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Actualidad científica
Medicamentos de vanguardia
MARIÁN CARRETERO COLOMER
VOCAL DEL COF DE BARCELONA.
Alglucosidasa alfa
Alglucosidasa alfa es el primer y único tratamiento específico para la enfermedad de Pompe, también conocida como déficit de maltasa ácida o glucogenosis tipo II, una dolencia neuromuscular
debilitante, y a veces mortal, que se caracteriza por una degeneración progresiva esquelética, respiratoria y de los músculos cardíacos. Los pacientes que presentan esta enfermedad rara tienen un
déficit de la enzima alfaglucosidasa ácida (GAA) que conduce a una acumulación progresiva de
glucógeno en el lisosoma. Alglucosidasa alfa trata la causa subyacente de la enfermedad y reemplaza la enzima deficitaria.
a enfermedad de Pompe es una
enfermedad rara que se caracteriza por causar una dolencia neuromuscular progresiva, debilitante y, a
veces, mortal, que comprende toda
una serie de fenotipos que abarcan
desde una rápida progresión que
suele ser fatal antes del primer año
de vida hasta una progresión más
lenta que deriva en una significativa
morbilidad y/o mortalidad prematuras.
La causa de esta enfermedad es el
déficit de la enzima GAA que deriva en una acumulación de glucógeno en los lisosomas, con graves consecuencias en las células cardíacas,
esqueléticas, respiratorias y del músculo liso. La gravedad de la enfermedad depende del grado de déficit
enzimático.
Antes de la terapia de sustitución
enzimática, el tratamiento de la
enfermedad de Pompe era paliativo
y sintomático y no abordaba la
causa subyacente de la enfermedad.
L
La función de la GAA es catalizar
la degradación del glucógeno a glucosa dentro de los lisosomas; por
tanto, la base patológica de la enfermedad de Pompe es el depósito
lisosomal de glucógeno debido a
una disminución o falta de actividad
de la GAA.
Mecanismo de acción
Alglucosidasa alfa reemplaza la enzima deficitaria en la enfermedad de
Pompe y es el primer y único tratamiento que aborda la causa subyacente de la enfermedad. La secuencia de aminoácidos del fármaco es
idéntica a la forma natural de GAA
humana. Al igual que la enzima original, alglucosidasa alfa degrada el
glucógeno y cataliza la hidrólisis de
los enlaces glucosídicos alfa-1.4 y
alfa-1.6 de glucógeno lisosomal. De
este modo, la terapia de sustitución
enzimática compensa el déficit de
GAA que causa la enfermedad de
ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS AUTORIZADAS EN ESPAÑA
Nombre comercial
Laboratorio
Presentación
CN
Myozyme
Genzyme
50 mg polvo concentrado
654213.2
VOL 27 NÚM 1 ENERO 2008
Pompe. La administración del fármaco se realiza mediante infusiones
bisemanales.
Tras la administración de alglucosidasa alfa, al igual que su forma
natural humana GAA, el fármaco se
dirige al lisosoma mediante los residuos de manosa-6-fosfato (M6P) en
la superficie de la molécula proteínica (30). La infusión de alglucosidasa alfa se capta desde la circulación y se lleva a las células mediante
los receptores M6P en la superficie
celular. Una vez dentro de la célula,
se dirige al lisosoma mediante el
mismo proceso de endocitosis
mediada por receptores y, una vez
en su interior, experimenta una
división proteolítica que aumenta su
actividad enzimática.
Biotecnología
La producción de alglucosidasa se
efectúa siguiendo los métodos más
modernos en biotecnología. Este
fármaco se produce en células de
ovario de hámster chino (CHO).
Estas células han sido una base clásica para la fabricación de biofármacos en todo el mundo desde hace
más de 10 años.
El proceso de fabricación de
alglucosidasa alfa empieza con la
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Actualidad científica Medicamentos de vanguardia
Producción de proteínas utilizando tecnología de ADN recombinante
PASO 1
PASO 2
PASO 5
PASO 3
La producción de Myozyme conlleva la modificación genética de una célula anfitriona para que produzca GAA humana. Esto requiere aislar un plásmido bacteriano (paso 1),
cortarlo con una enzima específica (endonucleasa de restricción) (paso 2), insertar el gen de GAA humana en el
plásmido y «sellarlo» con una enzima distinta (ADN ligasa)
(paso 3). A continuación se introduce el plásmido recombinante en la célula anfitriona (paso 4), y la proteína se
segrega al medio de cultivo (paso 5).
Mejora de miocardiopatía medida por la disminución en la masa del ventrículo izquierdo en 12 bebés menores de 6 meses al inicio del tratamiento
con alglucosidasa alfa
10
Puntuación z MVI media
9
+ 7,1 puntuación z
8
7
6
+ 3,2 puntuación z
5
4
3
2
Límite superior normal
1
0
Basal
Semana 26
Semana 52
Todos los pacientes tenían una MVI (puntuación z > 21) basal anómala.
El 100% de los pacientes a los que se les repitió la medición mostraron
una disminución en el índice de MVI y puntuación z (n = 12)
modificación genética de una
célula anfitriona para producir
GAA humana. Primero se aísla el
gen de GAA humana y se une a
un plásmido bacteriano (pequeño
anillo aurorreplicante de ADN).
