Grupos Protectores

Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 4.
Grupos protectores.
4.1.
4.2.
4.3.
Reacciones cinéticas vs. reacciones termodinámicas.
Concepto de grupo ortogonal
Grupos protectores.
4.3.1. Protección de aldehídos y cetonas
4.3.2. Protección de ácidos carboxílicos
4.3.3. Protección de alcoholes
4.3.4. Protección de 1,2 y 1,3-dioles
4.3.5. Protección de aminas
Tabla resumen grupos protectores
4.4.
4.1. Reacciones cinéticas vs. reacciones termodinámicas.
En el capitulo 2 se trataron los diferentes métodos reductivos frente a
carbonilos e instauraciones (reacciones quimioselectivas). Este tipo de reacciones
presentan una quimioselectividad cinética, es decir, un grupo funcional
reacciona mas rápidamente que los otros, lo que permite modificarlo sin afectar al
resto. Ahora analicemos el siguiente ejemplo (síntesis del analgésico isobucaina).
En ambos casos se emplea el mismo electrófilo: cloruro de benzoilo, sin embargo
en medio ácido reacciona el alcohol para formar el ester y en medio básico la
amina para generar la amida:
O
HO
PhCOCl, Et3N
N
Ph
PhCOCl, H+
HO
Ph
HN
O
HN
O
amino alcohol
Por lo tanto estaremos hablando de diferentes selectividades. De hecho es
posible interconvertir el ester y la amida simplemente tratándolos en medio básico
o ácido:
O
base
Ph
O
HO
Ph
HN
N
acido
O
Este ejemplo es típico de una quimioselectividad termodinámica, en
donde dependiendo del pH del medio se forma el compuesto mas estable (la
amida o el ester) y no necesariamente el mas rápido. En medio básico predomina
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la amida mientras que en medio ácido, se protona la amina, que deja de competir
como nucleófilo con el alcohol y por lo tanto prevalece el ester.
En muchos textos se habla de producto cinético y termodinámico
haciendo referencia a la quimioselectividad cinética y termodinámica
respectivamente. Frecuentemente cuando se efectúa una reacción química es
normal notar la formación de un producto (producto cinético) el cual se va
transformando en otro a medida que transcurre el tiempo (producto
termodinámico).
Experimentalmente este hacho se puede observar haciendo placas
cromatograficas a diferentes tiempos de reacción. Por ejemplo a un tiempo 0 solo
se observara el reactivo de partida, sin embargo a los 30 minutos aparece un
compuesto nuevo (azul) con trazas del reactivo de partida. A los 150 minutos solo
se detectan trazas de los productos de partida y del compuesto que revela azul y
una nueva mancha que revela rojo, por lo tanto podemos concluir que el producto
que aparece inicialmente y que revela azul es un producto cinético que se va
transformando al producto termodinámico (rojo) a medida que trascurre el tiempo.
Hay que aclarar que este tipo de comportamientos no siempre es detectable, ya
que en general cuando se hace una reacción se hace bajo condiciones que
favorezcan el producto termodinámico, implicando tiempos de vida muy cortos
para el producto cinético.
Por lo tanto cuando se realizan reacciones químicas es importante
monitorear la reacción (TLC, HPLC) para ir determinando las condiciones óptimas
de formación del producto deseado.
4.2. Concepto de grupo ortogonal
Un conjunto ortogonal es un grupo de grupos protectores cuya eliminación
se lleva a cabo en cualquier orden con reactivos y condiciones de reacción que no
afectan a otro conjunto ortogonal de grupos protectores.
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Cuando se intenta la transformación del siguiente ceto-aldehído con un
agente reductor, se obtiene bajo condiciones cinéticas el respectivo ceto-alcohol:
Este resultado muestra la diferencia de reactividades presentes entre un
aldehído y una cetona. Ahora bien, como se haría para reducir la cetona sin
afectar el aldehído?
Esta claro que la reducción directa no es posible, por lo tanto hay que
recurrir a los grupos protectores. En este caso habrá que:
1º. Proteger quimioselectivamente el aldehído (mas reactivo).
