neoplasia intraepitelial anal

Neoplasias asociadas al papilomavirus
Martí Vall Mayans, Benicio Sanz Colomo
Unidad de Infecciones de Transmisión Sexual, CAP Drassanes, Instituto Catalán de la Salud,
Barcelona
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Introducción
El virus del papiloma humano
Infección del cuello uterino y del ano por el virus del papiloma humano
Factores de riesgo para la displasia y el carcinoma anogenital
Prevalencia de la infección por el VPH, de displasia y de cáncer en cuello uterino
en mujeres VIH positivas
Prevalencia de la infección por el VPH, de displasia y de cáncer en ano de
hombres y de mujeres VIH positivas
Historia natural de la neoplasia intraepitelial anal e impacto del tratamiento
antirretroviral
Diagnóstico de la neoplasia intraepitelial anal
Diagnóstico de la neoplasia intraepitelial cervical
Tratamiento de la neoplasia intraepitelial anal y del cáncer anal
Tratamiento de la neoplasia intraepitelial cervical y del cáncer cervical
Prevención de la infección por VPH mediante vacunas
Hacia un programa de detección precoz del cáncer anal
Bibliografía
Introducción
El virus del papiloma humano (VPH) es la infección de transmisión sexual más
frecuente. Las verrugas genitales, que representan el espectro benigno de la infección
por el VPH, suponen una tercera parte de todos los diagnósticos en centros
especializados en infecciones de transmisión sexual (1). Se estima que más del 75%
de los adolescentes y adultos de entre 15 y 49 años de edad se infectan por al menos
un tipo de VPH a lo largo de su vida. La mayoría de las infecciones son subclínicas y
sólo se pueden detectar por genitoscopia, por medio de una citología o mediante una
prueba que detecte el ADN vírico.
Determinados tipos de VPH que provocan la aparición de una neoplasia intraepitelial
pueden progresar a cáncer al cabo de los años. El tratamiento antirretroviral de gran
actividad (TARGA) ha tenido un impacto positivo en muchas enfermedades
relacionadas con el sida, pero ha allanado el camino para que puedan desarrollarse
finalmente otras infecciones crónicas, especialmente víricas, con largos períodos de
latencia. Se cree que la neoplasia intraepitelial anal (AIN) y la cervical (CIN) son
precursoras del cáncer de células escamosas, y su incidencia está aumentando en
ciertos grupos de riesgo, particularmente entre los pacientes infectados por el VIH.
El virus del papiloma humano
El VPH es un patógeno exclusivamente intraepitelial con un genoma circular de 8 kb
que se divide en seis genes tempranos (E7, E6, E1, E2, E4 y E5) que codifican
proteínas no estructurales y dos genes tardíos (L1 y L2) que codifican proteínas
estructurales. Una característica clave de la infección por el VPH es su capacidad de
provocar una infección multifocal una vez que infecta el epitelio de la región
anogenital.
Existen más de 200 tipos de VPH, de los cuales 30 pueden infectar las mucosas
genitales. Los tipos no oncogénicos (6, 11, 42, 43, 44) producen verrugas o displasia
leve y no progresan a lesiones de alto grado o cáncer. Los tipos oncogénicos (16, 18,
31 y 35) causan displasias graves y cáncer de células escamosas de cuello uterino y
de ano (2). El riesgo de transformación neoplásica difiere de acuerdo con la variante
de la cepa de los subtipos de VPH de alto riesgo. El VPH 16 causa el 50% de los
casos de cáncer, los 18, 31 y 35 un 20% más, y el resto se lo reparten el 39, 45, 51,
52, 56, 58 y 70. Los VPH de alto riesgo parece que están más asociados al carcinoma
del canal anal que al de la piel perianal. Esto ha planteado la sugerencia de que otros
factores etiológicos pueden estar implicados en algunas formas de cáncer perianal.
Infección del cuello uterino y del ano por el virus del papiloma humano
Inicialmente se infectan las células de la capa basal del epitelio anogenital, que es la
capa que se replica para renovar la epidermis. Las células, al replicarse, transportan
los virus con ellas. Pueden generar infecciones permanentes o semipermanentes, ya
que son células inmortales, con lo que pueden representar un reservorio de infección
por el VPH en el epitelio. La infección ocurre en las zonas de transformación o unión
escamo-columnar del cuello uterino (epitelio columnar del endocérvix con epitelio
escamoso de exocérvix) y del ano (epitelio escamoso estratificado del ano con epitelio
columnar del recto).
