SÍNTESIS DE ANESTÉSICOS LOCALES

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
julio 2010
SÍNTESIS DE ANESTÉSICOS LOCALES
Wilbert Rivera Muñoz
[email protected]
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Estructura química de los anestésicos locales
Síntesis de anestésicos locales derivados de ésteres amínicos del ácido benzoico
Síntesis de anestésicos locales derivados de ésteres del ácido m-aminobenzoico.
Síntesis de anestésicos locales derivados de ésteres del ácido p-aminobenzoico
Síntesis de anestésicos locales derivados de las fenilacetamidas
Síntesis de anestésicos locales con grupos funcionales diversos
Las propiedades de los alcaloides aislados de las hojas de la planta de coca,
fueron descubiertas por vez primera por Gaediche en 1855, la purificación y
aislamiento del principio activo denominado cocaína por Albert Nieman en 1860,
prácticamente dio inició a la historia de los anestésicos locales. Posteriormente,
Einhorn introdujo en 1904 la procaína (novocaína) como anestésico local en la
medicina.
O
H3C
CH3
O
N
O
Cocaina
O
A partir de entonces, la humanidad ha asistido a un desarrollo continuo y sostenido de la síntesis de nuevas
moléculas con principios activos anestésicos:
En 1925 Niescher sintetizó la nupercaína.
En 1928 Von Eisleb la tetracaína (pantocaína) y
En 1946 Lofgren y Lundquist sintetizaron la lognicaína (xylocaína o lidocaina)
Luego en 1954 Af Ekenstam y Egner obtuvieron la síntesis de la mepivacaína (scandicaína).
Posteriormente en 1960 y 1964 se introdujeron en la Medicina Clínica la prilocaína (citanest), y la
marcaína (carbostesina).
Por último, los siguientes años han sido incorporados nuevos anestésicos a la medicina
Los anestésicos locales, son los fármacos que al ser aplicados en alguna determinada zona del organismo,
producen en la misma la pérdida temporal y reversible de la sensibilidad (térmica, dolorosa y táctil), sin
inhibición de la conciencia del paciente. El tiempo de duración del efecto del fármaco depende de la dosis
utilizada, de su estructura química, de la formulación y de la forma farmacéutica del medicamento.
En general, los fármacos anestésicos locales responden a diferentes estructuras químicas, pero todos ellos
con efectos similares o intensidades diferentes del efecto anestésico. Sin embargo se puede hacer un intento
de agruparlos en esteres del ácido benzoico, esteres del ácido aminobenzoico, Amidas, etc.
1. Estructura química de los anestésicos locales
Loa anestésicos locales, predominantemente son bases débiles y están formados por un grupo areno, éster
o amida, que le confiere a la molécula propiedades lipofílicas (que determinan principalmente la potencia del
fármaco), un grupo amino terciario alifático (alquílico o alicíclico), que proporciona a la molécula su carácter
hidrofílico y una cadena intermedia alquílica que une las partes del areno con la amina y es la responsable
del nivel de toxicidad del fármaco.
Así, los principales anestésicos locales utilizados en las diferentes disciplinas médicas, se pueden encontrar
en los siguientes grupos:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
Ésteres amínicos del acido benzoico:
Esteres del ácido m-aminobenzoico:
Esteres del ácido p-aminobenzoico:
Amidas:
Cetonas:
Otros grupos
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2. Síntesis de Anestésicos locales derivados de ésteres amínicos del ácido
benzoico
Los fármacos más representativos de este grupo, son la cocaina, hexilcaína, piperocaína, aminobenzoato de
etilo, meprilcaína, amilocaína, ciclometicaína y propanocaína. Estos nombres responden a la Denominación
Común Internacional (D.C.I), y no necesariamente se corresponden con los respectivos nombres
comerciales. Es bueno recalcar, que en general los anestésicos locales en sus distintas formas
farmacéuticas, se encuentran como la sal clorhidrato correspondiente, detalle que deberá sobrentenderse,
cuando se mencione la estructura química de los fármacos que serán sintetizados a modo de ejemplo.
A continuación se expondrán la síntesis en detalle de varios de ellos, a modo de ejemplo de la aplicación de
la metodología de síntesis, conocida como el método de las desconecciones o del sintón, El orden de
exposición no tiene ninguna relación sobre la mayor o menor importancia de los mismos, puesto que el
objetivo que se busca, es adentrarse sobre el estudio de la síntesis química de estos fármacos. Existen
tratados especializados de la farmacocinética y farmacodinámica de estas moléculas.
O
MOb 01: El clorhidrato de Hexilcaína, también llamado ciclaína (Merck) u
osmocaína, es un anestésico local de acción corta. Proponer un diseño de
síntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para este fármaco.
CH3
NH
O
Análisis retrosintético: La presencia de la amina secundaria en la estructura de la MOb, hace inviable la
posibilidad de iniciar el proceso de desconexión por el enlace acilo-oxígeno, que es la más común en los
ésteres, puesto que en la reacción correspondiente se tendría en competencia la formación del éster y/o de la
amida., por lo que se recurre a desconectar el enlace alquilo-oxígeno, lo que origina un nucleófilo carboxilato
y un derivado halogenado como equivalentes sintéticos a ser utilizados y cuyas síntesis no requieren de
reacciones químicas extraordinarias.
O
CH3
O
NH
O
C-O
CH3
-
+
O Na
+
CH3
NH
Br
IGF
NH
HO
Hexilcaína
C-N
IGF
CH3
O
CH3
C-O
CH2
OH
IGF
CH3
O
H2N
+
AGF
RGF
O 2N
IGF H2N
AGF H2N
Síntesis de la hexilcaína: El aminoalcohol requerido como intermediario, se prepara por la apertura del
epóxido adecuado con la amina (bucleófila) primaria correspondiente.
HNO 3
O 2N
Fe/HCl
H2N
Na/NH3(l)
H2N
H2/Pd
EtOH
H2SO4
CH3
O
CH3
O
H2N
CH3
CH3
PBr3
NH
Br
NH
HO
O
NH
Hexilcaína
O
O
-
+
O Na
NaOH
CH3
OH
CrO 3
H2SO4
MOb 02. La piperocaína es un fármaco anestésico local utilizado como su sal de
hidrocloruro. Proponer un plan de síntesis para este fármaco.
O
CH3
O
N
2
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Análisis retrosintético: La estructura de la MOb 02, permite iniciar la desconexión por el enlace acilo
oxígeno del éster. Lo que origina un cloruro de acilo y un amino alcohol como equivalentes sintéticos. Esta
reacción presenta un mayor rendimiento que la del ácido carboxílico y el alcohol (síntesis de Fischer), que es
una reacción de equilibrio. Por otro lado la longitud del grupo alquilo en el amino alcohol, orienta a obtener el
mismo a partir de la reducción de otro grupo éster y esta última molécula prepararla por la reacción de
Michael entre un compuesto α,β- insaturado carbonilo y el nucleófilo α-metilpiperidina.
O
CH3
O
O
N
Piperocaína
OEt
CH3
C-O
+
Cl
HO
IGF
N
O
N
IGF
C-N
O
CH3
CH3
IGF
OEt
CH 3COOEt + HCHO
OH
OHC
CH2
+O
NH3
-
CH3
CH3
C-N
1,5 diCO
CH3
HN
+
CH2
O
CH3
N
O
OHC
CH3
Síntesis de la Piperocaína:
CH3
OHC
CH2
O
CH3
CH3
CH3
NH 3 (l)
O
OHC
EtONa
H 2/Pd
N
H
CH3
O
calor
KMnO 4
OEt
CH2
O
HN
N
EtONa
O
O
CH3
OEt
CH3
Cl
SOCl 2
OH
LiAlH4
CH3
HO
éter
N
éter
+
piridina
O
O
CH3
N
Piperocaína
O
MOb 03: La meprilcaína, conocida también como epirocaína, es un
anestésico local, de duración moderada. Proponer un diseño de síntesis para
esta molécula a partir de materiales simples y asequibles.
NH
O
H3C
CH3
CH3
Análisis retrosintético: La estructura de la MOb 03, requiere de una previa funcionalización, para proceder
con la desconexión del enlace alquilo- oxígeno, por las razones explicadas en la síntesis de la MOb 01.