2º. Reducir el carbonilo cetónico.
3º. Desproteger el carbonilo del aldehído.
El grupo protector (acetal) una vez instalado en el sustrato oculta al grupo
funcional que se desea proteger, de manera que el reactivo que se utiliza en la
siguiente transformación no puede atacar al grupo funcional que está protegido.
En la tercera etapa del proceso se procede a desvelar al grupo funcional que ha
permanecido oculto bajo el grupo protector:
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4.3. Grupos protectores
La protección de grupos funcionales es una estrategia sintética que hay que
aplicar cuando se desea efectuar una reacción de un grupo funcional en presencia
de otro u otros grupos funcionales más reactivos. Sin embargo esta estrategia
implica dos reacciones de más por cada grupo protector que se emplee: la
protección y la desprotección, que si bien en términos generales son reacciones
eficientes, tienen su efecto en el rendimiento y el costo final del producto, por lo
tanto esta estrategia solo es útil si y solo si, no hay otra posibilidad sintética. Para
conseguir este tipo de transformaciones se procede a:
1º. Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos.
2º. Efectuar la reacción sobre el grupo funcional libre.
3º. Desproteger los grupos funcionales.
Una reacción de protección no es más que una reacción quimioselectiva en
la que un grupo funcional se transforma en otro grupo funcional. Las condiciones
que debe cumplir un buen grupo protector son:
1. Barato.
2. Se debe poder instalar en el sistema polifuncional de manera
quimioselectiva y de manera fácil y eficiente.
3. Fácil de caracterizar y evitar complicaciones tales como la generación
de nuevos centros estereogénicos.
4. Estable en el mayor rango posible de técnicas de separación y
purificación por ej. cromatografía.
5. Debe ser estable a las condiciones de reacción que va a sufrir el grupo
funcional libre.
6. Fácil de eliminar selectiva y eficientemente en condiciones altamente
especificas.
7. Los
subproductos
de
la
desprotección
deben
ser
fácilmente
separados del sustrato.
4.3.1. Protección de aldehídos y cetonas
Como ya lo hemos visto, los carbonilos de aldehídos y cetonas se suelen
proteger en forma de acetales. La ecuación muestra un equilibrio químico entre el
aldehido o cetona con su correspondiente acetal, el cual debe afectar para
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favorecer la formación del acetal, hecho que se logra al ir eliminando el agua a
medida que esta se forma.
Frecuentemente se adiciona un desecante al medio de reacción (tamices
moleculares o sales anhidras) o se emplea una trampa Dean-Stark (pagina 41,
cap. 2).
Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante
reacciones de hidrólisis ácida. En la siguiente reducción de un cetoéster a
cetoalcohol:
La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque
el acetal resiste las condiciones reductoras que se emplearán en la conversión del
grupo éster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de
síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la
cetona:
En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal por reacción con
etilenglicol en presencia de un catalizador ácido (pTsOH). En la segunda etapa se
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reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. En la tercera etapa el
alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal
resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las
tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la
reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro.
Los estudios cinéticos de formación de cetales y acetales de ciclohexanona
e hidrólisis con HCl/dioxano sugieren el siguiente orden de reactividad.
Formación:
HOCH2C(CH3)2CH2OH > HO(CH2)2OH > HO(CH2)3OH
Ruptura:
Uno de los grupos protectores para carbonilos (aldehídos y cetonas)
preferidos son los 1,3-dioxolanos. En la siguiente tabla se presenta las reacciones
típicas de su formación:
Selectividad:
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Ruptura:
4.3.2. Protección de ácidos carboxílicos
Los ácidos carboxílicos presentan generalmente problemas de reacciones
ácido-base y su carbonilo, a pesar de que no se le considera un buen electrófilo,
eventualmente pudiera reaccionar con nucleófilos fuertes. Por lo tanto, una de las
estrategias de protección son su conversión a esteres, lo que soluciona el
problema de acidez y proporciona un impedimento estérico importante sobre el
carbonilo, cuyo efecto dependerá del tipo de ester que se forme.