En un lado del espectro de la enfermedad causada por el VPH están las verrugas
genitales y la displasia leve: CIN1 y AIN1 (LSIL o lesión intraepitelial escamosa de
bajo grado). Es relativamente común, se cura espontáneamente en la mayoría de los
casos y no es precursora del cáncer. Al otro lado del espectro están las CIN y AIN2 y
3, referidas como displasia moderada o grave y carcinoma in situ (HSIL o lesiones
intraepiteliales escamosas de alto grado). Son el resultado de la persistencia del VPH
y tienen riesgo de malignización a largo plazo. Precisamente, la base del cribado del
cáncer de cuello uterino es detectar y tratar esta lesión antes de su progresión a
cáncer.
Factores de riesgo para la displasia y el carcinoma anogenital
Aunque el factor principal (necesario) para el desarrollo de la displasia y del carcinoma
anogenital es la infección por el VPH, existen otros factores que deben considerarse
también (3-5).
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El hábito tabáquico es un factor de riesgo independiente reconocido de cáncer de
células escamosas en diferentes órganos: vulva, vagina, cuello uterino, ano y
pene. La razón de probabilidad (OR) ajustada para fumadores habituales con estos
tipos de cáncer es de 1,9-14,6, incrementándose el riesgo al aumentar el número
de cigarrillos diarios.
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Los factores genéticos, al margen de la inmunodepresión, pueden desempeñar un
papel importante en la respuesta de la inmunidad celular a la infección por el VPH.
Algunos haplotipos del complejo mayor de histocompatibilidad podrían estar
asociados a un mayor riesgo de displasia y cáncer o, en algunos otros casos, a un
menor riesgo.
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Las variantes del VPH, particularmente entre los oncógenos E6 y E7, que
interaccionan con los genes supresores de tumores p53 y pRB.
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Los cambios cromosómicos que supongan una ganancia del cromosoma 3q se
han correlacionado con la severidad del grado histológico.
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La edad es un factor de riesgo para la displasia cervical, ya que las mujeres
púberes tienen una zona transicional inmadura y más extensa, lo que facilita la
exposición a patógenos sexualmente transmitidos, incluido el VPH.
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El coito anal receptivo se ha identificado como un factor de riesgo de cáncer anal
en varones homosexuales (OR: 33,1). La posibilidad de infección anal por el VPH
se incrementa por el trauma epitelial relacionado con la exposición sexual, aunque
la infección multifocal por el VPH puede adquirirse en ausencia de coito anal y
causar una neoplasia intraepitelial anal. Estudios epidemiológicos y clínicos han
mostrado una asociación entre neoplasia intraepitelial anal y cáncer anal y entre
neoplasia intraepitelial cervical y cáncer cervical en mujeres que nunca practicaron
el coito anal.

El sexo femenino. El cáncer anal es más común en mujeres, especialmente en las
de más edad. Los estudios no han identificado factores de riesgo específicos de
género en las mujeres. Se cree que una proporción más alta de mujeres practican
sexo anal en comparación con los hombres, derivándose de este hecho el riesgo
de cáncer anal. Los resultados son controvertidos, ya que algunos han encontrado
una asociación débil entre cáncer y sexo anal, mientras que otros hallan una fuerte
asociación entre cáncer anal en mujeres y promiscuidad sexual e historia de coito
anal receptivo antes de los 30 años de edad.
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La inmunosupresión es un factor de riesgo muy significativo, ya que son muchas
las personas que se infectan por el VPH, pero pocas las que llegan a desarrollar
las verrugas y menos aún las lesiones displásicas. Las personas que pierden su
inmunidad tienen más riesgo de desarrollar la enfermedad. Las mujeres
transplantadas o inmunodeprimidas yatrogénicamente tienen un riesgo ajustado a
la edad de 5 a 100 veces mayor de padecer cáncer anogenital en comparación con
mujeres no inmunodeprimidas.
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El VIH es un factor de riesgo bien establecido para la neoplasia intraepitelial
cervical y la neoplasia intraepitelial anal y su progresión a displasia de alto grado,
lo que se ve incrementado con un número bajo de células CD4.
