Farmacologia enf coronaria
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Lipoproteínas: clasificación y composición! Transporte de colesterol: vías exógena y endógena! Composición de las lipoproteínas (en % de peso):! ! ! ! Lipoproteína ! Quilomicrones ! VLDL ! ! LDL ! ! HDL ! ! ! ! ! ! !! ! ! !Prot. ! !1-2 ! ! ! ! ! Colesterol! !TG !Libre !Ester !FL! !85-95 !1-3 !2-4 !3-6! !6-10 !50-56 !4-8 !16-22 !15-20! !18-22 !4-8 !6-8 !45-50 !18-24! !45-55 !2-7 !3-5 !15-20 !26-30! ! VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad:! HDL: lipoproteínas de alta densidad! Rang y col. Farmacología. 4ª ed.! Hiperlipidemias! Hiperlipoproteínemias: abordaje terapéutico! determinadas genéticamente! (IIa: defecto monogénico! del receptor de LDL)! • Primarias! ! A.- Dieta! ! B.- Corrección de factores agravantes! !• diabetes! !• alcoholismo! !• hipotiroidismo! !• fármacos! ! Clasificación de Frederickson (OMS): 6 fenotipos! Tipo ! I !Lipoproteína ! !Col !TG ! Riesgo aterosclerosis! !Quilomicrones ! !+ !+++ ! IIa !LDL ! !++ !normal ! elevado! IIb III !LDL+VLDL !VLDL! ! ! ! !++ !++ !++ !++ ! ! elevado moderado! IV V !VLDL ! ! !Quilomicrones+VLDL !+ !+ !++ !++ ! ! moderado! no elevado! ! • Secundarias! no elevado! !! ! C.- Fármacos hipolipemiantes! • diabetes mellitus! • alcoholismo, • hipotiroidismo! • insuficiencia renal crónica! • fármacos (antagonistas !, tiazidas)! Fármacos hipolipemiantes! Estatinas: mecanismo de acción! - # síntesis endógena de colesterol! ! - inhibición competitiva y reversible de HMG-CoA reductasa! !I.- Inhibidores de la HMGCoA reductasa ! ! (estatinas)! ! !II.- Fibratos! hidroximetil! glutaril-CoA! ! !III.- Resinas! HMG-CoA! reductasa! ácido! mevalónico! colesterol! ! !IV.- Acido nicotínico ! !! !V.- Probucol! ! " • # biosíntesis de colesterol; # depósitos intracelulares! ! • $ expresión de receptores LDL: $ captación de LDL y VLDL ! ! Estatinas: efectos farmacológicos! - Perfil lipídico:! • # LDL-colesterol ≥ al 20-25% (hasta 60%)! • # VLDL y TG (10-30%)! • $ HDL! ! Estatinas: efectos farmacológicos! - # progresión de lesiones ateroscleróticas! " #mortalidad asociada a enfermedad coronaria (30-35%)! ! - Efectos vasculares directos: ! • mejora de la función endotelial! • #adhesión de monocitos y oxidación de LDL! • efecto antiinflamatorio! • # agregación plaquetaria: acción antitrombótica y fibrinolítica! • $neovascularización en tejido isquémico! ! Estatinas: efectos adversos! Fibratos! - Derivados de ácido carboxílico! !• Bezafibrato*! !• Fenofibrato! !• Clofibrato*! !• Gemfibrozilo! ! • generalmente, bien toleradas! • alteraciones gastrointestinales! • $ transaminasas (controlar)! • insomnio! • erupciones cutáneas! ! ! Raramente:! *profármacos hidrolizados por esterasas! ! ! ! ! - Efectos farmacológicos:! !• # niveles de VLDL y TG (10-40%)! • angioedema! • rabdomiolisis ($ CFK)! Bezafibrato! Gemfibrozilo! !• ligera #reducción de LDL (10%)! !