Tautómeros Ceto-Enol

Reacciones sustitución en el
carbono 
y
Reacciones de Condensación de
Enoles o iones Enolato
TAUTÓMERO
CETO
ENOLATO
TAUTÓMERO CETO
(24 %)
TAUTÓMERO
ENOL
TAUTÓMERO ENOL
(76 %)
Ejemplo de una tautomería ceto – enol:
Último paso de la reacción de la piruvato quinasa (producto final
de la glucólisis: piruvato)
TAUTÓMERO
ENOL
TAUTÓMERO
CETO
Sustitución en 
Sustitución o reemplazo de un hidrógeno en el
carbono adyacente () al grupo carbonilo C=O
Paso 1. Desprotonación
Paso 2. Ataque sobre el electrófilo
Ion enolato
Estabilización por resonancia
Condensación con
Aldehídos o Cetonas
El ion enolato ataca al C=O y posteriormente el
alcóxido es protonado. El resultado neto es una
reacción de adición
Ion
enolato
Cetona
Producto de adición
Condensación con Ésteres
La pérdida de un ion alcóxido da lugar a una
Sustitución Nucleofílica en el Grupo Acilo
(SNAc)
Paso 1. Adición del enolato
Ion
enolato
Éster
Intermediario
tetraédrico
Paso 2. Eliminación
del alcóxido
Producto de
sustitución
=>
Tautómeros Ceto-Enol
Los Tautómeros son isómeros que difieren
en la posición de un hidrógeno.
Uno se puede convertir en el otro
En presencia de base:
Paso 1. Desprotonación en C
Tautómero ceto
Paso 2. Reprotonación en O
Ion enolato
Tautómero enol
(alcohol vinílico)
Tautómeros Ceto-Enol (2)
La Tautomería también es catalizada por un
ácido.
En medio ácido:
Paso 1. Protonación en el O
Tautómero ceto
Paso 2. Desprotonación en el C
Carbonilo protonado
Tautómero enol
(alcohol vinílico)
Tautómero
ceto
Tautómero
enol
Cantidades en el Equilibrio
 Para aldehídos y cetonas, el tautómero ceto
predomina en gran medida en el equilibrio.
 Un enantiómero con un hidrógeno enolizable puede
formar una mezcla racémica.
Hidrógenos enolizables
ó
Carbonos α
Configuración ( R )
Tautómero enol (aquiral)
Configuración (S)
=>
Acidez de los Hidrógenos en 
 El pKa para los -H de aldehídos o cetonas ~20.
 Son mucho más ácidos que los alcanos o los
alquenos (pKa > 40) o los alquinos (pKa = 25).
 Son menos ácidos que el agua (pKa = 15.7) o un
alcohol (pKa = 16-19).
 En presencia de iones hidróxido o alcóxido, solo una
pequeña cantidad del ion enolato está presente en el
equilibrio
Reacción de los enolatos
El ion enolato
+
reacciona con E
Como ion enolato, reacciona
con el electrófilo, y el equilibrio
se desplaza para producir más
Reacción Ácido-Base
para Formar un Enolato
Se requiere una base muy fuerte para completar la reacción
n-Butilitio
Diisopropilamiduro de Litio
(LDA)
Diisopropilamina
Ciclohexanona
(pKa = 19)
n-Butano
LDA
Enolato de litio
de la ciclohexanona
(100%)
=>
Aquí puede ocurrir
reacción
Alcóxido
vinílico
Un derivado de
enol
ó
Aquí puede ocurrir
reacción
-cetocarbanión
Un compuesto
carbonílico
sustituído en 
Estereoisomerización en carbonos estereogénicos
Ribulosa-5-fosfato
Xilulosa-5-fosfato
A través del ciclo de Calvin, las plantas incorporan (o fijan) el
átomo de carbono del dióxido de carbono para formar
azúcares. Hay una inversión en la configuración
Asp: residuos de aspartato
Halogenación en 
 La halogenación de una cetona la promueve una Base.
 La Base se consume.
 Los subproductos son agua y el anion cloruro.
Cetona
ó
Ejemplo
Ciclohexanona
2-Clorociclohexanona
Halogenaciones Múltiples
 La -halocetona producida es más reactiva que la
cetona materia prima.
 El ion Enolato se encuentra estabilizado por el
halógeno, electroatractor.
Reacción del Haloformo
 Las Metilcetonas reemplazan sus tres átomos de
hidrógeno en el carbono  por átomos de halógeno.
 La trihalocetona posteriormente reacciona con el ion
hidróxido para formar un ácido carboxílico.