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a). Ésteres de etilo y metilo.
Aunque es una forma de protección bastante corriente, su desprotección
requiere frecuentemente fuertes condiciones de acidez o basicidad
(saponificación), lo que posiblemente tenga consecuencias negativas en
moléculas polifuncionalizadas. Estos ésteres se pueden obtener fácilmente
mediante la reacción de esterificación de Fischer:
b). Ésteres de t-Butilo (pivaloilo)
Este grupo protector es estable al ataque de nucleófilos y puede ser hecho
con isobuteno en ácido sulfúrico:
O
R
O
OH
ácido carboxílico
H2SO4
R
O
éster de terbutilo
Estos ésteres presentan un fuerte impedimento estérico sobre el carbonilo
lo que los hace resistente a la hidrólisis básica, pero hidrolizan al respectivo ácido
carboxílico, con relativa facilidad, debido a la formación del carbocatión t-butilo.
El mecanismo de la hidrólisis ácida de los ésteres de t-butilo se inicia con la
protonación del éster. El intermedio resultante experimenta una ruptura heterolítica
generando un carbocatión t-butilo, relativamente estable, que en medio acuso, se
transforma en t-butanol.
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c). Ésteres de bencilo
Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenolisis
(ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en
condiciones neutras.
O
R
O
+ H2
H3C
O
Pd/C
+
R
OH
ácido carboxílico
tolueno
éster de bencilo
4.3.3. Protección de alcoholes
a). Como acetales
Los alcoholes son quizás uno de los grupos funcionales que mas diversidad
de reactivos emplea, debido fundamentalmente a que esta función esta presente
en la mayoría de las moléculas orgánicas, la cual esta asociada a un sinnúmero
de actividades biológicas. No pretendo mostrar todas las posibilidades de
protección de hidroxilos, ya que ocuparía demasiado espacio, solo deseo mostrar
las principales, incluyendo los éteres de silicio, los de mayor aplicabilidad.
El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes en
acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se
efectúa mediante hidrólisis ácida.
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El mecanismo de la formación de los tetrahidropiranil éteres se inicia con la
protonación regioselectiva del doble enlace del anillo de dihidropirano. Esta
reacción genera una especie carbocatiónica que deslocaliza la carga positiva
sobre el átomo de oxígeno. La reacción de este intermedio catiónico con el alcohol
(ROH) conduce al alcohol protegido (ROTHP) y a la regeneración del catalizador
ácido.
Ejemplo:
Ruptura:
Generalmente se requieren de condiciones suaves de hidrólisis: AcOH-THF-H2O.
Cuando el agua constituye un problema por la solubilidad de la muestra, se utiliza
metanol o etanol como disolvente.
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b). Protección como metoximetil éter (MOMO).
Otra forma habitual de proteger un alcohol como un acetal es el metoximetil
éter (MOM o MOMO), el cual emplea el cloruro de metoximetil éter (CH3OCH2Cl)
en medio básico (NaH, iPr2EtN) y THF o CH2Cl2 como solvente:
La desprotección se logra bajo condiciones drásticas de acidez (HCl 6 N)
por lo que se debe tener en cuenta esta situación cuando se quiera aplicar como
grupo protector, ya que pocos grupos funcionales resisten estas condiciones de
reacción.
Veamos algunos ejemplos:
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c). Como tritil éteres
Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano (ROCPh3), se emplean para la
protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupo hidroxilo secundarios
y terciarios, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman
éteres de tritilo dado que el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo
muy voluminoso. Es hecho permite diferenciar los grupos hidroxilos presentes en
la misma molécula.
Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se obtienen mediante la
reacción de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base
nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina. La misión de la base es
neutralizar el HCl que se genera en la reacción.
Cl
R
O
R
OH
o
alcohol 1
+ Piridina-HCl
Pyr
éter de tritilo
La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante hidrólisis
ácida suave.