• $ de HDL (10%)! Fibratos: mecanismo de acción! Fibratos: efectos adversos! - Activación de receptores nucleares PPAR%& • alteraciones gastrointestinales! • litiasis biliar! Fibrato! Hetero! dimerización! • rabdomiolisis ($ CFK)! " precaución en enfermedad renal! • $ muerte por causas no cardiovasculares (clofibrato " desuso)! ! ! - Interacciones:! Receptor! PPAR%! CELULA! DIANA! Receptor de! retinoide (RXR)! • mejor absorción en presencia de alimentos! Lípidos! • $ LPL "$degradación de TG! • $ captación y !-oxidación de AG! • # síntesis de TG y VLDL hepática! • $ apoE y HDL! Otros efectos! • # fibrinógeno hepático! • # agregación plaquetaria! • # inflamación vascular (#NF-'B! -Facilitación de la liberación de colesterol en la bilis! • desplazamiento de fármacos (anticoagulantes orales, sulfonilureas)! Resinas fijadoras de ácidos biliares! - Polímeros (iintercambio iónico)! !! • Colestiramina! ! ! A-! • Colestipol! !R-NH4+ Cl! R-NH4+ A-! • Filicol! ! ! !Cl-! • Colsevelam! ! ! ! - Mecanismo de acción y efectos farmacológicos:! • fijación y eliminación de ácidos biliares! "# absorción intestinal de colesterol y grasas! • $ transformación de colesterol endógeno en sales biliares! • $ receptores LDL hepáticas " $ captación LDL plasmática! • pero $ TG! Ácido nicotínico! Niacina / Vit B3! (dosis suprafisiológicas)! ! ! ! ! - Mecanismo de acción:! • # lipolisis del tejido adiposo "# flujo de AG hacia el hígado! • # producción hepática de VLDL y, por tanto, de LDL! • $ aclaramiento de VLDL por LPL ! • # catabolismo de HDL! - Efectos farmacológicos:! • # TG plasmáticos ! • # colesterol de VLDL (40%) y LDL (20%)! • $ colesterol de HDL (20%)! ! Resinas fijadoras de ácidos biliares! - Aspectos farmacocinéticos:! • forman complejos insolubles! • no se absorben en el tubo digestivo! ! - Efectos adversos:! • sabor desagradable, textura arenosa! • alteraciones gastrointestinales! (náuseas, flatulencia, esteatorrea)! ! ! - Interacciones:! • #absorción de vitaminas liposolubles (suplementos)! • #absorción de fármacos ácidos (digoxina, warfarina, clorotiazida)! " espaciar toma (1 h antes ó 4-6 h después de resinas)! Probucol! • no afecta a TG ! • # colesterol LDL y HDL ! • # oxidación de LDL! • $ HO-1?! ! • vía oral: absorción lenta e incompleta (2-8%)! • acumulación en la grasa corporal! • eliminación biliar! ! ! • molestias gastrointestinales! • prolongación intervalo QT! (precaución con amiodarona, sotalol y flecainida " torsade des pointes)! Pautas generales de tratamiento! HIPERCOLESTEROLEMIA ! 1.- Dieta! 2.- Dieta + estatinas! 3.- Dieta + estatinas + resinas! ! ! HIPERTRIGLICERIDEMIA ! 1.- Dieta! 2.- Dieta + fibratos! 3.- Dieta + fibratos + ácido nicotínico! ! ! HIPERCOLESTEROLEMIA E HIPERTRIGLICERIDEMIA ! 1.- Dieta! 2.- Dieta + estatinas! 3.- Dieta ± estatinas ± fibratos ± ácido nicotínico! (Tipo III: Dieta + fibratos + ácido nicotínico)! VASODILATADORES! Nitrovasodilatadores! Nitratos orgánicos! Nitratos orgánicos ! ! !Esteres del ácido nítrico (C-O-NO2)! • Trinitrato de glicerilo (nitroglicerina)! • Dinitrato de isosorbida! • 5-mononitrato de isosorbida! ! 1.- Nitratos y nitritos orgánicos! ! 2.- Molsidomina! ! 5.- Nicorandil! ! 4.