O
O
C CH3
Exceso
de II22
excess
C CI3
O
-
OH
C OH
-
OH
-
CI3
O
-
C O
+
HCI3
Iodoformo,
precipítado amarillo
Un alcohol secundario puede dar una
Prueba Positiva para la reacción del
Yodoformo
Si el yodo oxida el alcohol 2º. a una metilcetona,
el alcohol dará una prueba positiva del yodoformo
Exceso de I2
(un carbono menos)
Halogenación de cetonas
con catálisis ácida
 Solo se pueden halogenar o o dos Hidrógenos en la
posición .
 Se utiliza ácido acético como disolvente y catalizador
Acetofenona
α-Bromoacetofenona
(70 %)
Mecanismo de la halogenación de cetonas
con catálisis ácida
Paso 1. El enol ataca al halógeno
Enol
Halógeno
Paso 2. Desprotonación
Carbocatión intermediario
α-Halocetona
Novel and Direct Transformation of Methyl Ketones or Carbinols to Primary
Amides by Employing Aqueous Ammonia
L. Cao, J. Ding, M. Gao, Z. Wang, J. Li, A. Wu, Org. Lett., 2009, 11, 3810-3813.
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Entrada:
Apellidos
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LaN
Aldehídos y Halógenos
Los Halógenos son buenos agentes oxidantes y los
aldehídos se oxidan con facilidad
O
O
C H
+ Br2
H2O
C OH + 2 HBr
LA REACCIÓN HVZ
Profesor Carl M. Hell, (1849-1926), U. de Stuttgart,
Alemania;
Profesor Jacob Volhard, (1834-1910), U. de Halle,
Alemania;
Profesor Nicolai Zelinsky, (1861-1953), U. de Moscú
La Reacción HVZ
La reacción Hell-Volhard-Zelinsky reemplaza o sustituye al H
en la posición  de un ácido carboxílico por Cl o Br.
Ácido
Bromuro de acilo
Tautómero enol
Tautómero ceto
Tautómero enol
Bromuro de α-bromoacilo
Ácido heptanoíco
Ácido 2-bromoheptanoíco (90 %)
Alquilación
 El ion enolato puede ser un nucleófilo
 Reacciona con halogenuros (o tosilatos) no impedidos a
través de un mecanismo SN2.
O
O
H
H
-
O
CH3
+
(i-Pr)2N Li
H
CH3
Br
H
Energía
Coordenada de reacción
Relación cinética 99:1
Proporción en el equilibrio 10:90
Relación
cinética
Relación
cinética
Relación en
el equilibrio
Relación en
el equilibrio
Relación
cinética
Relación
cinética
Relación en
el equilibrio
Relación en
el equilibrio
BASES CON MAYOR IMPEDIMENTO ESTÉRICO QUE
EL LDA
ISO-PROPILCICLOHEXILAMIDURO DE LITIO
HEXAMETILDISILAZIDA DE
LITIO
2,2,6,6-TETRAMETILPIPERIDURO DE LITIO
La reacción de alquilación de una cetona da una mezcla de
productos (polialquilación)
Adicionar a (CH3)3CO-+K
en una disolución de
(CH3)3COH
1. Adicionar a un
exceso de LDA en
THF a – 78oC
Condiciones de
equilibrio
Control termodinámico
2. Calentar a reflujo
Desprotonación
cinética
Control cinético
Materia prima
Reacción de Stork (enaminas)
Gilbert Stork
1921-
Reacción de Stork (enaminas)
 Método de alquilación más suave que el que usa LDA.
 Una cetona + una amina 2  enamina.
 La Enamina se alquila en la posición  y
posteriormente se hidroliza.
H
O
H
HO +
H N
N
N
N
H
H
+
H
H
H
H
+
H
+
N
N
H
CH3
Br
-
O
Br
H
H
CH3
+
H3O
CH3
H
+
H N+
Acilación via Enaminas
El Producto es una -dicetona.
enamina
cloruro
de acilo
intermediario
sal de iminio
-dicetona
La contribución al
híbrido de
resonancia hecha
por esta estructura
confiere
nucleofilicidad
sobre el N
La contribución al
híbrido de
resonancia hecha
por esta estructura
confiere
nucleofilicidad
sobre el C y
disminuye la
nucleofilicdad en el
N
Un mapa de potencial electrostático de la
N-(1-ciclohexenil)pirrolidina mustra la
distribución de la caraga negativa y la
región nucleofílica de una enamina
La reacción de alquilación de una cetona da una mezcla de
productos (polialquilación)
J. Am. Chem. Soc., 1963,85,207
IMPEDIMENTO
ESTÉRICO
Evita la planaridad
completa de la enamina
conjugada
Enamina más
impedida
Enamina menos
impedida
¿Como se podría usar la reacción de enaminas para obtener el
siguiente compuesto?