Luego se continúa con la desconexión de las dos moléculas precursoras, se desconecta el enlace C-N de la
amida y se continúa esta operación hasta llegar al acetato de tilo y tolueno como materiales de partida.
O
O
O
H3C
NH
H3C
CH3
-
+
O Na
CH3
O
IGF
+
IGF
O
Meprilcaína
CH3
H3C
C-O
NH
O
CH3
O
H3C
CH3
RGF
H3C
CH3
RGF
CH 3CH 2Br + NaNO2
IGF
H3C
NO 2
H3C
NO 2
IGF
H3C
H3C
CH3
O
C -N
OH
CH3
NH
Br
NH2
NH2
+
EtO
O
Br
CH3
CH3
CH3
Síntesis de la Meprilcaína: La preparación del nitro terbutilo se lo debe efectuar por reacciones de
condensación del tipo aldólico, para evitar, la competencia de reacciones de eliminación en las reacciones de
sustitución, por ejemplo si se desearía utilizar un haluro o alcohol terbutílico como intermediario.
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NO 2
1) PBr3
CH3CH 2OH
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H3C
2) NaNO2
CH3
1) LDA
CH2
H3C
2) 2 CH3Br
O
H2
O
H3C
H3C
calor
CH3
+
+
O Na
H3C
O
NH2
Br
CH3
-
CH3
CH3
Br2
NH2
O
NH
Cl
NH
O
Br
O
CH3
CH3
O
-
Ni Raney
NH
H3C
CH3
H3C
O
H3C
O
CH3
Fe/HCl
NO 2
NaOH
CH3
OH
CH3
CH3
Meprilcaína
O H3C
MOb 04: La amilocaína fue el primer anestésico local sintético patentado por Ernest
Fourneau Stovaine (francés) en el Instituto Pasteur en 1903. Proponer un diseño de
síntesis para esta molécula, a partir de materiales simples y asequibles
CH3
O
H3C
N
CH3
Análisis retrosintético: El proceso de desconexión se inicia por en lace acilo-oxígeno, la posterior
desconexión del enlace N-C del aminoalcohol, descubre la estructura de un epóxido sustituido y la
dimetilamina como moléculas precursoras. El epóxido puede formarse a partir de una cetona con iluro de
azufre.
O H3C
H3C
O
CH3
CH3
C-O
Cl
O
H3C
N
+
H3C
CH3
Amilocaína
H3C
C-N
HO
N
CH3
+HC
NH
3
O
CH3
CH3
RGF
IGF
O
OH
Cl
H3C
IGF
IGF
CH3
+
H3C
CH3
O
O
OH
H3C
C-C
(CH 3CH2) 2CuLi
CH3CH2Br
O
Síntesis de la amilocaína: La molécula precursora 2-butanona requerida, puede ser preparada a partir del
ácido acético y el reactivo de Gillman correspondiente. Lo que lleva a preparar el epóxido a partir de la misma
cetona, utilizando el iluro de azufre respectivo, para introducir el grupo metileno (–CH2-).
OH
H3C
O
1) SOCl 2
2) (CH 3CH2)2CuLi
H3C
CH3
Me 2S
CH2
H3C
H3C
O
NH
H3C
CH3
CH3
HO
CH3
O
H3C
piridina
O H3C
Amilocaína
N
CH3
O
CH3
Cl
O
H3C
N
MOb 05: La ciclometicaína es otro anestésico local importante.
Proponer un plan de síntesis para este fármaco, partiendo de
materiales simples y asequibles.
CH3
O
CH3
O
N
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Análisis retrosintético: La desconexión se inicia por el enlace acilo-oxígeno del grupo éster y luego se
continúa con las desconexiones de las dos moléculas precursoras generadas, hasta arribar al benceno,
tolueno, cetona y ácido acético como materiales de partida.
O
O
CH3
O
C-O
N
CH3
Cl
Ciclometicaína
HO
+
N
IGF
IGF
O
Br
IGF
H
OH
CH3
O
N
RGF
CH 3CHO + HCHO
IGF
C-N
H
-
1,3 diO
CH2
O
H
N
+
CH3
CH3
O
O
-
+
C-C
Cl
+
NH3
CH3
OHC
1,5 diCO
+
AGF
CH3
C-N
O
CH2
CH3
N
OHC
O
Síntesis de la ciclometicaína:
1) Mg/éter
1) C6H6/AlCl3
2) Zn(Hg)/HCl
Cl
CH2
EtONa
CH3
Cl
4) SOCl 2
piridina
CH3
O
O
2) CO 2
+
3) H3O
3) Cl 2/AlCl3
O
OHC
Cl
CH3
CH3
NH3
O
CH3
1) H2/Pd
N
HO
calor
OHC
MOb 05
ciclometicaína
N
2) CH 2=CHCHO
3) NaBH4/éter
MOb 06: La cocaína es el primer anestésico local de origen natural, obtenido a
partir de las hojas de coca, y que lamentablemente se lo ha utilizado mayormente
de manera inescrupulosa por los efectos alucinógenos de la misma. Pese a ello, se
han obtenido varios derivados de la cocaína, todos ellos utilizados como
anestésicos locales, como son por ejemplo, la ecgonina, la B-eucaína, la
tropanona y el pseudotropanol.
…
CH3
O
N
O
OCH 3
O
O
CH3
N
OH
Egnonina
CH3
N
OH
OH
Pseudotropanol
H
H3C
CH3
N
N
CH3
H3C
H3C
Tropanona
O
O
Ph
B - Eucaína
O
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Con fines esencialmente médicos y terapéuticos, la cocaína ha sido sintetizada en los laboratorios de
química. Describir una posible ruta de síntesis química para la cocaína a partir de materiales simples.
Análisis retrosintético: La desconexión se inicia por enlace acilo oxígeno del éster unido directamente al
compuesto bicíclico, aspecto que simplifica bastante la estructura y forma moléculas precursoras, mucho más
fáciles de encarar en sus desconexiones. Luego se forma la egnonina, la misma que se desconecta por una
retro-condensación de Claisen, para continuar con una retro Knoevenagel. Las posteriores desconexiones
originan moléculas precursoras que llegan hasta el acetileno y el formaldehído como materiales de partida.
CH3
O
N
CH3
OCH 3
O
N
OCH 3
C-O
C-O
O
Cl
OH
CH3
N
CH3
CH3
O
+
CH 3OH
+
O
O
Cocaina
COOH
IGF
N
IGF
OH
O
O
N
-
1,3 diCO
OEt
OEt
OEt
OH
O
CH3
O
AGF
O
CH3
N
OEt
O
N
O
CH3
H3C
+
O
O
H3C
+
CH3
OEt
OEt
C-N
amida
NH2
O
N
insatCO
OEt
O
IGF
O
O
EtO
O
O
O
+
HCHO
-
OH
HO
OH
HO
OEt
IGF
-
*NaC C Na*
+
RGF
1,4 - diCO
OH
HCHO
HO
Síntesis de la Cocaína:
CH3
OH
1) 2 NaNH2
HC
CH
1) H 2/Pd
2) HCHO
2) CrO 3/H
N
3) 2EtOH/H
4) CH 3NH 2
HO
+
O
O
N
O
EtONa/EtOH
CH3
O
N
O
H 2/Pd
OEt
EtONa
OEt
H3C
OEt
+
O
CH3
O
CH3
O
OH
OEt
OEt
2) NaBH4
N
N
2
CH3
O
OEt
1) H 3O
O
CH3
CH3
N
O
+
N
CH 3OH/H
+
O
O
CH3
N
OCH 3
O
OCH 3
PhCOCl
K2CO 3
OH
OH
Cocaina O
O
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3. Síntesis de anestésicos locales derivados de ésteres del ácido m-amino
benzoico
Los fármacos más representativos de este grupo, son la Metabutoxicaína, proximetacaína (proparacaína),
ortocaína y clormecaína.
MOb 07: La metabutoxicaina, comercializada bajo el nombre de primacaine, es
otro anestésico local utilizado en odontología. Proponer un diseño de síntesis, para
este fármaco, partiendo de materiales simples y asequibles
CH3
H2N
O
O
O
CH3
N
H3C
Análisis retrosintético: La desconexión acilo-oxígeno genera un aminoalcohol desconextable a amina
secundaria y epóxido; el otro precursor invita a preparar su grupo carboxilo por la hidrólisis de un grupo
nitrilo, que será colocado en el anillo bencénico por la reacción de Sandmeyer. La reducción selectiva de sólo
uno de los grupo nitro, se efectúa con polisulfuro de amonio o también por Na2S.