El mecanismo que explica esta reacción se inicia con la protonación del
éter. El intermedio resultante de este proceso sufre, a continuación, una fácil
ruptura heterolítica que genera el alcohol y un carbocatión trifenilmetilo muy
estable (elevada deslocalización de la carga positiva), que se convierte en
trifenilmetanol por reacción con el H2O.
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Desprotección:
Con ácidos próticos:
a) ácido fórmico en éter, condiciones bastante suaves como para que no se
alteren ni acetales de isopropiliden, ni éteres de TBS.
b) ácido acético 80% a reflujo.
c) HCl 1M en dioxano
d). Como sílil éteres.
La O-sililación se introdujo en lo años 50 para aumentar la volatilidad de los
compuestos polares, facilitando así, su análisis mediante la espectroscopia de
masas y la cromatografía de gases.
El uso como GP para el grupo OH no se produjo hasta los años 70, en la
actualidad es uno de los GP más utilizado.
Se sintetizan a partir de la reacción de un alcohol (que se va a proteger) y el
cloruro de trialquil silicio en presencia de una base débil, usualmente imidazol o
trietilamina los cuales también actúan como catalizadores nucleofílicos.
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R
O
H
+ R'3Si-X
base
R
O
SiR'3
si X = Cl, la base: Imidazol ó iPr2NEt ó Et3N, DMP
si X = SO2CF3, la base: 2,6-dialquilpiridina
El Silicio tiene una gran afinidad por elementos electronegativos como el O,
F y el Cl, por lo tanto los trialquil éteres de silicio son atacados por el grupo OH,
agua, o el ion fluoruro pero son estables frente a bases carbonadas y nitrogenadas
o a la mayoría de nucleófilos.
Usualmente son removidos con ácidos acuosos o sales de fluoruro,
especialmente Bu4N+F- (fluoruro de tetrabutil amonio) soluble en muchos solventes
orgánicos.
Se forman y se rompen muy fácilmente en condiciones suaves, y su
estabilidad puede modificarse variando los sustituyentes sobre el átomo de Si. La
cual depende básicamente del tamaño del sustituyente y de efectos electrónicos.
La velocidad de ruptura es inversamente proporcional al tamaño del
silil eter, así por ej. los trimetilsilileteres se eliminan fácilmente (tratamiento con
MeOH) mientras que los terbutildimetilsilileteres son más resistentes (tratamiento
con HF).
Frecuentemente se abrevian de la siguiente manera:
TMS:
TES:
TBDMS O TBS:
TBDPS:
TIPS:
trimetilsililéter
trietilsililéter
terbutildimetilsililéter
terbutildifenilsililéter
triisopropilsililéter
TMS
El mas sensible de los silileteres, frecuentemente se sintetizan a bajas
temperaturas y se trabajan así para evitar su descomposición.
Se suele emplear el TMSCl (más barato) como reactivo de sililación,
aunque también se utilizan algunas variantes mas reactivas como por ejemplo los
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complejos denominados TMSDEA (Trimetilsilildietilamino, Me3SiNEt2), TMSI (Ntrimetilsililimidazol), o el TMSOTf (trimetilsililtriflato, más reactivo).
La sililación se hace en presencia de una base (Py, Et3N, i-Pr2NEt, imidazol
o DBU (1,8 diazabiciclo [5,4,0] undeco-7-eno) en medio acuoso, lo que permite ir
eliminando el clorhidrato de la amina o del triflato (F3CSO2-) a medida que se va
formando.
Sin embargo es posible utilizar solventes como el CH2Cl2, CH3CN, THF ó
DMF (dimetilformamida) en lugar de agua, ya que permiten la producción de sales
insolubles en los mismos, facilitando su eliminación por filtración.
Su desprotección requiere condiciones suaves de acidez o basicidad en
metanol.
TES (Trietisilileteres)
Solo recientemente han sido valorados como GP de importancia. Son lo
suficientemente estables para llevar a cabo columnas cromatográficas, igualmente
frente a las reacciones de oxidación, reducción y con organometálicos.