Prevalencia de la infección por el VPH, de displasia y de cáncer en cuello uterino
en mujeres VIH positivas
Numerosos estudios han demostrado que la detección de la neoplasia cervical
intraepitelial y de lesiones multifocales relacionadas con el VPH ocurren con mayor
frecuencia en mujeres infectadas por el VIH que en mujeres sin la infección por el VIH
(6). La prevalencia de la infección por el VPH en una muestra de 2015 mujeres
norteamericanas VIH positivas y 577 controles (misma edad, uso de drogas y número
de parejas sexuales) fue del 58% en las VIH positivas y del 26% en las mujeres del
grupo control. Las mujeres VIH positivas tenían más probabilidades de padecer
infecciones múltiples por VPH (42%) en comparación con las otras (16%) (7). En las
mujeres VIH positivas, las cifras bajas de CD4 o una carga viral alta son los factores
independientes que más se relacionan con la persistencia (o reactivación) del VPH (7),
lo que indica, por otra parte, la importancia del control de la respuesta inmunitaria
frente al VPH. Además, en mujeres infectadas por el VIH, la lesión preneoplásica
puede ser más difícil de tratar, y si aparece un cáncer invasivo, éste puede ser más
agresivo y con peor respuesta al tratamiento. Un patrón casi idéntico se correlacionaba
también con la prevalencia de displasias cervicales (44% en las VIH positivas y 17%
en las mujeres del grupo control) y grado de inmunosupresión (8). Por otra parte, la
incidencia de neoplasia intraepitelial anal, neoplasia intraepitelial vulvar y condilomas
acuminados en mujeres VIH positivas puede llegar a ser 16 veces más frecuente que
en las VIH negativas.
En 1993, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y los Centers for Disease Control
(CDC) ampliaron la definición de caso de sida para incluir el cáncer invasivo de cuello
uterino (en España, este tipo de cáncer empezó a notificarse con finalidad de vigilancia
epidemiológica del sida desde enero de 1994). Aunque no se han detectado
incrementos
significativos
de
dicho
cáncer
en
los
países
industrializados,
probablemente porque se detecta en fases iniciales, se comunicó una mayor
incidencia en determinados grupos de mujeres socialmente desfavorecidas, con
historia de drogadicción parenteral por ejemplo (9), lo que sugiere que las tasas de
cáncer en ellas podrían ser más altas si, además, no acceden a los servicios sanitarios
preventivos.
Prevalencia de la infección por el VPH, de displasia y de cáncer en ano de
hombres y de mujeres VIH positivas
Al igual que en la displasia y el cáncer cervical, la infección anal por el VPH es un
importante factor de riesgo para la neoplasia intraepitelial anal y el cáncer anal. La
presencia del VPH en 698 varones homosexuales fue del 93% en los infectados por el
VIH, frente al 62% de los no coinfectados (10). Entre los pacientes VIH positivos se
halló una frecuencia de infección múltiple del 73% frente a un 23% en los negativos.
Los datos de aquel estudio también revelaron que los VPH oncógenos fueron más
frecuentes en pacientes con menos de 200 CD4 que en los de más de 500 CD4, lo
que se interpreta como que la inmunodeficiencia es un factor favorecedor de
progresión a HSIL.
Los estudios de prevalencia del VPH en el ano en mujeres dibujan una perspectiva
preocupante. Se ha documentado que la infección anal por el VPH en mujeres es más
común que la infección cervical tanto en las VIH positivas como en las negativas. Entre
223 mujeres seropositivas, la prevalencia anal fue del 76%, en comparación con el
42% entre 57 seronegativas, resultando más común la infección anal que la cervical
tanto en las mujeres VIH positivas (79% en ano frente a 53% en cuello uterino) como
en las VIH negativas (43% en ano frente a 24% en cuello uterino) (11).
Se desconoce con exactitud la prevalencia global de la neoplasia intraepitelial anal,
pero se está detectando con una frecuencia aumentada tanto en hombres como en
mujeres inmunodeprimidas. La tasa de LSIL/HSIL fue desproporcionadamente alta
(36%) en 600 varones homosexuales VIH positivos norteamericanos comparada con la
de los VIH negativos (7%), siendo el riesgo relativo de neoplasia intraepitelial anal en
los VIH positivos inversamente proporcional al número de CD4 (12). Una vez
establecida en el epitelio anal, una neoplasia intraepitelial anal de grado 2 o 3 rara vez
regresa, mientras que se ha observado una progresión de ésta a cáncer invasor.