CH3
H2N
CH3
O
C-O
O
H2N
HO
O
O
O
CH3
Metabutoxicaína
N
+
O 2N
+
O
H3C
CH3
H3C
HN
H3C
OH
N
CH3
CH3
CH3
O
IGF
O 2N
CH3
O
O 2N
IGF
O
O
+
CN
N 2 Cl
-
OH
IGF
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
O 2N
Br
C-O
+
-
O
RGF
O
AGF
O 2N
O
IGF
O
NH2
+
RGF
NO 2
O Na
HO 3S
HO 3S
Síntesis de la Metabutoxicaína:
CH3
CH3
OH
1) NaOH/H 2O
2) CH 3(CH 2)3Br
O 2N
3) H 2SO4/SO3
O 2N
1) (NH 4)2Sx
O
O
2) H 2O/calor
NO 2
NH2
NaNO2/HCl
4) HNO 3 conc. exc.
HO 3S
H2N
CH3
H2N
H
O
O
O
CH3
2) OH
3) H
+
OH
HO
O 2N
1) CuCN
O
O
Metabutoxicaína
CH3
CH3
+
N 2 Cl
+
N
H3C
H3C
-
4) Fe/HCl conc.
CH3
N
O
-
CH3
O
HN
H3C
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MOb 08: La proximetacaína (DCI) o proparacaína, conocido por los
nombres comerciales Alcaine, Ak-Taine, y otros, es un fármaco
anestésico tópico del grupo amino ésteres. Está indicado para su uso
como anestésico oftálmico, para reducir el dolor y el malestar en el
ojo. Proponer un diseño de síntesis para este anestésico, partiendo de
materiales simples y asequibles.
CH3
O
H2N
H3C
N
O
CH3
O
Análisis retrosintético: La desconexión inicial acilo-oxígeno de la proximetacaína, conduce nuevamente a
un ácido m-aminobenzoico, con un sustituyente alcóxido en la posición para y un aminoalcohol que se forma
a partir de la amina y epóxido correspondientes.
CH3
O
H2N
H3C
N
O
O
CH3
H2N
C-O
H3C
O
Proximetacaína
CH3
Cl
+
O
N
HO
CH3
C-N
IGF
CH3
O
Br
O 2N
H3C
IGF
O 2N
H3C
CH3
+
OH
HN
CH3
O
+
Na O
+
-
H3C
O
C-O
CH3
RGF
RGF
H3C
O
H3C
O
O
Síntesis de la proximetacaína:
OH
O 2N
1) NaOH
CH3
1) CH 3Cl/AlCl3
H3C
H3C
O
2) CH 3CH 2CH 2Br
1) CrO 3/H 2SO4
+
2) H
3) H 2/Ptl
O
2) HNO 3/H 2SO4
O
H2N
CH3
O
H2N
H3C
H3C
N
O
CH3
O
Cl
H2N
SOCl 2
H3C
O
OH
O
K2CO 3
CH3
H 2O
O
N
HO
Proximetacaína
CH3
O
CH3
HN
MOb 09: La ortocaína es otro anestésico local, proponer un plan de síntesis para esta
molécula, a partir de materiales simples y asequibles.
CH3
O
H2N
O
CH3
HO
Análisis retrosintético: Se inicia con la desconexión del enlace acilo- oxígeno de la función éster, para
formar el grupo carboxilo a partir de la oxidación del grupo metileno, se tiene que desactivar el grupo amino,
a su precursor grupo nitro y el OH, protegerlo como un éter bencílico. Es imposible pensar en oxidar el grupo
metilo del benceno estando presentes los grupos amino y oxidrilo, que son mucho más reactivos y formaría
quinonas.
O
O
H2N
O
CH3
H2N
C-O
OH
+
HO
CH3
HO
HO
HO
Ortocaína
O 2N
BnO
IGF
COOH
O 2N
IGF
BnO
CH3
CH3
RGF
BnO
RGF
BnO
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Síntesis de la ortocaína:
O
1) BnCl/NaOH
2) CH 3Cl/AlCl3
HO
O 2N
CH3
1) KMnO 4/OH
2) H
3) HNO 3/H 2SO4
O 2N
-
COOH
Sn/HCl
H2N
BnO
BnO
HO
O
H2N
SOCl 2
O
O
Ortocaína
OH
+
CH3
HO
CH3
H2N
Cl
piridina
HO
HO
4- Síntesis de anestésicos locales derivados de ésteres del ácido paminobenzoico
Loa anestésicos locales, más abundantes pertenecen a este tipo de compuestos, de los cuales se pueden
mencionar a los siguientes:
Benzocaína, procaína (novocaína), butetamina, propacína, cloroprocaína, risocaína, propoxicaína,
dimetocaína (larocaina), butamben (aminobezoato de butilo), butacaína, isobutambén, oxibuprocaína
(benoxinato), tetracaína (ametocaína), tricaína, isobucaína, meprilcaína, metabuletamina, naepaína,
procainamida.
O
MOb 10: La benzocaína es un anestésico local de uso externo (anestesia
tópica). Es el ingrediente activo en muchos ungüentos anestésicos. Proponer
un plan de síntesis a partir de materiales simples, para este fármaco.
O
CH3
H2N
Análisis retrosintético: Una alternativa de síntesis para la benzocaína y que evita la nitración del tolueno,
por el rendimiento bajo que ocasiona la misma en la síntesis, debido a que la reacción rinde sólo 38% del
isómero nitrado en la posición para, puede ser la siguiente:
O
H3C
COOH
O
C-O
O
H3C
IGF
Cl
+
OH
NH2
Benzocaína
NH2
CH3
O
CH3
CH3
O
H3C
CH3
IGF
NO 2
CH3
CH3
AGF
C-C
+
CH3
RGF
Cl
NO 2
Síntesis de la benzocaína: Los materiales de partida son el acetileno y benceno.
O
(CH 3)2CHCOCl
AlCl3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
HNO 3
Zn(Hg)
1) KMnO 4/OH calor
H 2SO4
HCl
COOH
-
2) H 3O
+
NO 2
NO 2
Fe/HCl
O
H3C
O
H3C
O
Benzocaína
OH
HO
NH2
piridina
NH2
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MOb 11: La procaína (novocaína) es un anestésico local, utilizado
principalmente en las inyecciones intramusculares y también se utiliza en
odontología. Fue sintetizada en 1905 por Alfred Einhorn (1856-1917).
Proponer un diseño de síntesis, para este fármaco, a partir de materiales
simples y asequibles.
O
CH3
O
N
H2N
CH3
Análisis retrosintético: La desconexión inicial más adecuada, es la de acilo-oxígeno. El aminoalcohol
requerido se forma por la apertura de un epóxido con la amina secundaria. El ácido para- aminobenzoico,
requiere de la alquilación del benceno con el propenilo.