- Nitroprusiato sódico! ! ! ! ! ! ! ! ! Nitritos orgánicos Nitroglicerina! Dinitrato! de isosorbida! ! ! !Esteres del ácido nitroso (C-O-NO)! • Nitrito de amilo (líquido volátil)! Nitratos orgánicos: mecanismo de acción! ! Liberación de óxido nítrico (NO) vasodilatador Nitratos orgánicos: mecanismo de acción! ! ! R-C-O-NO2! EDRF: Robert Furchgott! GMPc: Ferid Murad! !Premio Nobel 1998! NO: Louis Ignarro! NO-sintasa: Salvador Moncada! R-C-O-NO2! R-SH! R. Furchgott! R-S-S-R! L-Arg! NO-sintasa! L-Citrulina! ! NO! NO! R-SH! Célula! endotelial! R-SNO! Célula! muscular! lisa! GCs! GTP! ! ! GMPc! ! PK! ! [Ca2+]i! R-C-OH! R-C-O-NO! NO2! Molsidomina! Nitroprusiato! NO! GCs! R-SH! R-SNO! GTP! ! ! GMPc! ! PK! ! [Ca2+]i! Vasodilatación! Vasodilatación! Nitratos orgánicos: efectos fisiofarmacológicos! - Sistema cardiovascular! ! !• Producen vasodilatación venosa >> arterial! ! -# demanda de oxígeno en el miocardio! ! -$ aumento de la oferta de oxígeno! !! Nitratos orgánicos: efectos fisiofarmacológicos! ! - Relajación de otras fibras musculares lisas:! ! • árbol bronquial! ! • tracto gastrointestinal y biliar ! ! (espasmos esofágicos, del esfínter de Oddi) ! • uréteres! ! • útero! !! ! ! - Ligera expansión del volumen circulante (hemodilución)! ! ! - Efecto antiagregante plaquetario (¿relevancia clínica?)! Célula! muscular! lisa! Nitratos orgánicos: tolerancia y dependencia! ! - Tolerancia! Nitratos orgánicos: indicaciones terapéuticas! ! - Angina de pecho! • administración continuada " pérdida de eficacia clínica! • tolerancia cruzada, rápida (24-48 h) y de rápida desaparición (8-12 h)! • intervalos libres de tratamiento (!-bloqueantes, antagonistas de calcio)! (restablecimiento del equilibrio de oxígeno)! ! - Insuficiencia cardiaca! ! (# precarga)! - Mecanismo: ¿pérdida de grupos -SH?! no reducen la mortalidad! ! ! - Dependencia! ! - Infarto agudo de miocardio (24-48 h, i.v.)! ¿reducción de mortalidad?! ! • tras periodos de exposición prolongados! • retirada brusca " ataques anginosos, infarto agudo de miocardio! ! Nitratos orgánicos: efectos adversos! Nitratos orgánicos: contraindicaciones! ! - Pacientes con déficit de NADH-metahemoglobina reductasa! ! !NO! ! Hb ! !Meta-Hb ! ! Hb! oxidación ! ! NADH-metahemoglobina! ! - Por efecto vasodilatador:! !• cefalea! !• hipotensión ortostática (debilidad, mareos, taquicardia refleja)! !• raramente, náuseas, vómitos, rubor facial, bradicardia! ! ! - Erupciones cutáneas (parches)! ! ! ! ! ! reductasa! ! ! - Asociación con sildenafilo! ! GCs! ! GTP! GMPc! [Ca2+]i! PK! Vasodilatación! PDE5! GMP! Molsidomida! Nitroprusiato sódico! ! ! ! ! Molsidomina! ! ! ! ! ! ! ! nitroferrocianuro sódico (siglo XIX) ! ! ! ! ! antihipertensivo: mitad siglo XX! ! !! ! Profármaco"metabolitos !SIN-1 ! ! ! ! !SIN-1A! ! ! ! R-N-NO! NO! GCs! R-SH! ! ! ! ! radical R-N-NO! ! ! GTP! ! ! ! GMPc! !! (CN)5-FeNO! NO! R-SH! Célula! muscular! lisa! R-SNO! Vasodilatación! - Efectos fisiofarmacológicos y adversos similares a nitratos orgánicos! R-SNO! GTP! ! ! GMPc! ! ! ! Vasodilatación! GCs! - Indicaciones terapéuticas:! • urgencias hipertensivas! • insuficiencia cardiaca del IAM con hipertensión! Célula! muscular! lisa! Hidralazina! Minoxidil! ! Primeros antihipertensivos! ! ! ! !! • vasodilatación arteriolar>>>>vasodilatación