El cáncer de ano es poco frecuente en la población general, siendo el adenocarcinoma
el tipo mayoritario. No obstante, en 1987 se calculó que la incidencia de cáncer anal
en los varones homosexuales era de 35/100.000 habitantes, una tasa igual a la del
cáncer cervical antes de que se introdujeran las citologías de rutina en 1940 (13). El
riesgo relativo era de 37 en hombres y de 6,8 en mujeres con infección por el VIH al
compararlos con las tasas esperadas en la población general (14).
Historia natural de la neoplasia intraepitelial anal e impacto del tratamiento
antirretroviral
La historia natural de la progresión de neoplasia intraepitelial anal de bajo grado a alto
grado o incluso a cáncer anal no es del todo conocida. Para las lesiones de tipo
Bowen (AIN3), aproximadamente un 5% de los casos experimenta cambios malignos
tras casi dos décadas de seguimiento. Sí es conocido que la evolución de la infección
por el VPH tiene un peor pronóstico en pacientes inmunodeprimidos: en una cohorte
de unos 300 hombres homosexuales, el 15% de los VIH positivos desarrolló un SIL, en
comparación con un 5% de los VIH negativos al cabo de dos años (15). Con un
seguimiento de cuatro años en pacientes VIH positivos se ha demostrado una
incidencia de un 38% de AIN2 o 3 y una progresión del 57% desde AIN1 a AIN2 y 3
(16). En lo que hace referencia a la progresión a cáncer anal, no se ha hecho ningún
estudio que pruebe que el HSIL anal y la neoplasia intraepitelial anal lleven a un
cáncer anal. Sin embargo, parece lógico deducir que el HSIL anal representa un
verdadero precursor de cáncer anal, dado lo que ya se sabe sobre HSIL cervical y
cáncer de cuello uterino (17).
Desde que se inició el TARGA a mediados de 1990, se ha observado un descenso de
la incidencia de enfermedades oportunistas y de cánceres ligados a la infección por el
VIH. No obstante, en lo que hace referencia al cáncer anal y al cervical, éstos han
permanecido inalterables e incluso han aumentado. Este fracaso puede tener
consecuencias para la futura incidencia de dichas patologías. Antes de que se
generalizara la terapia moderna del VIH, los pacientes fallecían por las complicaciones
relacionadas con el sida y simplemente no vivían lo suficiente para que los pacientes
con displasia de alto grado pudieran evolucionar a cáncer. El aumento de la esperanza
de vida debido al TARGA favorece que la lenta progresión de las displasias de alto
grado a cáncer siga su curso. Los estudios sobre el impacto del TARGA en la
neoplasia intraepitelial anal son limitados, pero los datos disponibles en la actualidad
sugieren que no se altera la prevalencia, gravedad y regresión de la neoplasia
intraepitelial anal después de 32 meses de TARGA (18). Una posible explicación de
ello sería que durante los períodos iniciales de la infección por el VIH, la infección por
el VPH se mantiene controlada, pero con el avance de la infección y de la
inmunodepresión a lo largo del tiempo, se atenúa la inmunidad contra el VPH, se
aumenta la replicación del VPH y, en consecuencia, aparece la displasia de alto grado.
Por otra parte, el hecho de que la mejora de la inmunidad, que se atribuye a la acción
del TARGA, no parece tener efecto en la regresión del SIL o del riesgo de carcinoma
hace pensar que hay otros factores biológicos en juego. Una posibilidad es que la
respuesta inmunitaria, una vez se ha establecido una displasia de alto grado, no pueda
eliminar células epiteliales que expresan proteínas del VPH. En consecuencia, se
mantiene un alto grado de expresión de proteínas del VPH tales como E6 y E7, que
dan lugar a una inestabilidad genómica. En otras palabras, el HSIL y el riesgo de
cáncer pueden ser una calle de una sola dirección: una vez que las lesiones han
acumulado suficiente daño genético como resultado de la inmunosupresión, no hay
suficiente capacidad de recuperación inmunitaria que pueda rectificar el problema (4).