O
O
C-O
CH3
O
N
H2N
Cl
CH3
+
CH3
OH
N
CH3
C-N
O
CH3
+
HN
CH3
H2N
Procaína
IGF
CH 2CH(CH 3) 2
COOH
IGF
H2N
COOH
IGF
O 2N
O
O
+
RGF
CH(CH 3) 2
CH(CH 3) 2
Cl
RGF
CH 2CH(CH 3) 2
NO 2
Síntesis de la procaína:
CH3
O
CH3
CH3
(CH 3) 2CHCH 2 COCl
CH3
1) Zn(Hg)/HCl
COOH
-
KMnO 4/OH calor
2) HNO 3/H 2SO4
AlCl3
2) H
+
O 2N
Fe/HCl
NO 2
O
COOH
Cl
éter
O
CH3
O
H2N
SOCl 2
N
Procaína
CH3
H2N
H2N
piridina
CH3
OH
N
CH3
O
CH3
MOb 12: La cloroprocaína (cuyo nombre comercial es Nesacaine,
Nesacaine-MPF), en la forma de sal de clorhidrato de los nombres de
marcas antes mencionadas, es un anestésico local. Proponer un diseño
de síntesis a partir de materiales simples y asequibles
HN
CH3
CH3
O
O
H2N
N
CH3
Cl
Análisis retrosintético: Las desconexiones utilizadas en las anteriores síntesis orientan la presente. Sin
embargo es necesario resaltar que el para aminobenzoico, clorado en su posición orto, requiere de una
estrategia que garantice la formación de este isómero. Aquí, se presenta una segunda alternativa, para
la formación del ácido para-aminobenzoico que no utiliza el grupo isopropilo,
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Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
julio 2010
CH3
O
N
O
H2N
O
CH3
CH3
CH3
Cl
C-O
H2N
Cl
+
Cl
N
HO
O
+
CH3
HN
CH3
IGF
Cloroprocaína
COOH
COOH
+
N 2 Cl
CN
Cl
Cl
NH2
NO 2
NO 2
NO 2
NHCOCH 3
NHCOCH 3
RGF
Cl
IGF
IGF
NO 2
NH2
NH2
Cl
Cl
IGF
IGF
-
RGF
NHCOCH 3
Cl
RGF
NO 2
NO 2
Síntesis de la cloroprocaína
NHCOCH 3
NH2
NH2
COOH
CN
Cl
Cl
1) Ac2O
1) Cl 2/AlCl3
2) HNO 3/H2SO4
-
2) OH /H
H3O
1) NaNO2/HCl
Cl
+
2) KCN
+
NO 2
NO 2
Fe/HCl
COOH
NO 2
NO2
O
Cl
SOCl 2
Cl
CH3
O
N
O
H2N
Cl
CH3
H2N
Cl
piridina
CH3
Cloroprocaína
N
HO
HN
CH3
MOb 13. La tetracaína (conocida también como ametocaína, pontocaína
y dicaína) es un anestésico local potente. Se utiliza mayormente por vía
tópica en oftalmología. Proponer un plan para su síntesis, a partir de
materiales simples y asequibles
NH2
CH3
O
CH3
O
CH3
O
H3C
N
CH3
NH
Análisis retrosintético: La tetracaína es un éster amínico, derivado del ácido p-aminobenzoico
O
CH3
N
O
H3C
O
CH3
CH3
C-O
Tetracaina
NH
Cl
H3C
N
O
+
CH3
HN
CH3
NH
COOH
CH3
CH3
IGF
IGF
+
O
CH3
COOH
CH3
C-N
OH
C-N
CHO
N
IGF
H3C
H3C
HO
NH
IGF
COOH
+
RGF
O
CH3
C-C
(CH 3)2CHCH 2COCl
+
H3C
NH2
NO 2
NO 2
Síntesis de la tetracaína: Puede utilizarse el tolueno, malonato de dietilo y alcohol etílico como materiales
simples de partida.
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Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
julio 2010
CH3
CH3
H3C
O
H3C
COCl
CHO
1) CrO 3/H 2SO4
1) Zn(Hg)/HCl
2) HNO 3/H 2SO4
AlCl3
COOH
CH3
CH3
2) Fe/HCl
H3C
NH2
NO 2
CH3
CH3
O
O
1) H 2/Pd
Cl
CH3
O
CH3
N
O
OH
2) SOCl 2
N
NH
piridina
CH3
CH3
NH
N
HO
Tetracaina
O
CH3
NH
H3C
CH3
O
MOb. 14. La butacaina es otro anestésico local, proponer un diseño
de síntesis para la misma, a partir de materiales simples
O
N
CH3
H2N
CH3
Análisis retrosintético: La desconexión inicial del enlace acilo-oxígeno del grupo éster, promueve la
presencia del ácido p-aminobenzoico y un aminoalcohol como moléculas precursoras. El ácido paminobenzoico se prepara a partir del benceno pasando por el isopropilbenceno por las razones explicadas
abundantemente hasta el momento.
O
O
O
H2N
N
C-O
CH3
CH3
Butacaína
+
Cl
HO
N
CH3
H2N
IGF
IGF
H
COOH
CH(CH 3)2
CH3
O
O
IGF
IGF
N
CH3
OH
CH3
H2N
O 2N
C-N
NO 2
RGF
H
1,3-diO
CH 2CH(CH 3) 2
CH 3CHO + HCHO
RGF
HCHO
CH3
+
H3C
O
H3C
CH3
CH3
AGF
H2C
NH
HN
+
O
O
H3C
CH2
O
N
CH3
IGF
O
2 C-N
O
H2C
CH3
CH3
CH3
NH3
HN
O
CH3
CH3
CH3
Síntesis de la butacaína: La acetona y el benceno son los materiales de partida simples y asequibles
H3C
HCHO
CH3
H3C
H3C
2) Ag2O, H 2O
N
CH3
COOH
4) KMnO 4/OH /H
+
NH2
HO
CH3
CH3
CH3
piridina
Cl
O
éter
3) HNO 3/H 2SO4
N
3) NaBH4
O
SOCl 2
2) Zn(Hg)/HCl
5) Fe/HCl
O
1) N2H2/KOH
CH3 2) H2C CH CHO
O
1) (CH 3)2CH2COCl/AlCl3
-
HN
CH3 3) calor
4) NH 3
CH3
NH
O
1) CH 3I exc.
O
O
H2N
H2N
Butacaína
N
CH3
CH3
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julio 2010
O
MOb 15: La risocaina (propyl 4-aminobenzoate) es un anestésico local. Proponer
una ruta de síntesis, para este fármaco, a partir de materiales simples y
asequibles
CH3
O
H2N
Análisis retrosintético: La desconexión acilo-oxígeno, genera el ácido aminobenzoico y el propanol como
moléculas precursoras, que son preparadas por uno de los caminos anteriormente explicados y discutido
para el ác. p-aminobenzoico. El alcohol se prepara con el reactivo de Grignard.
O
O
CH3
O
H2N
Risocaína
Cl
+
O
CH3
HO
+
CH3MgBr
H2N
IGF
O
O
IGF
OH
CH2CH(CH 3)2
IGF
OH
O 2N
O 2N
H2N
RGF
CH2CH(CH 3)2
RGF
Síntesis de la Risocaína:
H3C
O
H3C
Cl
H3C
H3C
CH3
CH3
1) Zn(Hg)/HCl
O
O
Na2Cr2O 7/H
2) HNO 3/H 2SO4
AlCl3
OH
+
O 2N
O 2N
Fe/HCl
O
O
Cl
O
O
H2N
CH3
SOCl 2
H2N
OH
H2N
O
Risocaína
HO
CH3
MOb 16: La propoxicaína, es un anestésico local. Proponer un diseño de
síntesis, para esta molécula, a partir de materiales simples y asequibles.
CH3MgBr
H3C
O
CH3
O
O
N
CH3
H2N
Análisis retrosintético:
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julio 2010
H3C
H3C
O
CH3
O
N
O
O
CH3
O
N
HO
H2N
CH3
CH3
Cl +
C-O
C-N
+
O
CH3
HN
CH3
H2N
Propoxicaína
IGF
H3C
O
H3C
H3C
O
O
O
O
IGF
IGF
OH
CH(CH 3)2
OH
C-O
H2N
H3C
O 2N
CH 2CH(CH 3 )2
CH3
RGF
O 2N
-
SO3H
OK
CH3
RGF
+
H3C
CH3
IGF
O
CH3
O 2N
NO 2
+
Br
CH3
O2N
Síntesis de la propoxicaína:
H3C
1) H3C
O
-
CH 2CH(CH 3)2
OK
O
CH3
H3C AlCl3 Cl
CH3
2) KOH/fusión O N
2
O
H3C
piridina
O
H2N
N
Propoxicaína
O
1) Fe/HCl
Cl
CH3
O
2) SOCl 2
H2N
OH
O 2N
CH3
CH3
HO
CrO 3/H 2SO4
H3C
O
O
CH3
O 2N
NO 2
H3C
O
CH3
Br
1) H 2SO4
2) Zn(Hg)/HCl
3) HNO 3 H 2SO4
H3C
+
N
CH3
MOb 17: La dimetocaina, también conocida como larocaina, es un
anestésico local con propiedades estimulantes que algunos estudios
muestran de ser casi tan potente como la cocaína. Proponer un plan
de síntesis para esta molécula.
CH3
O
HN
CH3
O
O
H2N
H3C
N
CH3
CH3
CH3
Análisis retrosintético: La desconexión acilo-oxígeno, genera dos moléculas precursoras. El ácido paminobenzoico, se preparará a partir del isopropilbenceno. El aminoalcohol, por la cantidad de grupos metilo,
se puede relacionar a la multialquilación del acetoacetato de dietilo, que por descarboxilación y reducción,
generará el aminoalcohol necesario.