El TES es más estable que el TMS a la hidrólisis o al ataque por Nu-, pero
mucho más lábil que el TBS. Se forman por la reacción entre el alcohol y el cloruro
de tretilsilil (TESCl) en presencia de una base no nucleofílica (DMAP o Imidazol)
empleando como solvente DMF (dimetilformamida).
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La protección de β-hidroxialdehídos, β-hidroxicetonas, β-hidroxiesteres se
efectúa con TESOTf (trietilsilil triflato) con Py (piridina) o toluidina como base.
Se desprotegen en medios ácidos acuosos: AcOH-H2O-THF.
TBDMS ó TBS (ter-BUTILDIMETILSILILETERES)
Son estables en cromatografía. Resisten por debajo de 0 ºC frente a bases
no próticas como alquil-litio, reactivos de Grignard, enolatos y otros. Es estable
frente a bases suaves, pero reaccionan en medio ácido suave en ausencia de un
ácido de Lewis. Estable a hidruros metálicos como el LiAlH4, pero el DIBAL
(iBu)2AlH) los hidroliza a temperatura ambiente.
Su caracterización por RMN es muy sencilla, lo que facilita su utilización. Se
preparan fácilmente por reacción entre el t-BuLi y el cloruro de dimetilsilano con
buenos rendimientos. Más estables que los TMS a la hidrólisis. Son compatibles
con muchos reactivos sintéticos. Son selectivos a la protección y desprotección
debido a sus efectos estéricos.
Se obtienen por la reacción entre el TBSCl y el imidazol o DMAP. Ideales
para alcoholes con poco impedimento estérico.
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En el caso de que se quiera proteger un alcohol secundario o terciario en
presencia de uno primario, se debe inicialmente proteger el primario (TBSCl) y
luego se protegerían los otros hidroxilos con TBSOTf en presencia de bases tales
como 2,6-lutidina, trietilamina (TEA), etildiisopropilamina o piridina (Py). El TBSOTf
se prepara fácilmente a partir de ácido triflico (CF3SO3H) y TBSCl.
Desafortunadamente se presentan reacciones colaterales: Las cetonas se
convierten en enolsilileteres (capitulo 9) en las mismas condiciones en las que se
protege el OH, por lo tanto es conveniente proteger los carbonilos (aldehídos y
cetonas) presentes en la molécula.
La desprotección se logra en medio ácido acuoso, al igual que los TES,
condiciones en las cuales los grupos protectores como TBDPS y los TIPS
permanecen inertes.
Incluso el PPTS (tosilato de piridinium)/MeOH hidroliza el TBS, sin
desproteger el TMS
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Selectividad
Es posible proteger-desproteger un GP en presencia de otros GP,
simplemente con la selección del reactivo apropiado, por ejemplo: CF3COOH
acuoso, permite la ruptura del TBS menos impedido.
HF/MeCN: compatible con éteres, tiocacetales, bueno para TBS de
alcoholes alílicos primarios
Otro Agente desprotector selectivo, muy empleado es el TBAF (floruro de
tetrabutilamoniun), el cual se consigue como un hidrato, higroscópico, costoso y
muy básico por lo que a veces genera reacciones de eliminación. Se le suele
emplear en THF y con tamiz molecular, el cual elimina el agua y lo convierte en
una especie mas reactiva.
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TBDPS (ter-BUTILDIPHENYLSILILETERES).
Más estable que el TBS frente a la hidrólis en medio ácido. Más estable
frente a muchos reactivos que son incompatibles con el TBS. Soporta las
reducciones con DIBAL, estable frente a AcOH (80%), que hidroliza los éteres de
Tritilo, THP y TBS. Estable en CF3COOH/THF, condiciones en las que se
desprotegen los acetales de bencilideno.
Los éteres del TBDPS se desprotegen en las mismas condiciones que las
utilizadas para el TBS, por ejemplo, TBAF-THF, HF-MeCN, ó HF-Py-THF. En
general se requieren mayores tiempos de reacción, por lo que la eliminación del
grupo TBS en presencia del TBDPS es bastante común.