Diagnóstico de la neoplasia intraepitelial anal
Hay dos componentes en el diagnóstico de la neoplasia intraepitelial anal. El primero
es identificar a todos los que padecen la enfermedad al margen de su localización y
extensión. El segundo es precisar exactamente la extensión de la enfermedad, lo cual
permita un tratamiento preciso. La histología es el patrón oro para el diagnóstico y
gradación de la gravedad de la neoplasia intraepitelial anal, aunque hay variaciones
interobservador e intraobservador entre los histopatólogos. La neoplasia intraepitelial
anal no muestra signos clínicos específicos, aunque las áreas sospechosas pueden
ser elevadas, escamosas, blancas, eritematosas, pigmentadas o fisuradas. La
aparición de una lesión ulcerada puede anunciar invasión y debe investigarse lo antes
posible. Sin embargo, la neoplasia intraepitelial anal es a menudo subclínica y su
diagnóstico es una sorpresa histológica cuando se realizan biopsias en lesiones
perianales o cuando se efectúa en pacientes de alto riesgo un estudio con citología y
colposcopia anal. Se ha encontrado una prevalencia de neoplasia intraepitelial anal de
alto riesgo y de cáncer de células escamosas del 60% y 2%, respectivamente, en 200
varones homosexuales remitidos con condilomas anales y otras alteraciones benignas
anales que fueron investigados con citología anal y biopsia de lesiones sospechosas
después de una anoscopia anal de alta resolución (19). Otros han hallado datos
significativos en neoplasia intraepitelial anal en pacientes con condilomas anales (20),
con tasas globales de neoplasia intraepitelial anal del 28%-35%, aumentando al 40%60% en pacientes VIH positivos.
Citología anal
La citología anal puede identificar la presencia de neoplasia intraepitelial anal, pero no
su localización precisa. La sensibilidad de la citología anal para detectar hallazgos
anormales es aproximadamente del 80% en los pacientes VIH positivos y del 51% en
los VIH negativos, más o menos como los resultados de la citología cervical. La
citología anal puede dar resultados incorrectos al margen del grado de displasia anal
presente: lesiones que se etiquetaron como de bajo grado en la citología pueden ser
etiquetadas como de alto grado si se hace anoscopia de alta resolución y biopsia. La
técnica consiste en introducir al menos unos 3-4 cm un escobillón de dacrón y/o
Cytobrush (no de algodón) en el canal anal, preferiblemente humedecido con agua (no
utilizar lubricante). Una vez introducido, se rota para obtener células de la parte
terminal del canal anal y margen anal. La obtención de células de la zona transicional
no está indicada, ya que incrementa la probabilidad de contaminación fecal que la
hace inadecuada para valoración. Las citologías anales, teñidas por el método de
Papanicolau o fijadas en solución líquida, se valoran siguiendo el mismo sistema que
el utilizado para la citología cervical.
Anoscopia anal de alta resolución
La anoscopia anal de alta resolución o colposcopia anal puede usarse para identificar
neoplasia intraepitelial anal subclínica y para realizar un mapa de la distribución
geográfica y la extensión de la enfermedad. También puede ayudar a realizar biopsias
dirigidas y en el tratamiento. Es un método no muy usado por los especialistas
colorrectales, quizá porque se asocia a una cierta dificultad en cuanto a tiempo de
aprendizaje y a un malestar para el paciente. Se procede siguiendo el esquema
siguiente, adaptado de la colposcopia cervical (4): se inserta el anoscopio desechable,
facilitando su introducción con un lubricante de base acuosa. A continuación se
introduce un escobillón con una gasa empapada de ácido acético al 3% enrollada en
él, se saca el anoscopio y se deja un minuto empapando la pared del recto. Se saca el
escobillón y la gasa que lo envuelve y se vuelve a introducir el anoscopio y se mira a
través del colposcopio de alta resolución. Se puede observar lo siguiente: el epitelio
sano se ve rosa y brillante, mientras que el epitelio displásico se ve apagado y blanco
(este tejido es el que debe someterse a biopsia). También se puede aplicar una
solución de lugol. El epitelio sano capta el lugol y se transforma en un color caoba
intenso. Las lesiones displásicas captan peor el yodo y presentarán un color amarillo
poco intenso. Si se hallan verrugas, hay que tomar una biopsia de ellas (pueden
presentar displasias de alto grado) y extirparlas. En general existe una correlación de
la anoscopia anal de alta resolución con la histología del canal anal normal y de
lesiones anales asociadas con VPH, incluida la neoplasia intraepitelial anal. El valor
predictivo positivo de la colposcopia para neoplasia intraepitelial anal de alto grado es
del 49%.