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julio 2010
O
O
O
CH3
H3C
H2N
CH3
N
C-O
Cl
CH3
+
HO
Dimetocaína
CH3
H3C
H2N
O
O
IGF
OH
EtO
OH
CH3
H2N
IGF
+HC
CH
EtO
RGF
IGF
CH 2CH(CH 3) 2
CH3
C-N
O
CH 2CH(CH 3) 2
CH3
N
H3C
O 2N
CH3
IGF
IGF
O
CH3
N
3
H3C
N
2
HCHO
CH3
+
+
CH3
O
RGF
IGF
NO 2
HO
CH3
HN
CH3
CH3
CH3
O
O
O
O
OH
HO
OEt
EtO
CH3
H3C
IGF
H 3C
O
O
C-C
OEt
EtO
CH3
+ 2 CH Br
3
Síntesis de la dimetocaina:
O
EtO
O
1) EtONa
O
2) 2 CH3Br
OEt
3) H 3O
+
HO
O
CH3 EtOH/H
+
CH3
4) Calor
CH3
EtO
+
H2C
N
+
CH3
CH3
CH3
EtONa
O
HO
H3C
O
O
H2N
N
H3C
N
CH3
CH3
CH3
LiAlH4
CH3
CH3
EtO
CH3
N
CH3
H3C
CH3
Py
CH3
COOH
O
Dimetocaína
Cl
SOCl 2
1) (CH 3)2CHCOCl/AlCl3
2) Zn(Hg)/HCl
3) HNO 3/H2SO4
4) CrO 3/H 2SO4
H2N
5) Fe/HCl
NH2
O
MOb 18: La butetamina es un anestésico local. ¿Cuál es una posible ruta
de síntesis para la misma? La síntesis debe partir de materiales simples y
asequibles.
H
O
N
CH3
CH3
H2N
Análisis retrosintético: La amina secundaria en la estructura de la butetamina, impide que la primera
desconexión pueda efectuarse por el enlace acilo – oxígeno del éster. Puede postularse una síntesis de
acuerdo al siguiente esquema de desconexiones:
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O
H
julio 2010
N
O
O
CH3
+
O Na
CH3
+
CH3
N
Br
CH3
H2N
Butetamina
H2N
H
-
O
H
COOH
COOH
HO
O2N
+
CH3
N
CH3
H2N
CH3
CH3
H2N
CH3
CH 2CH(CH 3) 2
O
CH3
CH3
CH3
HO
NC
CH3
CH3
O 2N
Las reacciones ya han sido discutidas en la síntesis de los anteriores anestésicos, por lo cual se recurrirá a
otra estrategia, cuyas bondades deberán ser debidamente evaluadas a la luz de los mecanismos de reacción
generalmente aceptados.
O
H
O
H2N
O
CH3
N
CH3
AGF
CH3
N
O
H2N
Butetamina
CH3
C-O
O
CH3
O
IGF
Cl
+
N
HO
CH3
OH
H2N
IGF
C-N
H2N
CH3
COOH
CH 2CH(CH 3) 2
HO
CH 2CH(CH 3)2
RGF
IGF
NH2
O
IGF
+
NH3
CH3
NO 2
O
OEt
C-C
+
O
CH3
H
RGF
O
NO 2
+
O
OEt
IGF
H3C
O
2 CH3Br
O
H3C
O
CH3
OEt
OEt
OH
AGF
O
CH3
O
IGF
CH3
CH3
OEt
CH3
OH
OH
Síntesis de la butetamína:
O
OEt
O
OEt
H3C
O
1) EtONa
O
CH3 2) EtOH/H
2) 2 CH3Br
OEt
O
H2N
CH3
H
O
N
Butetamina
O
CH3
CH3
H
OEt
NH2
HO
O
CH3
Cl
Piridina
+
N
HO
CH3
H2N
H2/Pd,C
O
H2N
O
CH3
N
NaBH3CN
+
OEt
O
CH3
CH3
+
1) H 3O /calor
CH3
SOCl 2
COOH
O
OH
CH3
1) (CH 3)2CHCOCl/AlCl3
2) Zn(Hg)/HCl
Fe/HCl
3) HNO 3/H2SO4
H2N
NO 2
4) Na2Cr2O 7/H
+
5. Síntesis de anestésicos locales derivados de las fenilacetamidas
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julio 2010
Los anestésicos locales, que presentan la función amida derivada de anilinas sustituidas o no,
constituyen otro grupo numeroso e importante de fármacos de amplio uso en las distintas especialidades
médicas. Razón por la cual se hace importante bosquejar los procedimientos sintéticos de un número
significativos de los mismos.
Un listado de los principales componentes de este grupo de anestésicos, se presenta a continuación:
Lidocaina (lignocaína, xilocaína),
mepivacaina, etidocaina, articaína
(carticaína), bupivacaína, prilocaína,
dibucaína (cincocaína), ropivacaína,
trimecaína, butanilicaína, clibucaína,
tolicaína,
trimecaína,
vadocaína,
oxitazaína, anidicaína, dimetisoquín,
oxetazin, pirrocaína, paramoxina,
properacaína, oxetacaína.
CH3
MOb 19; La Lidocaina, (DCI), xilocaína es un anestésico local común y
antiarrítmico. La lidocaína es usada en forma tópica para aliviar la comezón,
ardor y dolor de las inflamaciones de la piel. Es un anestésico inyectable en
odontología o un anestésico local. Proponer un plan de síntesis para la
misma.
NH
N
O
CH3
CH3
CH3
Análisis retrosintético:
CH3
H
CH3
N
N
CH3
O
CH3
CH3
H
EtO
NH
-
C N
+
Br
CH3 C N
+
O
O
HN
Lidocaína
EtO
CH3
NHCOCH 3
NHCOCH 3
HO 3S
RGF
NHCOCH 3
CH3
CH3
CH3
CH3
AGF
EtO
-
N
CH3
O
NH2
IGF
RGF
CH3
SO3H
Síntesis de la Lidocaína:
NH2
NHCOCH 3
4) H 2SO4
3) Ac2O
1) HNO 3/H 2SO4
NHCOCH 3
2) Fe/HCl
2 CH3Br
SO3H
FeBr3
CH3
CH3
CH3
NH2
H
H3O
N
N
O
CH3
Lidocaína
CH3
CH3
CH3
EtO
N
O
CH3
CH3
NHCOCH 3
+
HO 3S
EtO
CH3
Br
O
MOb 20: La mepivacaína es un anestésico local del tipo amida, es de acción más
rápida que la procaína, pero su efecto anestésico es mas corta que la de la
procaína. Como la mayoría de loa anestésicos se suministra como sal de clorhidrato
de racemato.
+
HN
CH3
CH3
CH3
NH
N
O
CH3
CH3
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julio 2010
Análisis retrosintético: La desconexión inicial por el enlace amídico, genera dos moléculas precursoras,
una de las cuales, la 2,6-dimetilanilina ya fue sintetizada en la MOb 19.
CH3
CH3
NH2
C-N
NH
N
O
CH3
IGF
N
O
C-N
HO
N
CH3
O
CH3
AGF
CH3
HO
+
HO
O
CH3
N
H
O
O
C-N
Mepiv acaína
NH3
NHCOCH 3
H3C
NHCOCH 3
CH3
+
RGF
RGF
OEt
OEt
CHO
HO
NH2 O
O
KCN
O
-
1,5 diCO
RGF
SO3H
SO3H
CH2
NH2
NHCOCH 3
H3C
+
CHO
OEt
O
IGF
Síntesis de la mepivacaina:
CH2
H3C
OEt
CHO
OEt
EtONa
O
1) NH 3, KCN, H2O
CHO
2) H 3O
O
OEt
HO
+
HO
NH2 O
N
H
O
O
O
CH 3Br
HO
CH3
O
NH
N
O
Zn(Hg)
N
CH3
N
O
NH2
CH3 Mepiv acaína
H3O
H3C
+
O
CH3
NHCOCH 3
CH3
CH3
HO
HCl
NH2
1) Ac2O
2) H 2SO4
CH3
3) 2 CH3Cl/AlCl3
CH3
SO3H
MOb 21: La etidocaína, comercializada bajo el nombre comercial de
duranest, es un anestésico local que se administra por inyección y tiene una
larga duración de su actividad, proponer un plan de síntesis para la misma,
a partir de materiales simples y asequibles.
