Síntesis de carbonilos

Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 7.
Síntesis de carbonilos.
7.1.
7.2.
7.3.
Agentes oxidantes.
7.1.1. Oxidación de alcoholes secundarios a cetonas
7.1.1.1. Reactivo de Jones
7.1.2. Oxidación de alcoholes primarios a aldehídos
7.1.2.1. Oxidación con PDC y PCC
7.1.2.2. Dess-Martin periodinano (DMP)
7.1.2.3. Oxidación de Swern
7.1.2.4. Oxidación con NMO-TPAP
Síntesis de aldehídos y cetonas mediante desconexiones 1,1 C-C y 1,2 C-C
Síntesis de ácidos carboxílicos.
7.1. Agentes oxidantes.
La oxidación de alcoholes proporciona aldehídos o cetonas, dependiendo
del tipo de alcohol a oxidar. Alcoholes primarios generan aldehídos que pueden
seguir oxidándose al respectivo ácido carboxílico, dependiendo del agente
oxidante que se emplee.
Los alcoholes secundarios oxidan a cetonas, mientras que los alcoholes
terciarios son difíciles de oxidar y si lo hacen, normalmente implica rompimientos
C-C para generar productos de descomposición.
H
Ox
R
OH
Ox
OH
R
alcohol 1o
O
aldehído
R2
R
O
ácido carboxílico
R2
Ox
R
OH
R
alcohol 2o
R3
R
O
cetona
R2
Ox
OH
productos de descomposición
alcohol 3o
133
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Este tipo de reacciones son completamente contrarias a las reducciones,
como se vio en el capitulo 2.
Antes de entrar de lleno en el tema, hay que tener en cuenta las siguientes
consideraciones:
1. los alcoholes primarios son generalmente más reactivos que los
secundarios y en algunas ocasiones pueden ser oxidados selectivamente.
2. la oxidación de alcoholes primarios requiere control (rxn quimioselectiva) ya
que hay dos posibles productos: el ácido carboxílico y el aldehído. Los
aldehídos son extremadamente importantes en síntesis orgánica, por lo que
controlar la oxidación, evitando la sobre oxidación es casi una obligación,
salvo que se quiera lo contrario.
3. tanto los aldehídos como las cetonas son buenos electrófilos y reaccionan
en presencia de nucleófilos presentes en el medio de reacción, llevando a
la formación de subproductos.
4. otros grupos funcionales presentes en la molécula pueden ser también
oxidados.
5. no existe un agente oxidante genérico.
Dedicamos buena parte del capitulo 2 al empleo de agentes reductores,
ahora nos concentraremos en su contraparte: los agentes oxidantes.
En el capítulo 6 se empleo un perácido (mCPBA) como agente oxidante
para obtener un epóxido a partir de un alqueno. Sin embargo este agente oxidante
es quimioselectivo para oxidar alquenos y no alcoholes (aunque se puede emplear
en la oxidación de algunas aminas, sulfuros, tioles, etc), por lo que en este
capítulo trabajaremos con los principales agentes oxidantes que actúan sobre
alcoholes.
7.2.1. Oxidación de alcoholes secundarios
En el repertorio sintético de la química orgánica se dispone de muchos
reactivos con los que se puede conseguir la oxidación de alcoholes a cetonas.
Uno de los más comunes es el trióxido de cromo (CrO3) o el dicromato de sodio
(K) en medio ácido (reactivo de Jones).
OH
O
Na2Cr2O7
H2SO4
3-metil-ciclohexanol
3-metil-ciclohexanona
El mecanismo comienza con la reacción del ion dicromato con agua para
generar el ion HCrO4-, Cr (VI), que en medio ácido genera el trióxido de cromo
(CrO3) capaz de formar esteres de cromo con el alcohol. Estos esteres se
134
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descomponen por eliminación del Cr (VI) HCrO3-, el cual reacciona con otra
especie de Cr (VI) formando dos especies de Cr (V) que igualmente oxidan el
alcohol y se descomponen en Cr (III).