Otros métodos
El spray de indigocarmín se usa mucho en la endoscopia gastrointestinal para
potenciar los márgenes y el contorno de las lesiones mucosas. Se ha utilizado con
éxito en algún caso para delinear los márgenes de una lesión anal de neoplasia
intraepitelial anal de alto grado que se definía mal en la colposcopia. El fotodiagnóstico
se basa en la conversión selectiva del ácido 5-aminolevulínico en un fotosensibilizante
activo que emite fluorescencia roja bajo luz ultravioleta por parte de las células
displásicas del cuello uterino y de la vejiga. Se ha utilizado satisfactoriamente en
algunos casos, por lo que su buena sensibilidad para neoplasia intraepitelial anal de
grado 3 hace de éste un arsenal diagnóstico atractivo para biopsias dirigidas o para
tratamientos de lesiones subclínicas de alto grado.
Diagnóstico de la neoplasia intraepitelial cervical
La prueba de Papanicolau ha sido el patrón oro para la citología a pesar de las tasas
de falsos negativos por la mala técnica de toma de muestras y por la impericia del que
las interpreta. Su eficacia se demuestra por el descenso del número de casos en la
mayoría de los países desarrollados, hasta tasas inferiores a 10/100.000 habitantes,
cinco veces menos que antes de introducir la práctica generalizada de las citologías.
Una sola citología es una mala prueba de detección, ya que casi la mitad de las
citologías de mujeres con anomalías cervicales podrían salir normales. Con la
repetición de las citologías se subsanan los errores. Si la citología muestra
anormalidades celulares, hay que proceder a realizar una colposcopia, una biopsia
dirigida por colposcopia y a veces curetaje intracervical. La biopsia dirigida por
colposcopia suele aportar suficientes datos clínicos. Si no es suficiente la colposcopia,
puede procederse a realizar una conización con asa eléctrica, láser o bisturí frío.
Citología cervical
Las mayoría de los organismos nacionales e internacionales recomienda que todas las
mujeres VIH positivas se sometan a una evaluación ginecológica completa, que
incluya citología y examen pélvico como parte del examen inicial. La recomendación
mayoritaria es que la citología debe hacerse dos veces durante el primer año después
de haberse diagnosticado la infección por el VIH. Si el resultado es normal, deberá
repetirse una vez al año. Sin embargo, debe realizarse la citología con más frecuencia
en las mujeres VIH positivas en el caso de resultado anormal (incluyendo atipias
inciertas y LSIL) o después de un tratamiento para displasia cervical, cada 3-4 meses
durante un año después del tratamiento de lesiones cervicales precancerosas, seguido
de citologías cada seis meses.
Colposcopia
Para visualizar las lesiones se utiliza ácido acético al 5% y solución de lugol. La
colposcopia tiene sus indicaciones siempre que la citología muestre alteraciones,
incluidas atipias inciertas; después del tratamiento de la displasia cervical; y también
como un apero de cribado inicial en las mujeres VIH positivas con menos de 200 CD4.
Se debe hacer una biopsia a la vez que la colposcopia para confirmar las anomalías
citológicas.
Detección del VPH
Es previsible que la progresiva incorporación a la práctica clínica de la determinación
del VPH modifique el tratamiento de las pacientes (21). Cada vez parece más
recomendable utilizar la prueba de VPH en todos los casos de resultados inciertos y
displasias. A las mujeres positivas para un VPH de alto riesgo se les aconseja la
práctica de una colposcopia. En las mujeres que no muestran virus oncogénicos en el
test se aconseja la práctica de colposcopia sólo si las anomalías persisten o
progresan. No está claro cómo debe utilizarse la prueba del VPH en mujeres VIH
positivas.
Tratamiento de la neoplasia intraepitelial anal y del cáncer anal
El tratamiento va dirigido a eliminar la neoplasia intraepitelial anal y a prevenir el
cáncer anal con las mínimas alteraciones de la función anal, sobre todo la
incontinencia de heces. Sin embargo, es difícil formular una estrategia de tratamiento
clara a causa de lo poco definida que está la historia natural y el potencial de
malignidad de la neoplasia intraepitelial anal y, no menos, la carencia de un tipo de
tratamiento eficaz. Otra dificultad añadida es el número limitado de clínicos capaces de
realizar una citología anal y una anoscopia de alta resolución con biopsia, así como de
patólogos preparados para leer citologías y biopsias anales. Los pacientes VIH
positivos serían los que más se beneficiarían de una terapia eficaz de la neoplasia
intraepitelial anal, ya que ellos son los que probablemente van a obtener peores
resultados del tratamiento del cáncer anal.