CH3
CH3
NH
CH3
N
O
CH3
CH3
Análisis retrosintético:
CH3
CH3
NH
CH3
N
O
CH3
NH2
CH3
Etidocaína
CH3
CH3
HO
+
CH3
CH3
O
O
CH3
N
CH3
HO
CH3
CH3
CH3
N
Br
OEt
CH3
O
CH3
+ HN
O
CH3
N
CH3
CH3
NH2
CH3
N
CH3
CH3
SO3H
NC
CH3
NHCOCH 3
NHCOCH 3
CH3
N
CH3
NHCOCH 3
HO 3S
CH3
CH3
HN
CH3
NH2
CH3
+O
OEt
CH3
CH3
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julio 2010
Síntesis de la etidocaína
NH2
OEt
CH3
CH3
O
O
CH3
CH3
HN
CH3
1) LiAlH4
2)
CH3
O
OEt
CH3
O
CH3
N
NaBH4
HO
CH3
N
CH3
CH3
CH3
CH3
HO
NH
O
CH3
H 3O
CH3
NC
N
Etidocaína
CH3
N
CH3
NHCOCH 3
NH2
Br
CH3
CH3
CH3
CH3
KCN
+
CH3
CH3
N
O
CH3
N
CH3
CH3
PBr3
1) HNO 3/H 2SO4
1) 2CH 3Cl/AlCl3
2) H 3O
CH3
2) Fe/HCl
+
3) Ac2O
4) H 2SO4
SO3 H
O
MOb 22: La articaína es un anestésico local dental. Es el anestésico local más
utilizado en varios países europeos, proponer un diseño de síntesis para este
fármaco.
S
OCH 3
H3C
NH
O
NH
H3C
CH3
Análisis retrosintético: La desconexión por el enlace amídico, genera los equivalentes sintéticos 3-amino4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo y el ácido 2-(propilamino)propanoico. Se postula que el grupo amino del
derivado de tiofeno se forma a partir de un grupo nitro y la posterior desconexión simultánea de los enlaces
C-S del anillo, permite vislumbrar el compuesto dicarbonílico utilizado para su preparación,
El grupo nitro, luego es aprovechado para generar un nucleófilo que se condensa con el oxalato de dimetilo
por una reacción del tipo Claisen. Por otro lado el ácido carboxílico se habrá formado a partir de la hidrólisis
ácida de un nitrilo, aspecto que permite postular otra amida como molécula precursora y la misma se vincula
a un éster y una amina como materiales de partida.
O
S
O
OCH 3
H 3C
Cl
S
OCH 3
NH
O
H3C
NH
H3C
Articaína
NH2
O
H
H3C
CH3
NO 2
O
H 3CO
OCH 3
NO 2
H3C
CH3
OCH 3
CH3
H
O
NO 2
H3C
CH3
OCH 3
H3C
+
H
NH
H3C
O
NH
O
H 3C
NC
O
O
CH3
NH
O
O
NH
H3C
Br
H 3C
OCH 3
+O
NH
H3C
NH
S
H3C
+
O
HO
CH3
P 2S 5
OH
O
H3C
CH3
+HN
2
CH3
Br
+
NO 2
19
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
julio 2010
Síntesis de la articaína:
H2N
O
CH3
O
OCH 3
Br
HO
NH
NaBH4
H3C
H3C
H3C
CH3
NH
PBr3
NH
CH3
CH3
KCN
H3C
Cl
O
H3C
S
NH
CH3
Articaína
H3C
O
S
H 2/Pd
OCH 3
H3C
H
P2S5
Br
O
O
NO 2
H 3CO
EtONa
H3C
H3C
NO 2
O
EtONa
H
H
OCH 3
H3C
NO 2
O
O
O
OCH 3
H3C
NH2
CH3
CH3
O
O
O
H3C
H3C
CH3
piridina
NH
NH
+
NH
H3C
OCH 3
H 3O
O
NH
S
NC
OH
SOCl 2
O
OCH 3
NO 2
CH3
MOb 23: La bupivacaína (Rinn), es un fármaco anestésico local de duración
prolongada en su efecto, proponer un diseño de síntesis para la misma, partiendo de
materiales simples y asequibles.
NH
N
O
CH3
CH3
Análisis retrosintético: Las moléculas precursoras, presentan estructuras, para cuyas Síntesis se tienen
orientaciones
CH3
CH3
NH2
NH
N
O
CH3
CH3
CH3
Br
HO
+
HO
N
O
O
CH3
N
H
+
CH3
Bupiv acaína
CH3
OH
NHCOCH 3
HOOC
HO 3S
CH3
HO
NH2 O
CH3
N
H
O
O
NHCOCH 3
NH3
NH2
HO 3S
+
KCN
CH2
-
1,5 diCO
H
O
O
H
H
O
+
+ EtMgBr
H3C
O
H
Síntesis de la bupivacaína:
20
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
julio 2010
CH2 CH CHO
3
1) NH 3, KCN
H
H
O
EtONa
O
H
O
2) H 3O
H 2/Pd
HO
HO
N
+
O
N
H
O
Br
Cl
CH3
N
CH3
SOCl 2
HO
N
O
NH
N
CH3
CH3
CH3
O
piridina
NH2
CH3
CH3
O
NH2
CH3
H 3O
Bupiv acaína
3) 2 CH3Cl/AlCl3
HO 3S
CH3
1) Ac2O
2) H 2SO4
NHCOCH 3
+
CH3
MOb 24: La prilocaína es un anestésico local muy utilizado en su forma
inyectable en odontología. También se combina a menudo con lidocaína como
preparación para la anestesia cutánea (lidocaína/prilocaína o EMLA).Proponer
un plan de síntesis para la prilocaína, a partir de materiales simples y
asequibles.
CH3
CH3
NH
NH
CH3
O
Análisis retrosintético:
CH3
CH3
NH
CH3
CH3
NH
CH3
NH2
O
+
HO
CH3
CH3
NH
HO
O
NH2
Br
+
H3C
O
Prilocaína
CH3
HCN
NHCOCH 3
HO3S
CH3
+ CHO
NHCOCH 3
CH3
+ NH3
NC
NH2
NH2
NHCOCH 3
HO3S
Síntesis de la prilocaína:
CH3
1) Ac2O
NH2 2) H SO
2
4
CH3
H 3O
NHCOCH 3
+
NH2
CH3
3) CH 3Cl/AlCl3
HO 3S
Br
CH3 HCN
CHO
NH3
CH3
NC
H3O
NH2
CH3
NH
H3C
HO
HO
NH
NH2
O
CH3
O
CH3
CH3
+
NH
Prilocaína
CH3
O
MOb 25: La cincocaine (o dibucaína) es un anestésico local del tipo
amino amida. Es el ingrediente activo en algunas cremas para tratar
la hemorroides. Proponer un diseño de síntesis para este fármaco.
CH3
O
H3C
O
NH
CH3
N
Análisis retrosintético:
21
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
julio 2010
CH3
O
H3C
O
N
NH
O
CH3
H3C
O
N
CH3
OEt
+
N
Cincocaína
O
H3C
N
H2N
CH3
O
OEt
N
O 2N
N
CH3
O 2N
CH2
+
CH3
CH3
HN
O
H3C
+
Br
HO
O
O
OEt
N
H3C
CH3
O
O
OEt
HN
OEt
HN
OH
EtMgBr
+
O
O
CH3
OEt
O
+
CH3
H2N
O
HN
O
+
OEt
H
Síntesis de la cincocaína:
O
O
CH3
NH2
O
CH3
OEt
O
OEt
H
HN
O
O
O
O
O
OEt
OEt
HO
HN
HN
OEt
N
H3C
Br
O
O
CH3
CH3
N
O
O
H3C
H3C
O
OEt
N
CH3
O
DDQ
CH2
NH
N
OEt
N
CH3
Cincocaína
CH3
Fe/HCl
H2N
N
CH3
O 2N
N
MOb 26: La ropivacaína es un anestésico local síntetizado posteriormente a la
bupivacaína y en realidad se trata del racemato enantiómero S-clorhidrato de
ropivacaína Se afirma que presenta menos cardiotoxicidad que la bupivacaína.
Proponer un diseño de síntesis para este fármaco.
