Cumple los requisitos. Inyectar
un volumen equivalente a 50 UI/kg de peso del conejo. Esta
prueba puede ser reemplazada por Endotoxinas bacterianas.
POTENCIA. MPB 0420. La potencia estimada es del 80 al
120 % de la actividad declarada. El intervalo de confianza
(IC = 0.95) no excede los límites del 80 al 120 % de la
actividad medida.
HEMAGLUTININAS ANTI-A Y ANTI-B. MPB 0560.
Diluir con SR de solución salina para obtener una concentración de 3.0 UI/mL de factor VIII:C. El producto cumple si
no muestra aglutinación en una dilución (1:64).
HUMEDAD. MGA 0041. No más del 3.0 %.
PROTEÍNAS TOTALES. MPB 0840 o MPB 0860. Determinar la cantidad de proteínas contenidas en el envase. Obtener
una concentración aproximada de 15 mg de proteína en
2.0 mL en un tubo para centrífuga, introducir 2.0 mL de esta
solución, añadir 2.0 mL de SR de molibdato de sodio al 7.5 %
y 2.0 mL de SR ácido sulfúrico, exento de nitrógeno, al 30 %.
Agitar, centrifugar durante 5 min, decantar el sobrenadante y
dejar escurrir el tubo sobre papel filtro. Determinar el contenido
de nitrógeno presente en el precipitado y calcular la cantidad de
proteínas multiplicando por 6.25.
Para algunos productos con una proteína estabilizadora, como
la albúmina, este método no es aplicable. Se puede utilizar otro
método validado por el fabricante para determinación del
producto de interés.
fibrinógeno, añadir suficiente SR de trombina humana 5 UI
para coagular la proteína y dejar reposar durante 2 h. La
cantidad de SR de trombina humana 5 UI que se requiere es
igual a 10 veces la cantidad necesaria para coagular en 15 s
a 37 °C, 1.0 mL de la solución de fibrinógeno humano al 0.1 %
en SR de solución salina a un pH entre 7.2 y 7.3. Recoger el
coágulo y lavar con SR de solución salina. Calcular la cantidad
de nitrógeno proteico (fibrinógeno) y multiplicar el resultado
por 6.25. El fibrinógeno corresponde máximo al 80 % de las
proteínas totales en la preparación.
OSMOLALIDAD.
240 mOsmol/kg.
MGA 0621.
No
menos
de
pH. MGA 0701. Entre 6.5 y 7.5. Determinar en el producto
reconstituido.
CADUCIDAD. De acuerdo a estudios de estabilidad validados por el fabricante y aceptados por la Autoridad Regulatoria
Nacional.
CONSERVACIÓN. Entre 2 y 8 °C protegido de la luz.
En los casos que el fabricante demuestre la estabilidad del
producto ante la Autoridad Regulatoria Nacional a una
temperatura no mayor de 30 °C, con estudios
correspondientes, podrá conservarse a esta temperatura.
ETIQUETADO. Además de lo establecido en Requisitos de
la materia prima para elaborar hemoderivados, que se
señalan al principio de este capítulo, indicar:
1. País de procedencia del plasma.
2. Cantidad de factor VIII:C expresada en Unidades
Internacionales.
3. Unidades Internacionales de factor VIII coagulante por
miligramo de proteína.
4. Cantidad de factor de von Willebrand expresada en
Unidades Internacionales por mililitro del producto
reconstituido.
5. Concentración de proteínas totales en la solución final en
gramos por mililitro.
6. Tiempo de estabilidad del producto una vez reconstituido.
7. Cuando aplique, indicación de filtrado.
8. Nombre y concentración de cualquier sustancia añadida.
9. Grado de pureza del producto o factor VIII.
10. En los casos en que el almacenamiento se encuentre entre
9 y 30 °C, indicar en forma específica cuáles serán sus
cuidados.
11. Señalar protegido de la luz.
12. Lo establecido en la NOM-072-SSA1-2012, Etiquetado
de medicamentos y de remedios herbolarios.
FIBRINÓGENO. MPB 0840 o MPB 0860. Diluir 1:10 la
preparación reconstituida con SR de solución salina, a un
volumen de la preparación que contenga 15 mg de
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