Respuesta:
Este enlace se
forma a través de
la reacción de
Michael
Diferencias entre la reacción con LDA y las
enaminas sobre un mismo sustrato
Reacción LDA vs. Enamina
Las enaminas pueden servir como equivalentes de iones enolato en el carbono a. En la
siguiente secuencia de reacciones se muestran las estructuras del producto de adición de
la enamina (el zwitterion inicial y su tautomero neutro). Dibuje las estructuras de los dos
reactivos que forman estos dos intermediarios, así como la estructura del producto final,
la cual se obtiene a través de la hidrólisis del intermediario neutro
Reactivos
Intermediario inicial zwitterionic
tautomería
Producto de hidrólisis
Intermediario neutro
Nucleophilic Addition of Sulfonamides to Bromoacetylenes: Facile
Preparation of Pyrroles
M. Yamagishi, K. Nishigai, T. Hata, H. Urabe, Org. Lett., 2011, 13, 4873-4875.
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Entrada:
Apellidos
1
AaC
2
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3
GaI
4
JaL
5
LaN
Condensación Aldólica
 Un ion enolato se adiciona al grupo C=O de un aldehído o una
cetona.
 El producto es un -hidroxialdehído (o cetona).
 Un aldol puede perder agua para formar un enlace C=C.
Condensación Aldólica
H+ ó HO:-
calor
H+ ó HO:-
cetona o aldehído
producto aldol
Aldehído
Alcohol
aldehído o cetona
,-insaturado
Mecanismo para la Condensación Aldólica
Paso 1. Formación de un enolato
acetaldehído
base
enolato del acetaldehído
Paso 2. Ataque nucleofílico sobre el grupo carbonilo
enolato del
acetaldehído
acetaldehído
Producto aldol
(50 %)
También es catalizada por ácido
Deshidratación del Aldol
(crotonización)
Se crea un nuevo enlace C=C.
nuevo doble enlace
ó
calor
Alcohol de
la dicetona
(Cetol)
4-metil-3-penten-2-ona
(óxido de mesitilo)
Condensaciones Aldólicas Cruzadas
Reaccionan dos tipos diferentes de
compuestos carbonílicos.
Solo uno de ellos debe tener un hidrógeno .
En exceso
No tiene H en 
En exceso
No tiene H en 
Tiene H en 
Aldol
Deshidratado (75 %)
Tiene H en 
Deshidratado (80 %)
Aldol
La reacción entre un aldehído/cetona y un compuesto
carbonílico sin hidrógenos en  (condensación ladólica
cruzada) se conoce como Condensación de ClaisenSchmidt
1880 Rainer Ludwig Claisen
1881 J. G. Schmidt
Ciclizaciones Aldólicas
Una 1,4-dicetona forma una ciclopentenona.
Una 1,5-dicetona forma una ciclohexenona.
Enolato de una
1,4-dcietona
Producto aldol
Una ciclopentenona
Ejemplo
Cis-8-undecen-2,5-diona
Producto aldol
Cis-jasmona (un perfume)
(90 %)
Como se Planea una
síntesis Aldólica
viene de
Se rompe el enlace- ,
benzaldehído
propiofenona
acetofenona
acetofenona
viene de
Se rompe el enlace- ,
Importancia condensación aldólica en bioquímica
Ruta metabólica de gluconeogenesis
Nuevo enlace
C-C
formado
Fosfato de
gliceraldehído
GAP
Monofosfato de
dihidroxiacetona
DHAP
1,6-Bisfosfato de fructosa
La estrategia usada consiste en establizar el enolato cargado negativamente a
través del oxígeno negativo unido a una enzima a trávés de un átomo de zinc
A continuación, el enolato reacciona a través del carbono  sobre el grupo carbonilo
de GAP en una reacción de adición nucleófila, y la protonación del alcohol
resultante conduce directamente al producto: 1,6-bisfosfato de fructosa.
Nuevo estereocentro
Configuración R
An Efficient Method for the Selective Iodination of α,β-Unsaturated Ketones
Z. Wang, G. Yin, J. Qin, M. Gao, L. Cao, A. Wu, Synthesis, 2008, 3565-3568.
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AaC
2
DaF
3
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4
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5
LaN
Condensación de Claisen
Rainer Ludwig Claisen
(1851 – 1930)
Condensación de Claisen
Dos ésteres se combinan entre sí para formar un
-cetoéster.