H
OH
O
+
H
Cr2O72- + H2O
Cr
O
O
O
+
O
Cr
OH
O
Cr
O
O
O
O
OH
O
H
R
R1
R
OH
R
Cr III
Cr
HO
R1
cetona
H
R1
alcohol 2o
El Cr (VI) es de color azul, mientras que el Cr (III) es de color verde, hecho
que facilita el seguimiento de la reacción. Este principio es aplicado en las pruebas
de alcoholemia a conductores que se sospecha han ingerido alcohol.
El reactivo de Jones no se emplea sobre sustratos sensibles, es decir los
que presentan varios grupos funcionales (la gran mayoría) ya que existe el PCC
(Pyridinium chlorochromate, siglas en ingles) el cual es un agente oxidante mas
suave y será discutido en la siguiente pagina.
7.2.2. Oxidación de alcoholes primarios
Métodos acuosos como el reactivo de Jones, no son útiles para oxidar
alcoholes primarios a aldehídos, ya que una vez se forma éste, continúa
oxidándose al correspondiente ácido carboxílico:
H
K2Cr2O7
R
OH
alcohol 1o
H2SO4 (dil)
OH
O
H2O
R
O
aldehído
R
OH
hidrato
R
OH
ácido carboxílico
El alcohol bencílico es oxidado por el reactivo de Jones al ácido benzoico
sin que haya posibilidad de aislar el benzaldehído.
135
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OH
OH
K2Cr2O7
O
H2SO4 (dil)
alcohol bencílico
ácido benzoico
Afortunadamente se han reportado varios métodos que emplean reactivos
específicos para la oxidación de alcoholes primarios a aldehídos sin que éste se
siga oxidando al correspondiente ácido carboxílico.
La clave radica en evitar oxidantes en medios acuosos (reactivo de Jones),
por lo que en lugar de dicromato de sodio (K) se emplean dos reactivos salinos del
anhídrido crómico y piridina en diclorometano como solvente. El primero de ellos
es el reactivo de Collins o PDC (Pyridinium DiChromate, siglas en ingles) y el
segundo es el PCC (Pyridinium ChloroChromate), ambos buenos oxidantes para
la obtención de aldehídos:
PCC tiene la ventaja, con respecto al reactivo de Collins, de ser más soluble
en diclorometano y por tanto requiere de cantidades sólo ligeramente superiores a
las estequiométricas en el proceso de oxidación.
Los dos ejemplos que se dan a continuación ponen de manifiesto el elevado
rendimiento y quimioselectividad que se puede conseguir con los dos reactivos
anteriores.
H
OH
PCC, CH2Cl2
O
92%
H
O
C11H15
PDC, CH2Cl2
OH
O
C11H15
O
84%
136
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El PCC y el PDC no oxidan exclusivamente alcoholes primarios, pueden
también reaccionar con alcoholes secundarios para formar la respectiva cetona:
PCC, CH2Cl2
HO
HO
OH
O
La gran desventaja del uso de este par de oxidantes es su elevada
toxicidad y acidez, por lo que se han desarrollado otros reactivos que cumplen la
misma función, sin ser tan tóxicos o nocivos para el medio ambiente.
Veamos los principales agentes oxidantes para la obtención de aldehídos a
partir de alcoholes primarios:
Dess-Martin periodinano (DMP). Descubierto en 1983, este reactivo se
obtiene a partir de la oxidación del ácido 2-iodobenzoico con KBrO3 u ozono y
posterior acetilación con anhídrido acético en ácido acético como solvente:
I (I)
I (V)
O
I
KBrO3
I (V)
OAc
OH
AcO
I
O
Ac2O
OAc
I
O
CO2H
O
O
Dess-Martin periodinano
El mecanismo implica un ataque nucleofílico del hidroxilo al átomo de yodo
con eliminación de dos moléculas de ácido acético (V):
El DMP siempre se usa y se mantiene en solución, ya que seco es
altamente explosivo. Sin embargo su virtud radica en que puede oxidar alcoholes
137
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muy sensibles, como por ejemplo el alcohol vinílico cis, sin afectar la configuración
del alqueno, hecho que pocos agentes oxidantes pueden hacer.