TIPS (TRIISOPROPILSILILETER)
Su gran tamaño permite proteger alcoholes primarios en presencia de
secundarios en un amplio rango de condiciones. Son más estables que los TBS y
los TBDPS frente a la hidrólisis básica y a nucleófilos fuertes, pero menos estables
que los TBDPS frente a la hidrólisis ácida. Igualmente son inertes frente a bases
fuertes como el t-BuLi.
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Generalmente se emplean como reactivos el TIPSCl ó TIPSOT en medio
básico (imidazol, DMAP ó 2,6-lutidina) y DMF ó cloruro de metileno como solvente.
La desprotección se efectúa como con los TBS pero son necesarios tiempos de
reacción más prolongados.
e). Como éteres de bencilo
Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos
no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores.
Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora
de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección obliga, en
muchos casos, a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas. Es por
ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se emplean como
protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los éteres más
empleados en el proceso de protección de alcoholes es el bencil éter (ROBn).
La etapa de protección se consigue por ionización previa del alcohol, por
ejemplo con NaH (incompatible con GF sensibles a bases), seguida de ataque SN2
del alcóxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo.
Ejemplo:
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Para sustratos sensibles al NaH que contienen esteres, amidas y epóxidos
fundamentalmente, se utiliza 2,2,2-tricloroacetimidato en lugar de bromuro de
bencilo (BnBr) en medio ligeramente ácido.
Selectividad
Se protegen los alcoholes primarios, frente a los secundarios
Los benciléteres son muy populares porque conjugan una gran facilidad de
introducción, una gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa
de desprotección. La desprotección se efectúa en condiciones neutras, y a
temperatura ambiente, mediante una reacción de hidrogenolisis catalítica con
Pd/C, aunque en algunos casos se puede emplear HBr en AcOH como solvente.
OMe
OBn
OMe
Pd-C, EtOH
H2
OMe
OH
OMe
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f). Como metil éteres
Se les emplea con alcoholes relativamente impedidos aunque su mayor
utilidad se presenta en la proteccion de fenoles. Se desprotegen en condiciones
drásticas, por lo que son incompatibles con muchos GP. Se utiliza como agente
metilante el MeI, diazometano (CH2N2) y el alcohol se hace reaccionar inicialmente
con una base (NaH) o K2CO3 para los fenoles.
La desprotección se logra con:
a) TMSI (ioduro), en CHCl3, CH2Cl2 ó CH3CN
b) BBr3/CH2Cl2 (más común)
c) Ácido de Lewis/nucleófilo blando (BBr3/Me2S)
g). Protección como ésteres
Los esteres (conjunto ortogonal de GP) constituyen un método barato y
eficaz para la protección del grupo hidroxilo en reacciones de oxidación,
formación de péptidos y formación de glicósidos (azucares).
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La desprotección se realiza mediante solvolísis básica.
Existen un gran No de esteres disponibles que pueden utilizarse como GP
(acetatos, pivaloatos, benzoatos, etc).
Limitaciones por su reactividad frente:
1. a la sustitución por nucleófilos fuertes (ej. reactivos de Grignard)
2. a la reducción (hidruros metálicos) y similares
3. reacciones de hidrólisis.
Los acetatos, benzoatos y pivaloatos son muy apreciados puesto que pueden
ser utilizados en un amplio rango de condiciones sintéticas, especialmente los
acetatos y los benzoatos ya que pueden eliminarse con K2CO3 ó NH3 en MeOH.
Los pivaloatos pueden requerir para su hidrólisis condiciones básicas muy
fuertes (KOH/MeOH) incompatibles con otros grupos funcionales como TBS etc,
en esos casos se utiliza LiAlH4, i-Bu2AlH, o KBHEt3.
4.3.4. Protección de dioles.
Los alcoholes vecinos (dioles 1,2 o 1,3) se protegen generalmente en forma
de dioxolano (anillo de 5 miembros) o dioxanos (anillo de 6 miembros). La
reacción de un diol 1,2 con una cetona o con 2-metoxipropeno conduce a la
formación de un dioxolano, mientras que para un diol 1,3 se produce un dioxano.