O
O
CH3
base
O C CH2 R
pKa = 24
CH3
O C CH R
enolate
ion
ion
enolato
O
O
R
CH3
O
CH3
R
CH2 C O CH3
O
O
CH3
O C CH R
R
C CH2R
O C CH R
O
_ O
O C C
CH2 C O CH3
CH3
O
O C CH C CH2R
R
pKa = 11
_
OCH3
Biosíntesis del colesterol y otros compuestos isoprenoides
Es una condensación de Claisen entre dos moléculas de
acetil CoA.
Condensación de Claisen Cruzada
► Se pueden usar dos tipos diferentes de ésteres, pero solo uno
no deberá tener hidrógenos en el carbono .
► Los ésteres útiles son benzoatos, formatos, carbonatos, y
oxalatos.
► Las cetonas (pKa = 20) también pueden reaccionar con un éster
para formar una -dicetona.
Reacción retro-Claisen
Equilibrio ácido-base
El Mg ayuda a estabilizar la carga negativa entre los dos oxígenos
"One-Pot" Synthesis of 4-Substituted 1,5-Diaryl-1H-pyrazole-3-carboxylic Acids via a
MeONa/LiCl-Mediated Sterically Hindered Claisen Condensation-Knorr Reaction-Hydrolysis
Sequence
J.-A. Jiang, C.-Y. Du, C.-H. Gu, Y.-F. Ji, Synlett, 2012, 23, 2965-2968.
1)
3)
5)
2)
4)
Entrada:
Apellidos
1
AaC
2
DaF
3
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4
JaL
5
LaN
Synthesis of Trifluoromethyl Ketones via Tandem Claisen Condensation and RetroClaisen C-C Bond-Cleavage Reaction
D. Yang, Y. Zhou, N. Xue, J. Qu, J. Org. Chem., 2013, 78, 4171-4176.
1)
2)
3)
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Entrada:
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2
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4
JaL
1
LaN
Condensación de Dieckmann
Versión intramolecular de la
condensación de Claisen
Walter Dieckmann (1865 – 1925)
Condensación de Dieckmann
►Un 1,6-diéster  -cetoéster cíclico (5).
►Un 1,7-diester  -cetoéster cíclico (6).
Adipato de dietilo
(un1,6-diéster)
Pimelato de dimetilo
(un1,7-diéster)
-cetoéstercíclico
(80 %)
-cetoéstercíclico
An Efficient and Scalable One-Pot Double Michael Addition-Dieckmann Condensation for
the Synthesis of 4,4-Disubstituted Cyclohexane β-Keto Esters
M. R. DeGraffenreid, S. Bennett, S. Caille, F. Gonzalez-Lopez de Turiso, R. W. Hungate, L. D. Julian, J. A.
Kaizerman, D. L. McMinn, D. Sun, X. Yan, J. P. Powers, J. Org. Chem., 2007, 72, 7455-7458.
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1
AaC
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LaN
One-Pot Synthesis of Tetronic Acids from Esters
A. Mallinger, T. Le Gall, C. Mioskowski, Synlett, 2008, 386-388.
1)
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2)
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1
AaC
2
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JaL
2
LaN
Compuestos -Dicarbonílicos
 Son más ácidos que los alcoholes.
 Se desprotonan con mayor facilidad con los
iones alcóxido y se pueden alquilar ó acilar
 Al final de la síntesis, la hidrólisis permite
eliminar uno de los grupos carboxilo.
O
O
O
CH3CH2O C CH2 C OCH2CH3
éster malónico, pKa = 13
CH3
O
C CH2 C OCH2CH3
éster acetoacético, pKa =11
Síntesis del Éster Malónico
► 1º. se desprotona, posteriormente se alquila con un
buen sustrato para una reacción SN2. (Se puede
hacer dos veces este proceso).
► La descarboxylación permite obtener un ácido
acético mono- o disustituido
Síntesis del éster malónico
Éster malónico
Éster malónico
alquilado
Ácido acético
sustituído
Síntesis del Ácido Acetoacético
El producto es una cetona mono- o disustituida
Acetoacetato de etilo
(éster acetoacético)
calor
éster alquilado
cetona sustituída
Adiciones Conjugadas
 Cuando un C=C esta conjugado con un grupo C=O,
pueden ocurrir adiciones 1,2 o 1,4.
 Un adición-1,4 de un enolato se llama una reacción
de Michael.
sitios electrofílicos
Reacción de adición de Michael
Arthur Michael
(1853 – 1942)
Reactivos de Michael
 Donadores de Michael:
iones enolato estabilizados por dos grupos
electroatractores.
-dicetona, -cetoéster, enamina,
-cetonitrilo, -nitrocetona.