El tratamiento de las LSIL sigue siendo controvertido. Se considera que la LSIL no es
una lesión precancerosa, pero puede tener pequeñas áreas de HSIL. La mayoría de
los clínicos prefieren no tratar LSIL anales y realizan un seguimiento de cerca, dado
que algunas lesiones de bajo grado se resuelven espontáneamente. Las lesiones de
HSIL deben tratarse siempre que sea posible. La elección del tratamiento dependerá
del número, la localización y el tamaño de las lesiones. Por desgracia, igual que con
las lesiones cervicales, algunos pacientes con displasia anal de alto grado
experimentan recidivas o persistencia de las lesiones. En algunos casos, el
tratamiento de HSIL podría cuestionarse, dado que la posibilidad de que un individuo
desarrolle cáncer es estadísticamente baja. Esto también sería aplicable en el caso en
que las lesiones fueran tan grandes y difusas que hiciera improbable que incluso el
tratamiento más agresivo lograra eliminar la lesión. Entonces se recomienda un
seguimiento de cerca para descubrir si hay progreso a cáncer y diagnosticarlo de
forma temprana.
Terapia fotodinámica
La terapia fotodinámica consiste en la interacción de un sensibilizador, luz y oxígeno
para generar intermediarios de oxígeno altamente reactivos que dañen las estructuras
subcelulares, provocando la muerte celular. El éxito de la terapia fotodinámica en el
tratamiento de las neoplasias cutáneas ha motivado la realización de algunos estudios
para valorar la posibilidad del tratamiento de la neoplasia intraepitelial anal.
Inmunomodulación
El imiquimod es una sustancia con propiedades inmunomoduladoras que se
comercializa en forma de gel al 5% para el autotratamiento de verrugas genitales. Su
mecanismo de acción consiste en el incremento de la concentración de la enzima 2’,5’
oligoadenilato sintetasa, que se asocia a una actividad inducida de interferón antivírico.
Hay poca información disponible de su acción en la neoplasia intraepitelial anal. Se ha
descrito algún caso de tratamiento de enfermedad de Bowen perianal mediante la
aplicación de imiquimod tres veces por semana durante cinco meses, dando lugar a
una curación clínica e histológica y sin recurrencia después de tres meses de
seguimiento. Se contemplan enfoques combinados de imiquimod tópico y 5fluorouracilo en crema.
Coagulación por infrarrojos
Usado para el tratamiento de hemorroides, consiste en la aplicación de un terminal
térmico en la superficie de la lesión y la utilización de energía para eliminarla. Al
coagularse los vasos sanguíneos, se produce muy poco sangrado.
Cirugía
Se han descrito varios enfoques quirúrgicos con resultados variables en series de
casos o en estudios pequeños. Entre las técnicas figuran la electrocauterización,
resecciones locales de lesiones macroscópicas e intervenciones amplias con
desplazamientos de colgajos e injertos de piel con o sin colostomía de descarga. La
cirugía se asocia a malos resultados en los pacientes VIH positivos. En un estudio
prospectivo de tratamiento quirúrgico (biopsia y electrocauterización) de AIN3, bajo
anoscopia anal de alta resolución, en 29 pacientes VIH positivos y 8 VIH negativos,
tuvieron recurrencias 23 de los casos VIH positivos y ninguno de los negativos (22).
Por esta razón, los pacientes VIH positivos deben someterse a procedimientos de
múltiple estadiaje y a un seguimiento muy estricto, aunque se desconoce la eficacia de
esta estrategia.
Otras opciones
Además de la crioterapia con nitrógeno líquido y la aplicación de ácido tricloroacético
(ATC) al 80%, se ha comunicado algún caso de terapia con láser argón para el
tratamiento de la enfermedad de Bowen intraanal y perianal. Otra posibilidad sería el
uso de 5-fluorouracilo local y crioterapia, en base a su uso para el tratamiento de la
enfermedad de Bowen, y el interferón intralesional.
Se ha sugerido el siguiente protocolo de tratamiento: las lesiones intraanales o
perianales inferiores a 1 cm podrían tratarse mediante exéresis quirúrgica, crioterapia,
ATC, láser o electrocauterización (4). En lesiones de este tamaño, el imiquimod
también podría usarse en cualquier grado de lesión displásica y LSIL perianal
circunferencial, aunque en estos casos todavía no está aprobado su uso. Las lesiones
circunferenciales perianales de HSIL e intraanales de cualquier grado deben tratarse
quirúrgicamente. Sin embargo, en el futuro, un enfoque multimodal que combine
vacunación preventiva e inmunomodulación con procedimientos destructivos locales
puede que ofrezca el mejor resultado. Es esencial un seguimiento prolongado de los
pacientes, particularmente de aquéllos de alto riesgo.