En algunos casos la formación de dioxolanos o dioxanos conlleva la
formación de un nuevo centro estereogénico, bien con selectividad total o bien
formándose los dos diastereómeros posibles. Puesto que este nuevo centro
desaparece en la desprotección, el uso de estos grupos protectores no debería
constituir un problema.
Otros GP de dioles de interés son: carbonatos cíclicos y boronatos cíclicos.
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R3
OH
O
R4
O
OH
R3
R1
R2
R4
cat. H+
O
R1
R2
1,3-dioxolano
El mecanismo cuando se emplea de 2-metoxipropeno es el siguiente:
a). Isopropiliden acetales (reacción entre el diol y acetona).
Se emplean para la protección de 1,2 y 1,3 dioles. Se preparan fácilmente y
son estables en la mayoría de condiciones de reacción, excepto a medios ácidos
fuertes y ciertos ácidos Lewis.
Formación:
Diol + acetona seca ó 2-metoxipropeno + catalizador ácido
Ácidos típicos: PTSA, TsOH y CSA (ácido camforsulfonico)
O
SO3H
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Las condiciones de reacción requieren un sistema de deshidratación para
eliminar el agua que se produce, por ejemplo un tamiz molecular, CuSO4 o una
trampa Dean-stark.
Los acetonidos, se hidrolizan fácilmente mediante cualquiera de las
siguientes opciones:
a) acético-agua
b) trifluoroacético-agua
c) HCl-THF
d) Resina intercambiadora Dowex.
Los 1,2-dioxanos se hidrolizan antes que los 1,3-dioxolanos.
Mecanismo de ruptura en medio ácido:
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b). Como benciliden acetales.
Reacción entre el benzaldehído y el diol. GP típicos en la química de
carbohidratos. Resistente a muchas bases fuertes, oxidantes suaves, hidruros
metálicos (en ausencia de un ácido de Lewis). Atacables por ozono o NBS (Nbromo succinimida). Sufren hidrogenolisis en presencia de Pd ó Pt. Pueden
romperse reductivamente para dar un ROH y un éter bencílico.
Formación:
a) El diol reacciona con benzaldehído en presencia de un ácido de lewis por
ejemplo ZnCl2
b) El diol reacciona con el dimetilacetal del benzaldehído en presencia de
un catalizador ácido.
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Hidrólisis:
a) La hidrogenolisis catalítica los rompe dando el diol y tolueno. Se
hidrogenan más lentamente que los benziléteres y las olefinas.
b) Hidrólisis catalizada por ácidos:
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c) Ozonolisis:
4.3.5. Protección de aminas
El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas
es el responsable de su nucleofilia y basicidad. Una de las formas de ocultar estas
propiedades es su conversión en compuestos en el que el par electrónico del
nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-atrayente.
La conversión de aminas en amidas como grupo protector, puede, a priori,
ser una buena solución, sin embargo la hidrólisis de las mismas hay que efectuarla
en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que podrían afectar a
otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por lo tanto se utilizan
uretanos en lugar de amidas. Los más empleados son el benciloxicarbonilo (CBz)
y el t-butiloxicarbonilo (Boc ó BOC).
Los Boc son muy resistentes a medios básicos gracias al enorme
impedimento estérico que tiene su carbonilo. Se sintetizan a partir del anhídrido
del Boc (Boc2O) en lugar del cloruro ya que este es muy inestable.
La ventaja de estos grupos protectores es que pueden eliminarse
quimioselectivamente en condiciones suaves de acidez o hidrogenolisis.
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
En ambos casos se genera un ácido carbámico inestable que se
descarboxila in situ dando lugar a la amina libre y CO2 que se desprende del
medio de reacción, aumentando drásticamente el rendimiento.
Ejemplo:
En la síntesis de un tetrapéptido, the american pharmaceutical company,
encontró casualmente que el dipéptido entre el ácido aspartico y el metil ester de
la fenil alanina era 200 veces mas dulce que la glucosa, al cual se le denomino
aspartame y se le comercializo bajo el nombre de nutrasweet ®.