Para ello se debe cortar el plásmido con un tipo de enzima (endo-
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PASO 4
nucleasa de restricción), insertar el
gen de GAA y sellarlo dentro del
plasma con otra enzima, la ADN
ligasa. A continuación, se inserta
el plásmido que contiene GAA en
una célula de CHO que actúa
como anfitriona para fabricar la
proteína.
En un biorreactor en condiciones
controladas, las células CHO genéticamente modificadas se desarrollan
en un medio líquido enriquecido
con nutrientes y segregan GAA al
medio. La GAA humana recombinante se aísla del medio de cultivo
utilizando un riguroso proceso de
purificación de múltiples pasos que
incluye cromatografía y nanofiltración capaz de eliminar partículas
víricas.
Para cumplir con las reglamentaciones internacionales, el producto
se testa rigurosamente en cada etapa
de su elaboración. El producto final
se formula con manitol para mejorar la estabilidad, se filtra en condiciones estériles, se introduce en viales y se liofiliza para garantizar la
estabilidad. Tras la liofilización, el
producto se somete a rigurosos controles de calidad.
Eficacia clínica
Los ensayos clínicos en bebés y
niños pequeños han demostrado
que alglucosidasa alfa aumenta la
supervivencia en comparación con
pacientes no tratados. Además, el
fármaco consigue mejorar la fun-
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Mecanismo de acción de alglucosidasa alfa
Myozyme en infusión intravenosa (mostrado en azul) accede a
las células musculares «acoplándose» a los receptores de manosa-6-fosfato (M6P) en la superficie de la célula (mostrado en
rojo). Las moléculas de Myozyme se fijan a los receptores de
M6P a través de los residuos de
carbohidratos. El complejo
Myozyme/M6P se internaliza a
través de endocitosis mediada
por los receptores.
ción cardíaca y estabilizar o mejorar
los parámetros de crecimiento. Sin
embargo, la respuesta motora y respiratoria al tratamiento ha sido más
variable. Los datos proponen la
necesidad de un diagnóstico temprano para conseguir mejores resultados.
En niños mayores y adultos, los
datos de los ensayos sugieren que
alglucosidasa alfa puede reducir la
dependencia de la ventilación mecánica, mejorar la movilidad, aumentar la calidad de vida y prevenir o
retrasar la progresión de la enfermedad. La enfermedad de Pompe es
progresiva; por lo tanto, una mejoría
o bien la estabilización de la enfermedad pueden considerarse efectos
terapéuticos.
Seguridad
En algunas ocasiones se han observado reacciones anafilácticas que
pueden ser mortales, especialmente
en pacientes en los que la enfermedad de Pompe se presentó tardía-
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Dentro de la célula, el pH alterado hace que las moléculas de
Myozyme se disocien de los
receptores de M6P (mostrados
en rojo), que regresan a la
superficie de la célula. A continuación, Myozyme se dirige al
lisosoma.
Dentro del lisosoma, Myozyme
es dividido por proteasas y glucosidadas, lo cual aumenta su
actividad catalizadora. Seguidamente degrada el glucógeno
acumulado (estructura amarilla
nubosa) dentro del lisosoma.
mente. En el momento de la administración de alglucosidasa alfa, se
deberá disponer de tratamientos
médicos adecuados, debido al
potencial de reacciones graves. En
ese caso, deberá interrumpirse el
tratamiento.
En los estudios clínicos se describen las siguientes reacciones adversas: erupciones, enrojecimiento,
urticaria, pirexia, tos, taquicardia,
disminución de la saturación de oxígeno, vómitos, taquiapnea, agitación, elevación de la tensión arterial, cianosis, hipertensión, irritabilidad, palidez, prurito, arcadas, rigidez, temblores, hipotensión,
broncoespasmos, eritema, edema
facial, sensación de calor, cefalea,
hiperhidrosis, aumento de la lagrimación, livedo reticular, náuseas,
edema periorbital, inquietud y sibilancia.
En bebés, las reacciones adversas
más frecuentes fueron urticaria,
enrojecimiento, pirexia y erupción.
La mayoría de los pacientes desarrollaron anticuerpos IgG contra
alglucosidasa alfa; a los 3 meses de
tratamiento, el nivel de reacción de
los anticuerpos debe monitorizarse
regularmente.
Conclusión
Alglucosidasa alfa es el primer y
único tratamiento específico para la
enfermedad de Pompe, una enfermedad de alto impacto familiar y
social, progresiva y que puede tener
consecuencias fatales.
Es preciso un diagnóstico temprano para poder iniciar el tratamiento antes de que ocurran daños
musculares irreversibles.
Los ensayos clínicos en bebés y
niños pequeños muestran que el fármaco prolonga significativamente la
supervivencia y puede detener o
retrasar la progresión de la enfermedad al sustituir la enzima deficiente.
En niños y adultos, el fármaco ha
demostrado su eficacia en reducir o
estabilizar el uso de un respirador,
así como un aumento de las mejoras
funcionales. ■
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