CH3
CH3
NO 2
HN
CH3
CH3
NH
N
O
CH3
CH3
Análisis retrosintético:
22
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
julio 2010
CH3
CH3
Br
NH2
NH
N
O
+
CH3
CH3
Ropiv acaína
EtO
EtO
N
O
CH3
+
N
H
O
H3C
CH3
CH3
NHCOCH 3
HO
HO
N
H
O
HO 3S
CH3
KCN
NHCOCH 3
NC
N
H
NHCOCH 3
NH 4Cl
O
N
H
O
O
+ OHC
O
EtO
H2C
HO 3S
CHO
NH2
H3C
+
O
EtO
Síntesis de la ropivacaína:
CHO
H2C
H3C
O
O
EtO
EtONa
EtO
H 3O
NH 4Cl
OHC
NC
KCN
N
H
+
HO
N
H
O
O
Zn(Hg)
HCl
O
HO
CH 3CH 2CH 2Br
EtO
CH3
N
O
NH
N
O
CH3
H
CH3
NH2
CH3
N
H
O
CH3
CH3
H 3O
O
NH2
3) 2 CH3Cl/AlCl3
HO 3S
CH3
+
1) Ac2O
2) H 2SO4
NHCOCH 3
+
Ropiv acaína
N
H
EtOH
EtO
CH3
CH3
MOb 27: La trimecaina, es un compuesto orgánico utilizado como anestésico
local y antiarrítmico cardial. Es un polvo blanco cristalino soluble en agua y
etanol. Proponer un plan de síntesis para este fármaco.
NH
H3C
N
O
CH3
CH3
CH3
Análisis retrosintético:
CH3
NH
H3C
H3C
CH3
N
O
CH3
NH2
CH3
CH3
Trimecaína
H3C
+
CH3
H3C
HO
N
O
CH3
CH3
NH
+
KCN + NH4Cl
CH3
NHCOCH 3
H3C
NHCOCH 3
NH2
CH3
Síntesis de la trimecaína:
23
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
julio 2010
NO 2
NH2
Fe/HCl
HNO 3/H 2SO4
NHCOCH 3
Ac2O
NH
N
O
H3C
CH3
NH2
CH3
H3C
CH3
CH3
CH3
AlCl3
CH 3Cl exc
CH3
H 3O
+
NHCOCH 3
H3C
CH3
HO
N
Trimecaína
O
CH3
KCN + NH4Cl
CH3
H3C
CH3
HCHO
NH
H3C
MOb 28. La oxetacaina, también conocida como oxethazaina, es un
anestésico local potente. Se administra por vía oral (por lo general en
combinación con un antiácido) para el alivio del dolor asociado con la
enfermedad de úlcera. También se utiliza por vía tópica en el tratamiento
del dolor de hemorroides. Proponer un plan de síntesis para este fármaco.
OH
CH3
O
O
N
N
H3C
CH3
N
CH3
CH3
CH3
Análisis retrosintético: Primero de desconecta el alcohol y luego se sigue con la función amida. Al ser
la amina muy sustituida en el carbono al que está unido, se puede bosquejar la preparación de estas
moléculas precursoras a través de un nitroderivado adecuado, como puede verse en el análisis
retrosintético siguiente:
OH
CH3
H3C
N
O
O
N
CH3
N
CH3 Oxetacaíne
CH3
CH3
H3C
CH3
CH3
NH2
H3C
+
O
O
CH3
NH
N
N
CH3
CH3
O
CH3
CH3
Br
+
2
CH3
+
H3C
NH
O
O
NH
Cl
Cl
CH3
CH3
NO 2
H3C
NH 3(l)
O
O
O
HO
NO 2
NO 2
NH
OH
CHO
HO
+
O
NH
OH
CH 3NO 2
Síntesis de la oxetacaína:
24
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
julio 2010
CH 3NO 2
EtONa
CHO
NO 2
NO 2
MeOH
CH3
O
O
NH
N
CH3
N
CH3
Cl
CH3
O
O
HO
O
N
N
Cl
O
NH
Br CH3
CH3
Cr 2O 2
H
OH
H3C
CH3
NH 3(l)
NH
HO
+
NH2
NH
OH
O
2
CH3
N
CH3 Oxetacaína
CH3
Fe/HCl
2
SOCl 2
CH3
OH
H3C
O
NH
H3C
O
CH3
NO 2
EtONa
H3C
O
H3C
CH3
2 CH3Cl
Mg
CH3
CH3
6. Síntesis de anestésicos locales derivados
de grupos funcionales diversos.
Existen analgésicos, que derivándose de grupos funcionales, distintos al ácido benzoico, ácido
aminobenzoico o benzamida, también tienen propiedades analgésicas similares a las anteriores. Las más
representativas en este grupo son las siguientes:
Fenacaina, promocaina (pramoxina),
bucricaína,
cloruro
de
etilo,
dimetisoquina, diperodón, ketocaína,
mirtecaína,
octacaína,
diclonina
(diclocaína)
O
MOb 29: La diclonina es un anestésico oral en Sucrets, una más de las
pastillas de la garganta mostrador. También se encuentra en algunas
variedades del spray para la garganta dolorida Cepacol.
N
H3C
O
Análisis retrosintético: La estructura de la cetoamina, permite proponer una desconexión vinculada a la
reacción de Mannich (cetona metílica + formaldehído + amina secundaria). Las desconexiones
posteriores de las moléculas precursoras, están relacionadas con reacciones químicas, relativamente
simples y de alto rendimiento.
O
O
H3C
HCHO
CH3
N
H3C
O
O
+
O
HN
NH
Diclonina
O
H3C
O
HCHO
O
+
CH3
OEt
+
SO3H
H3C
OEt
Br
H3C
COOEt
H3C
COOEt
NH 3(l)
O
OEt
H3C
+
O
CH2
O
+ HO
EtO
OEt
O
H3C
CHO
+
H3C
COOEt
Síntesis de la diclonina:
25
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
julio 2010
1) H 3O
H3C
COOEt
H3C
CHO
CH3
H 2/Pd,C
CH3
CH3
2) AgNO3, KOH, H2O
OH
Br
3) Br2/CCl4
COOEt
COOEt
EtONa/EtOH
+
NaOH
O
CH3
O
O
CH3
AlCl3
O
NH 3(l)
O
O
HCHO
N
CH3
CH 3COCl
CH3
NH
LiAlH4
HN
O
OEt
O
calor
Diclonina
EtO
O
EtONa
O
OEt
H3C
MOb 30: La pramocaina ( también conocida como pramoxina), es un
anestésico tópico utilizado como antipruriginoso. Su clorhidrato es
soluble en agua y por tanto más fácilmente absorbido por la pìel.
Proponer un diseño de síntesis para esta molécula a partir de
materiales simples y asequibles.
O
+
OEt
CH2
O
N
O
O
CH3
Análisis retrosintético:
O
O
H3C
O
N
H3C
O
O
Br
O
+
HN
Pramocaína
H3C
OH
Br
+
+
OH
Br
Br
OH
+
NH2
O
HO
H3C
Br
OH
CH3
Br
NO 2
NH2
O
CH 3CH 2MgBr
+
O
O
Síntesis de la pramocaína:
O
NH2
NO 2
HNO 3
Fe
KMnO 4
H 2SO4
HCl
H 2SO4
OH
NaHSO3
H3C
O
O
O
CH3
Pramocaína
OH
CH3
CH3
O
HN
O
Br
OH
Br
Br
O
O
N
O
Br
O
MOb 31: La ciclometicaina es un analgésico local, proponer una ruta
de síntesis para este fármaco.
O
O
N
H3C
Análisis retrosintético:
26
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
julio 2010
O
O
O
N
O
Cl
H3C
HO
+
N
H3C
O
Ciclometicaína
O
O
O
+
O
OH
OH
H3C
O
HO
N
O
O
O
CH3
O
EtO
HO 3S
CHO
+
O
CH3
+H C
CH3
O
N
H3C
H3C
CH3
H3C
H3C
O
HO 3S
CHO
HN
NH 3 (liq)
O
EtO
CH2
CH3
O
CH2
+
Cl
O
OH
3
Síntesis de la ciclometicaína:
O
O
CH3
+HC
CH3
EtONa
CHO
CHO
3
CH2
O
O
OH
OH
O
CH3
CH3
EtONa
O
H 2SO4
Cr 2O 3/H
+
O
KOH
OH
fusión
+
2) H
NaOH
O
SO3H
SO3H
OH
SOCl 2
O
O
HN
Cl
N
O
H3C
H 3O
HO
+
N
H3C
H3C
H 2/Pd
O
O
O
EtO
N
NH 3 (liq)
EtO
O
H3C
O
O
+HC
EtONa
Cl
+
3
CH3
O
CH2
O
H3C
O
N
Ciclometicaína
H3C
H
MOb 32. La fenacaina, es un anestésico local. Proponer
un plan de síntesis, para el mismo.