venosa! $ frecuencia cardiaca ! .respuesta refleja! ! ! ! ! ! ! Metabolito activo minoxidil-N-O-sulfato! ! abre canales de K+ dependientes de ATP! Hidralazina! (mantenimiento del tono vascular! en isquemia y déficit de ATP) ! !! ! .estimulación directa por mediación simpática provocada a nivel central! ! !hiperpolarización! ! ! • marcada # de resistencias periféricas! • hipotensión duradera; taquicardia y $ del gasto cardiaco! ! ! • retención de agua (edema), alteraciones del ECG (asociar a diuréticos! y/ó !-bloqueantes); hipertricosis! ! • En hipertensión maligna refractaria a tratamiento! ! ! • mecanismo de acción todavía en discusión :interferencia con la liberación de Ca2+ mediada por IP3.! ! - Efectos adversos! • cefalea, taquicardia, retención hidrosalina (asociar a diuréticos), síndrome reumatoide agudo grave, neuropatía, hepatopatías y discrasias sanguíneas! ! - Indicaciones terapéuticas! • pre-eclampsia (i.v.), hipertensión! Bloqueantes !-adrenérgicos! • Raymond Ahlquist: caracterización de receptores adrenérgicos! " “A study of the adrenotropic receptors”! Amer J Physiol 153: 586-600, 1948.! ! ! ! ! BETABLOQUEANTES! Raymond Ahlquist! • dicloroisoprenalina " 1er fármaco !-adrenérgico (1958)! (baja potencia, agonista parcial)! !! propranolol (1964, mayor potencia, antagonista !1 y !2)! !! ! bloqueantes selectivos para !1-AR! James W. Black! PREMIO NOBEL 1988! ! ! Receptores adrenérgicos! Receptores !-adrenérgicos! • Receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G! ! %1 NA≥A>>ISO %2 ! !1 ! A>NA>>ISO Receptores presinápticos ISO>NA>A ! ! ! Y! ! !3 ! !! ISO>A=NA! Flórez J. Farmacología. 4ª ed.! Receptor !2! %2! Y! (+)! ISO>A>NA %1! NA! NA! !2 ! Receptores! postsinápticos! %2! (-)! ! Y!Y! Y!Y! Subtipo ! !! ! Potencia de agonistas! !2! !1! Efectores! Gs! AC! !2! sinapsis! ATP! Y!! 1, !2, !3! ! AMPc! PKA! Receptores !-adrenérgicos: corazón! Receptores !-adrenérgicos: metabolismo! Efectos mediados por receptores !-adrenérgicos! !! - Tracto gastrointestinal! ! Y! - Corazón Efectos mediados por receptores !-adrenérgicos! !1! !• fibra muscular lisa: relajación (!2)! $FC, $contractilidad, $velocidad de conducción! ! - Aparato reproductor! $ volumen/minuto! $ PA(s)! $ consumo de O2! ! ! Y! - Vasos!! !2! ! vasodilatación (músculo esquelético, coronarias)! !• músculo liso uterino : relajación (!2)! - Aparato urinario! ! • detrusor: relajación (!2) ! !! ! Músculo liso! - Músculo estriado! ! • temblor (!2) - Aparato respiratorio! !• Broncodilatación ! (!2)! !• #liberación de histamina ! (!2)! - Aparato yuxtaglomerular ! • liberación de renina (!2) ! ! Fármacos !-bloqueantes: clasificación! No selectivos! (bloqueo !1 y !2)! Bloqueantes !1! (cardioselectivos)! • propranolol ! • timolol! • nadolol! • sotalol! • oxprenolol *! • pindolol *! • atenolol! • acebutolol! • metoprolol! • celiprolol *! Bloqueantes !2! (sin uso clínico)! • butoxamina! Bloqueantes %1 y !& • carvedilol *! • labetalol *! *Agonistas parciales; *Agonistas parciales !2! !! ! ! ! !! Fármacos !