Tratamiento de la neoplasia intraepitelial cervical y del cáncer cervical
Mientras que las displasias de bajo grado no requieren tratamiento, dado que rara vez
progresan a displasia de alto grado o cáncer cervical, las mujeres con HSIL requieren
tratamiento. Se puede realizar una extirpación con asa eléctrica, láser o crioterapia,
que son muy eficaces si se puede observar toda la lesión y la zona transicional
mediante colposcopia y si no existe afectación intracervical. En las mujeres que no
cumplen estos criterios, el patrón oro sigue siendo la conización cervical. Las mujeres
VIH negativas operadas de HSIL tienen un riesgo de recaída a los dos años después
de cirugía específica de un 5% a 10%, mientras que la tasa de recurrencia de las
mujeres VIH positivas es del 50% a los 12 meses de la cirugía. Así pues, existe una
necesidad urgente de disponer de nuevos tratamientos y nuevas estrategias para
reducir la recidiva de las displasias cervicales de alto grado en las mujeres infectadas
por el VIH. El abordaje del cáncer cervical es quirúrgico de acuerdo con su estadio.
Prevención de la infección por VPH mediante vacunas
Se están llevando a cabo ensayos clínicos prometedores en fase III con dos vacunas
recombinantes contra el VPH: Cervarix (VPH 16 y 18) y Gardasil (VPH 6, 11, 16 y 18).
Ambas vacunas han demostrado ser eficaces para prevenir la infección persistente y
las lesiones cervicales intraepiteliales (23). No se han evaluado para la prevención de
la neoplasia intraepitelial anal. Quedan dudas sobre la durabilidad de la protección, su
efecto preventivo en el cáncer, el calendario de vacunaciones y la formulación.
También dentro de la prevención primaria debe mencionarse el efecto protector del
preservativo masculino en la prevención de la infección por VPH (24). Por otra parte,
existe un interés creciente en la inmunoterapia a través de la vacunación contra
productos de los genes E6 o E7 de los tipos de VPH de alto riesgo (25). Se piensa que
la vacunación terapéutica requiere primariamente la inducción de una respuesta de
inmunidad celular.
Hacia un programa de detección precoz del cáncer anal
Si se da por sentado que la displasia anal es parecida a la cervical en su historia
natural y en su patogenia, y dados los buenos resultados de los programas, ya
consolidados (26), de cribado del cáncer de cuello uterino mediante citología, es lógico
asumir que la citología anal puede desempeñar un valioso papel a la hora de detectar
displasias anales para prevenir el cáncer anal de forma precoz en pacientes
asintomáticos no diagnosticados.
El primer componente del cribado es la citología anal. Palefsky aconseja practicar
también un tacto rectal (4), pero sólo después de haber tomado muestras para la
citología, ya que el lubricante utilizado en el tacto rectal estropea la citología. El tacto
rectal puede detectar un cáncer bajo la superficie de la mucosa que ha pasado
desapercibido en una exploración colposcópica, si es que sólo se ha usado ese
procedimiento. Toda citología anormal debe seguirse de una anoscopia de alta
resolución. El dilema del cribado mediante citología anal es el posible tratamiento
innecesario de un número significativo de pacientes con lesiones benignas, pero no
realizar dicho cribado puede suponer no prevenir la aparición de un cáncer anal. Otro
aspecto a considerar es la limitación de los tratamientos.
La población de alto riesgo que debería estudiarse está formada por varones
homosexuales/bisexuales, al margen de su condición para el VIH; mujeres con cáncer
cervical o con displasia de alto grado/cáncer de vulva; todos los pacientes VIH
positivos, hombres y mujeres al margen de su inclinación sexual; y pacientes con
condilomas perianales. Parecería rentable realizar un cribado anual en varones
homosexuales/bisexuales VIH positivos y cada dos o tres años en los demás
pacientes VIH negativos (4). Si la citología muestra LSIL, se deberían revisar a los 612 meses y valorar la necesidad de tratamiento. Toda citología con una displasia de
alto grado debe recibir tratamiento. Los mejores resultados de un programa de estas
características se conseguirán en centros donde haya un interés especial en la
neoplasia intraepitelial anal. Con los medios apropiados, los centros de infecciones de
transmisión sexual son un recurso ideal para ello (3, 27).
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