 Aceptores de Michael :
Dobles enlaces C=C conjugados con grupos
carbonilo, ciano, o nitro.
aldehidos, cetonas, ésteres, amidas, nitrilos, o
nitroetilenos todos ellos conjugados.
Una reacción de Michael
Los enolatos pueden reaccionar con compuestos
,-insaturados para dar un producto 1,5-dicarbonílico.
COOC2H5
COOC2H5
H O
O
_
CH3CH2O C CH
O
C C CH3
H C
H
CH3CH2O C CH CH2
_
H O
C C CH3
H OC2H5
COOC2H5
COOH
O
HO C CH CH2
O
HO C CH2 CH2
H O
C C CH3
H
-cetoácido
Compuesto 1,5-dicarbonílico
H O
C C CH3
H
+
H3O
heat
O
CH3CH2O C CH CH2
H O
C C CH3
H
Anillación de Robinson
Sir Robert Robinson
1886-1975
Anillación de Robinson
Consiste en una reacción de Michael para formar una -dicetona
seguida de una condensación aldólica intramolecular para formar
una ciclohexenona.
H
CH3
H
O
H
C
+
H3C
CH3
_
C H
C
O
OH
O
Mecanismo para la Anillación de
Robinson
Paso 1. Adición de Michael
Una -dicetona
Mecanismo para la anillación de
Robinson (continuación)
Paso 2. Una condensación aldólica (aldol) para formar un anillo de 6 miembros
Paso 3. Deshidratación del aldol para formar una enona
enolato
Asymmetric Synthesis of Wieland-Miescher and Hajos-Parrish Ketones Catalyzed by an
Amino-Acid-Derived Chiral Primary Amine
P. Zhou, L. Zhang, S. Luo, J.-P. Cheng, J. Org. Chem., 2012, 77, 2526-2530.
1)
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Entrada:
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5
LaN
Adición nucleofílica de Iluros de
fósforo: La reacción de Wittig
• La secuencia convierte al C=O en C=C
• Un ilido de fósforo se adiciona a un aldehído
o cetona para dar un intermediario polar que
se conoce como una betaina
• El intermediario se descompone
espontáneamente a través de una anillo de 4
miembros para dar un alqueno y óxido de
trifenilfosfina, (Ph)3P=O
• La formación del ílido se muestra a
continuación
Adición nucleofílica de Iluros de
fósforo: La reacción de Wittig
Bromometano
Trifenilfosfina
Bromuro de
trifenilmetilfosfonio
Metiluro de
trifenilfosfonio
Adición nucleofílica de Iluros de
fósforo: La reacción de Wittig
H
O
P
C H
+
P
O
C
H
+
H
METILÉNCICLOHEXANO
METILURO DE
CICLOHEXANONA
TRIFENILFOSFONIO
P
O
ÓXIDO DE TRIFENILFOSFINA
Usos de la reacción de Wittig
• Se puede usar para obtener alquenos monosustituídos,
disustituidos, y trisustituídos, pero no sirve para obtener
alquenos tetrasustituídos.
• La reacción permite obtener un alqueno puro de
estructura conocida.
• Para comparación, la adición de CH3MgBr a la
ciclohexanona y una posterior deshidratación con
ácido, da una mezcla de dos alquenos
1-Metilciclohexeno
Metilénciclohexano
Proporción (9:1)
Ciclohexanona
THF disolvente
Metilénciclohexano
Mecanismo
de la
reacción de
Wittig
El átomo de carbono
nucleofílico del iluro
de fósforo se adiciona
al grupo carbonilo
de un aldehído o una
cetona para formar una
betaina como
intermediario
La betaín a experimenta
la formación intramolecular
del enlace O-P
para producir un anillo de
4 miembros como
intermediario
La descomposición
espontánea del anillo
de 4 miembros da como
productos un alqueno
y el óxido de trifenilfosfina
Un ílido
Una betaina
CONTROL CINÉTICO
P
P
H
H
C
H3C
P
H
C
CH3
O
C
C
H3C
H
C
H
O
C
O
H
BETAÍNA
H
H
+
P
O
ÓXIDO DE
TRIFENILFOSFINA
C
P
H
C CH3
O
C
C
CH3
ALQUENO Z
H
OXAFOSFAETANO
CONTROL TERMODINÁMICO
P
H
C CH3
O
C
H
LiCl
P
O
CH3
H
C CH3
C
H
P
C
O
C
H
H
OXAFOSFAETANO
CH3
H
+
P
O
ÓXIDO DE
TRIFENILFOSFINA
C
C
H
ALQUENO E