-bloqueantes: efectos farmacológicos! - Sistema cardiovascular! ! Efectos cardiacos !Bloqueo !1! • # FC! ! • # conducción AV! (#PR, $periodo refractario! " antiarrítmicos)! ! • # fuerza de contracción! ! ! # gasto cardiaco! y consumo de O2! Fármacos !-bloqueantes: efectos farmacológicos! - Sistema cardiovascular! ! Presión arterial !! ! ! Efecto inotropo! !! y cronotropo (-)! ! (!1)! ! !! Fármacos !-bloqueantes: efectos farmacológicos! Boqueo de receptores ! presinápticos facilitadores! (!2)! Efecto hipotensor! Efectos centrales! # liberación! de renina! (!2)! Sensibilidad de! barorreceptores alterada! - Aparato respiratorio (!2) ! ! • # reducción tono broncodilatador (¡asma!) ! ! - Aparato reproductor (!2) ! ! • # relajación del músculo liso uterino! - Efectos metabólicos (!2) ! ! • # liberación de insulina " # tolerancia a glucosa !! ! ! ! $ TG y # HDL (largo plazo)! ! • # movilización hepática de glucosa !! ! ! - Músculo estriado (!2) ! ! • # temblor !! ! - Ojo (!2) ! ! • # presión intraocular ! ! - Acción anestésica local (dosis altas)! !-bloqueantes no selectivos! • propanolol! • timolol! • nadolol! • sotalol! • oxprenolol *! • pindolol *! Bloqueantes !1& propanolol! *Agonistas parciales " actividad simpática intrínseca! ! - Efectos adversos ! • vasoconstricción (coronaria > periférica)! ! ! ! • broncospasmo! ! ! ! • alteraciones metabólicas! ! ! ! • insuficiencia cardiaca (bloqueo !1)! ! ! ¿menores con agonistas parciales?! !! (bloqueo !2)! • atenolol! • acebutolol! • metoprolol *! • celiprolol *! - Cardioselectivos ! ! - Ventajas ! ! • vasodilatación !2 conservada! ! ! ! • sin broncospasmo! ! ! ! ni alteraciones metabólicas (bloqueo !2 )! ! * Agonista !2 " indicado en asma! ! *Agonistas parciales; *Agonistas inversos! Bloqueantes %1 y !! • carvedilol: ! ! • labetalol: ! Fármacos !-bloqueantes: efectos adversos! ! bloqueante %1 y !1! ! * agonista parcial !2! !bloqueante %1, !1 y !2*! ! * agonista parcial !2! ! - Bloqueo %1 " # vasoconstricción; efecto hipotensor! - Agonismo !2 " ! # efectos metabólicos& ! - Carvedilol " !efecto antioxidante! ! carvedilol! atenolol! - Derivados del bloqueo !! ! !Bloqueo !1 !• Bradicardia! ! ! !• Bloqueo de conducción! ! ! !• Insuficiencia cardiaca! ! ! !Bloqueo !2 !• Bronconstricción! ! ! !• Efectos metabólicos! ! ! !• Calambres, frío en extremidades! ! ! ! (vasoconstricción)! ! ! Síndrome de retirada " insuficiencia coronaria, IM, muerte! ! ! ! • hiperactividad simpática! ! ! ! • $nº de receptores! ! ! ! ! ¡retirada paulatina de medicación!! Fármacos !-bloqueantes: efectos adversos! - No derivados del bloqueo !! ! ! !SNC & !• Alteraciones del sueño, pesadillas! ! ! !• Cansancio! ! ! !• Depresión! ! ! ! !Raramente !• Disfunción eréctil! ! ! !• Alteraciones gastrointestinales! ! ! !• Erupciones cutáneas! ! ! ! ! Fármacos !-bloqueantes: indicaciones terapéuticas! - Glaucoma! (timolol tópico "#presión intraocular)! ! - Migraña! (profilaxis)! ! - Hipertiroidismo! # hiperreactividad !-adrenérgica! ! - Ansiedad! # síntomas vegetativos (temblor)! ! ! Fármacos !-bloqueantes: indicaciones terapéuticas! - Cardiopatía isquémica! (angina de pecho, IM)! ! " restauración del equilibrio entre oferta y demanda de O2! Flórez J. Farmacología. 4ª ed.!