N
H3C
O
N
CH3
O
CH3
Análisis retrosintético: La posición del enlace imínico, sugiere que la primera desconexión pase por la
formación de la misma, lo que origina como moléculas precursoras un cloruro de imidoilo y un nucleófilo que
rsulta ser un derivado de la anilina. El cloruro de imidoilo se forma a partir de la acetanilida con cloruro de
tionilo y trifenilfosfina en CCl4.
27
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
julio 2010
H
H3C
CH3
H
N
N
CH3
CH3
O
NH
O
CH3
Cl
+
N
CH3
O
O
Fenacaína
NO 2
CH3
O
O
H3C
O
NH2
+
Cl
H3C
CH3
NH
CH3
CH3
HO
O
Br
O
O
O
CH3
CH3
CH3
+
H3C
HO
O
CH3
O
OH
CH3
Síntesis de la Fenacaína:
HO
CH3
CH3
CH3
1) H 2SO4
Cl
CH3
H 2SO4
2) CH 3CH 2Br
O
O
OH
O
SOCl 2
Cr 2O 3
1) NaOH
2) KOH/calor
O
CH3
O
CH3
CH3
Cl
O
SOCl 2
N
CH3
H
CH3
O
N
Fenacaína
NH
CH3
Ph3P/CCl4
O
O
N
CH3
H3C
H3C NH2
piridina
CH3
O
piridina
CH3
NH2
Fe
HCl
O
NO 2
CH3
O
HNO 3
H 2SO4
OH
1) NaOH
H3C
O
2) CH 3CH 2Br
MOb 33. La bucricaína, es otro anestésico local, proponer un diseño de síntesis
para este fármaco, partiendo de materiales simples y asequibles.
HN
CH3
N
Análisis retrosintético:
28
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
julio 2010
O
HN
CH3
HN
NH2
CH3
O
+
N
Bucricaína
NO 2
O
O
O
N
HO
+
NH2
CH3
H3C
Br
O
O
CH3
CH3
N
OHC
NH2
CH3
O
O 2N
NO 2
Cl
N
N
O
O
HO3S
+
NHCOCH 3
CHO
CH3
NHCOCH 3
NHCOCH 3
CH3
NH2
CH2
HO 3S
Síntesis de la bucricaína:
NHCOCH 3
1) HNO 3/H 2SO4
2) Fe/HCl
H3C
Br
NHCOCH 3
CH 3Cl
H 3O
CH3
+
NaNO2
Br2
AlCl3
3) Ac2O
4) H 2SO4
NO 2
NH2 calor
NH2
NH2
O
HO 3S
SO3H
NH2
O 2N
NO 2
O
O
O
Fe
EtONa
SeO2
dioxano
calor
HCl
N
Cl
N
N
CH3
O
O
CHO
HN
CH3
HN
N
CH3
H 2/Pd
CHO
CH3
CH3
CH3 EtONa
CH2 EtONa
O
O
O
Bucricaína
N
H
MOb. 34 El diperodón, es un anestésico local, proponer un plan para su
síntesis.
N
N
O
O
O
O
NH
Análisis retrosintético:
H
N
O
O
O
Diperodón
N
N
N
NH2
2
O
NH
Cl
+
Cl
O
O
O
Cl
2
O
O
+
HO
OH
Cl
Br
+
N
H
N
CH2
CH2
29
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
julio 2010
Síntesis del diperodón:
Br
Cl
N
CH2
KMnO 4
H 2O
N
H
N
2
Cl
N
Cl
O
HO
O
O
O
CH2
O
piridina
OH
H
N
N
Cl
NH2
2
O
O
Diperodón
O
O
NH
H3C
O
MOb 35. La ketocaína, es un anestésico local, proponer un plan para su
síntesis.
O
N
CH3
H3C
CH3
CH3
Análisis retrosintético:
H3C
O
O
CH3
N
Br
CH3
CH3
H3C
Ketocaína
H3C
O
+
HO
H3C
CH3
N
CH3
CH3
H3C
O
+
CH3
+ HN
CH3
H3C
O
O
O
Cl
HO
CH3
CH3
CH3
Síntesis de la ketocaína:
O
O
O
SOCl 2
HO
Cl
CH3
AlCl3
CH3
CH3
Br2
CH 3COOH
O
Br
H3C
O
O
N
CH3
H3C
Ketocaína
CH3
CH3
H3C
CH3
HO
N
H3C
CH3
O
H3C
HN
CH3
H3C
MOb 36. La mirtecaína, es un anestésico local utilizado en la veterinaria. Proponer
un diseño para su síntesis.
CH3
CH3
H3C
O
N
CH3 H3C
H3C
Análisis retrosintético:
30
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
julio 2010
H
CH3
H3C
N
N
OH
H3C
O
CH3
+
CH3
CH3
H
Br
Mirtecaína
H3C
CH3
H
H3C
CH3
H
+
O
Br
H3C
NH
H3C
O
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
H2C
CH3
CH3
H2C
H2C
OH
CH3
CH3
HO
OTs
O
O
O
CH3
O
H3C
CH3
CH3
CH3
CH3
EtO
+O
+
O
H2C
O
CH3
H2C
OAc
OAc
OAc
H2C
H2C
OAc
O
O
H3C
OAc
H3C
OAc
N
CH3
Síntesis de la mirtecaína
O
O
HCHO
H3C
OAc
H3C
NH(CH 3)2
1) CH 3I exc.
OAc
N
CH3
H 3O
CH3
EtONa
+
CH3
CH 3I
CH3
EtONa
CH3
O
CH3
H3C
H2C
LDA
OAc
OAc
OAc
OH
O
O
CH3
H2C
H2C
CH 3COOEt
O
O
CH3
H2C
OAc
H2C
3) Calor
O
O
O
2) Ag2O, H 2O
O
T sOH
O
CH3
EtONa
B2H6
H2C
CH3
CH3 2) PBr3
CH3
CH3
CH3
CH3 1) Zn(Hg)/HCl
CH3
H2C
Br
HO
OTs
H
H
CH3
H
H3C
H3C
N
CH3
K 2CO 3
H3C
N
H3C
OH
CH3
+
CH3
H
Br
O
Mirtecaína
CH3
MOb 37. La quinisocaína, también denominada dimetisoquina, es un anestésico
local. Proponer un plan de síntesis para la misma, a partir de materiales simples y
asequibles.
N
O
N
CH3
CH3
31
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
julio 2010
Análísis retrosintético:
CH3
CH3
N
N
O
CH3
N
Br
CH3
N
+
HO
N
CH3
CH3
CH3
OH
CH3
Quinosicaína
CH3
NH
T l(CF3COO) 2
CHO
CH 2Cl
CN
+
O
OH
O
CH 2OH
CH3
CH3
NO 2
O
CH 2OH
HN
CH3
+
COOH
COOH
CH3
NO 2
CH2
CH 3NO 2 + HCHO
CH 2OH
+
NO 2
(CH 3CH 2CH 2) 2CuLi
Síntesis de la quinisocaína:
CH 2OH
CH 2OH
T l(CF3COO) 3
CH 2OH
CuCN
25º
H 3O
CH 2Cl
+
DMF
T l(CF3COO) 2
CN
COOH
-
H 2O/OH /H
+
CH3
1) Fe/HCl
CH3
CH3
+
2) H , calor
NH
CHO
NO 2
NO 2
COOH
O
O
(CH 3CH 2CH 2) 2CuLi
OH
EtONa
CH 3NO 2 + HCHO
CH2
NO 2
CH3
N
2) Br
OH
HO
PBr3
N
N
CH3
N
O
CH3
CH3
CH3
CH3
1) NaOH
HN
N
CH3
CH3
CH3
Quinosicaína
CH3
+
O
32