OAc
H
I
HO
Dess-Martin
+
O
+
O
2 AcOH
R
R
O
Veamos otros ejemplos:
O
O
O
HN
O
HN
DMP
DMP
O
OH
MeO
MeO
H
OH
O
OTES OTBS
OTES OTBS
H
H
O
O
OH
O
DMP
MeO
MeO
O
O
TESO
OTBS
H
OTES
TESO
OBPS
OTBS
OTES
OBPS
Oxidación de Swern. Este reactivo también evita el uso del Cr y se lleva a
cabo bajo condiciones suaves de reacción. El reactivo consiste en un sulfóxido [S
(IV)] generado in situ con cloruro de oxálilo, como agente oxidante en medio
básico. El sulfóxido es reducido a sulfuro mientras que el alcohol es oxidado al
aldehído:
O
O
R
OH
+
+
S
Me
H
Et3N
Cl
+ Me2S +
Cl
Me
O
R
CO + CO2 + HCl
O
El mecanismo implica inicialmente la formación del ion del DMSO (dimetil
sulfóxido) que reacciona con el cloruro de oxálilo para generar un clorodimetil
sulfuro altamente electrofílico:
138
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O
Cl
Cl
O
O
O
O
S
Cl
S
Me
Me
Cl
O
Me
Me
S
O
S
Me
Me
Me
+ CO + CO2
Me
Cl
Cl
S
Me
Me
R
O
Me
Et3N
R
O
Me
R
OH
H
H
S
S
H
Me
+
CH2
R
S
Me
Me
O
H
Es claro que la generación de gases favorece la entropía de la reacción, sin
embargo el dimetil sulfuro tiene por característica un olor insoportable (detectable
por el olfato humano a concentraciones tan bajas como ppb), por lo que la
reacción debe hacerse en campanas o mejor aun, los gases generados se deben
burbujear sobre una solución de hipoclorito de sodio, que oxida el dimetilsulfuro a
dimetilsulfoxido, eliminando el olor. Veamos algunos ejemplos:
OBn
OBn
CH2OH
o
i. (CH3)2SO, (COCl)2, -60 C
ii. Et3N
O
H
i. (CH3)2SO, (COCl)2, -78 oC
ii. Et3N
CH2OH
CHO
Por ultimo, otro agente oxidante que gana cada día más importancia ya que
puede ser empleado en la obtención de aldehídos “sensibles” que seguramente no
se obtendrían con PCC o PDC, es el NMO (N-methylmorpholine-N-oxide, siglas en
ingles). Este agente oxidante es estable bajo las condiciones de reacción en la
que normalmente se le utiliza, además de ser soluble en agua. Presenta una
reactividad característica, dependiendo del metal con el que se mezcle, quizás el
más conocido es el TPAP (tetra-n-propylammonium perruthenate, siglas en
ingles).
El TPAP (RuO4-Pr4N+) se utiliza en cantidades catalíticas y la reacción
requiere de tamiz molecular para que atrape el agua en la medida que se va
generando.
139
Síntesis orgánica
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O
R
OH
+
H
+ RuO4 Pr4N
N
H3C
O
tamiz molec 4A
R
O
H
TPAP
NMO
Veamos algunos ejemplos:
CHO
CH2OH
THPO
TPAP (1% mol)
NMO 2.4 eq
N
Boc
THPO
OH
N
Boc
TBDMSO
TPAP (cat)
NMO
CHO
TBDMSO
Sin embargo en medio acuoso y sin tamiz molecular es posible obtener
directamente el ácido carboxílico:
OH
10% mol TPAP
3 eq. NMO, 2 eq H2O
CH3CN, 22 oC, 5h
CO2H
7.2. Síntesis de cetonas mediante desconexiones 1,1 C-C
Aunque han sido reportados otros reactivos para la oxidación de alcoholes,
a lo largo de este capitulo emplearemos el PCC, PDC, DMP, Swern y NMO/TPAP
como agentes oxidantes ya que son los que habitualmente se emplean a escala
laboratorio.