Inicialmente se protege la amina del ácido aspartico como Cbz y se forman
los esteres de bencilo, de los cuales solo uno de ellos (el que esta bajo el mayor
efecto inductivo del uretano) es hidrolizado (rxn quimioselectiva). El ácido libre se
esterifica con 2,4,6 triclorofenol y se hace reaccionar con el metil ester de la
fenilalanina, que a pH básico genera la amida (quimiselectividad termodinámica)
(pagina 65). Finalmente la reacción de hidrogenolisis produce el aspartame.
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Fmoc
Un tercer grupo protector que se desarrolló bajo esta misma idea
(resonancia del par electrónico de la amina) son los Fmoc (Fluorenil
metiloxicarbonilo) que tiene una susceptibilidad inversa a los Boc y los Cbz, es
decir, resisten medios ácidos y se hidrolizan en medios básicos (Et3N). La razón
de este comportamiento radica en el alto impedimento estérico que ejerce la
porción del fluorenil y a la elevada acidez del protón de esta (pKa ~ 25)
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Desprotección:
La protección de aminas secundarias se logra mediante la bencilacion con
BrBn en medio básico generando una amina terciaria altamente impedida que
resiste bases fuertes que la eventualmente la podrían desprotonar obligándola
actuar como un nucleófilo fuerte. La desprotección se logra mediante
hidrogenolisis.
En el siguiente ejemplo, se pone de manifiesto la utilidad de este grupo
protector en la síntesis de un derivado del salbutamol (antiasma). Como se
observa, existe en la molécula 3 protones ácidos (rojo) que presentarían reacción
ácido-base con el Grignard de metilo (CH3MgBr, base fuerte) generando productos
no deseados. Por lo que se protegió al menos dos de ellos y el tercero, por
fortuna, no reacciono con el organometálico. La síntesis es una disciplina
netamente experimental, nada esta escrito ¡
Resumen grupos protectores
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Síntesis orgánica
GRUPO PROTECTOR
Acetal (dioxolano)
Gustavo A. Escobar P_
ESTRUCTURA
PROTEGE
Aldehídos y
cetonas
RESISTE
Nucleófilos y
bases
REACTIVO
Trialquilsilil
Alcoholes
en general
Nucleófilos
bases C o N
R3SiCl, base
Tetrahidropiranil (THP)
Alcoholes
en general
Bases
fuertes
Metoximetil éter
(MOMO)
Bencil éter (OBn)
Alcoholes
en general
Alcoholes
en general
Bases
fuertes
Casi todo
Metil éter (ArOMe)
fenoles
1,2-Dioxolano
OH
HO
DESPROTEC.
H2O, H+, cat
, H+
H+, H2O, FH+, H2O
Cl
O
CH3
H+, MeOH
NaH, BnBr
H2, Pd/C o HBr
Bases
NaH, MeI o
(MeO)2SO2
BBr3, HBr, HI,
Me3SiI
1,2-dioles
Bases
2-metoxipropeno,
TsOH, DMF
HCl, H2O,
MeOH
1,3-Dioxano
1,3-dioles
Bases
PhCHO,
ZnCl2
H+, H2O
calentamiento
Bencil amina (NBn)
aminas
Bases
fuertes
BnBr, K2CO3
H2, Pd/C
Cbz (OCOBn)
aminas
Electrófilos
BnOCOCl
HBr, AcOH o
H2,Pd/C
Boc (OCOBu-t)
aminas
Electrófilos
(t-BuOCO)2O,
base
H+, H2O
aminas
Electrófilos
Fmoc-Cl
Base (amina)
t-Butil ester (CO2Bu-t))
Ácidos
carboxílicos
Nucleófilos y
bases
Isobuteno, H+
H3O+
Bencil ester (CO2Bn)
Ácidos
carboxílicos
Nucleófilos y
bases
BnBr, base
H2, Pd/C
Fmoc
O
H
O
N
H
R
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