Los aldehídos y las cetonas se pueden analizar en primer lugar, haciendo
una etapa de interconversión de grupo funcional (IGF) de carbonilo a alcohol,
desconectándose este ultimo mediante la estrategia 1,1 C-C o 1,2 C-C (capitulo
6):
140
Síntesis orgánica
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Desconexion de un aldehído
O
O
IGF
R
1,1 C-C
R
H
R
1
Met
OH
2
H
H
formaldehído
alcohol 1o
aldehído
+
1,2 C-C
O
Met
R
+
oxirano
Desconexion de una cetona
O
R
O
OH
IGF
1,1 C-C
R
R2
1
2
cetona
R
R2
Met
+
H
R2
alcohol 2o
1,2 C-C
O
R
Met
+
R2
La secuencia sintética basada en las anteriores desconexiones exige el
empleo de un reactivo de oxidación que permita la conversión del alcohol primario
o secundario en el aldehído o la cetona.
A continuación se indica la retrosíntesis del 2-etilbutanal mediante una
estrategia de Interconversión de Grupo Funcional a alcohol, que finalmente se
desconecta 1,1 C-C o 1,2 C-C:
141
Síntesis orgánica
O
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O
1,1 C-C
IGF
OH
+
H
H
Met
H
O
1,2 C-C
IGF
O
OH
+
Met
H
La síntesis según la desconexión 1,1 C-C seria la siguiente:
O
i.
Mg, THF
H
H
ii. H3O+
Br
OH
MgBr
PCC
CH2Cl2
O
H
Y según la desconexión 1,2 C-C:
mCPBA
CH2Cl2
O
MgBr
O
OH
Swern
H3O+
Como podemos ver, no se obtuvo el alcohol deseado y la razón radica en
que el Grignard atacaría preferentemente al epóxido en el carbono menos
impedido (reacción regioselectiva), generando el alcohol secundario que una vez
oxidado produce la cetona. Al menos para esta molécula no es viable la
desconexión 1,2 C-C
Para la síntesis del 3-ceto-3-fenilpropanal, son posibles varias alternativas
sintéticas, sin embargo solo veremos 2 de ellas:
Análisis retrosintético 1:
142
Síntesis orgánica
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O
IGF
O
OH 1,1 C-C
Br
O
H
OH
+
H
H
OH
IGF
epox
Br
O
OH
La retrosíntesis parte del estireno (comercial y barato) el cual se epoxída y
se hace reaccionar con Br- para posteriormente intentar generar el
organometálico:
mCPBA
CH2Cl2
Br
H3O+
Br
Mg
THF
NO HAY
REACCION
O
OH
Es claro que no podemos generar el Grignard en presencia de un alcohol
(reacción ácido-base) lo que si podemos hacer es proteger el alcohol antes de
formar el organometálico:
Br
TBDMSCl
Et3N
Br
OH
Mg
THF
MgBr
OTBDMS
OTBDMS
El Grignard reacciona con formaldehído y la mezcla de reacción se somete
a hidrólisis acida con HF que también desprotege el alcohol. Finalmente se oxidan
ambos hidroxilos con PCC:
O
i. H
MgBr
OTBDMS
H
H
OH
ii. HF
OH
PCC
CH2Cl2
O
O
La segunda retrosíntesis seria la siguiente:
143
Síntesis orgánica
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IGF
O
H
OH 1,1 C-C
OH
+
O
H
O
Br
OH
3-ceto-3-fenilpropanal
H
OH
OH
IGF
O
OH
propilenglicol
En este caso se parte del propilenglicol (comercial y barato) el cual se
oxida con 1 equivalente de Dess-Martin periodinano (DMP) para generar el
hidroxi-aldehído que reacciona con el Grignard de benceno para finalmente ser
oxidado con PCC:
OH
OH
H
MgBr
DMP
OH
OH
O
propilenglicol
PCC
CH2Cl2
T.M
OH
Al comparar ambas rutas sintéticas, es claro que la segunda es mucho más
ventajosa, dado que implica menos pasos sintéticos lo que ahorra tiempo y
reactivos (economía de átomos).
7.3. Síntesis de ácidos carboxílicos.
Previamente vimos que un ácido carboxílico puede ser obtenido a partir de
la oxidación de un alcohol primario (reactivo de Jones). Frecuentemente se
emplea otro reactivo que actúa de manera similar al Cr(VI) y es el KMnO4, Mn(VII)
que puede ser usado en solución acuosa en medio ácido o básico.
O
O
O
Mn
O
R
OH
H2O
H
R
H 3O
OH
OH2+
+
R
OH
O
O
Mn
O
O
R
Mn (VII)
O
H
R
O
O
+ Mn (V)
OH
Mn
HO
O
OH
Sin embargo esta estrategia esta limitada a sustratos en los que solo el
hidroxilo (o aldehído) resultara oxidado, hecho que no se da en moléculas
complejas (varios grupos funcionales).
144
Síntesis orgánica
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Por lo tanto se han desarrollado otras formas de obtener ácidos
carboxílicos, mediante una desconexión 1,1 del enlace C-C como indica a
continuación:
Desconexión de un ácido carboxílico
O
O
1,1 C-C
+
R
R
OH
OH
El equivalente sintético del sintón aniónico es el reactivo organometálico
RMgBr o RLi y el equivalente sintético del sintón catiónico es el CO2.
Sinton
equivalente sintético
R
R
Met
O
CO2
OH
La síntesis de ácidos carboxílicos se lleva a cabo preparando el
correspondiente reactivo de Grignard u organolítico, al cual se le adiciona CO2 en
forma de vapor. Este se puede generar a partir de CO2 sólido dentro de un
erlenmeyer con desprendimiento lateral de manera que los vapores del monóxido
de carbono pasen a la solución del Grignard u organolítico:
CO2 (s)
Grignard
La síntesis del ácido 3-metilbut-3-enoico implica una desconexión 1,1 C-C y
aunque se podría hacer una interconvención de grupo funcional al alcohol, esta no
se recomienda porque el reactivo de Jones posiblemente oxide el alqueno:
145
Síntesis orgánica
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O
1,1 C-C
Br
OH
+ CO2
ácido 3-metilbut-3-enoico
Síntesis:
terc-BuLi
Br
Li
THF
i. CO2
ii. H3O+
CO2H
Un análisis alternativo de los ácidos carboxílicos consiste en la desconexión
1,1 del enlace C-C de forma que el sintón que contiene la función de ácido
carboxílico sea aniónico y el fragmento hidrocarbonado sea catiónico (se invierten
las polaridades de los sintones):
Desconexión alternativa de un ácido carboxílico
O
O
1,1 C-C
+
R
R
OH
OH
En el capitulo 2 se ha visto cómo la hidrólisis de nitrilos proporciona ácidos
carboxílicos. Por tanto, el equivalente sintético del sintón aniónico podría ser el ión
cianuro que participaría en una reacción SN2 con un haluro de alquilo, que sería el
equivalente sintético del sintón catiónico.
Sinton
equivalente sintético
R
R
Br
O
CN
OH
La síntesis del ácido 3-metilbut-3-enoico también se pudo analizar de la
siguiente manera:
146
Síntesis orgánica
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O
1,1 C-C
Br
+ CN-
OH
ácido 3-metilbut-3-enoico
Síntesis:
Br
+ CN-
SN2
CN
H3O+
CO2H
Aunque el mecanismo parece claro, en realidad esta ocurriendo lo
siguiente:
NC
Br
CN-
Esta desconexión implica un ataque nucleofílico del ion cianuro al carbono
electrofílico (C-X ; X = Br, Cl, I, OTs, OMs) mediante un mecanismo SN2. Por lo
que hay que tener especial cuidado con sustratos que no permiten este tipo de
mecanismos, por ejemplo anillos aromáticos y terc-butilos:
X
X
La reacción entre el ión cianuro y el bromuro terc-butilo o el bromo benceno
no es adecuada para la síntesis del ácido 2,2-dimetilpropanoico o del ácido
benzoico respectivamente, ya que este tipo de sustratos no reaccionan mediante
mecanismos SN2:
CN
X
X
CN
no hay reaccion
147
Síntesis orgánica
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Una tercera alternativa seria mediante interconversión de grupo funcional a
un alcohol, el cual se desconecta via 1,1 o 1,2 C-C (capitulo 6). La síntesis
requiere de la oxidación del alcohol al respectivo ácido carboxílico:
Síntesis:
Br
terc-BuLi
THF
Li
i. CH2O
ii. H3O+
O
Jones
OH
OH
Como se puede observar, esta estrategia implica un paso mas, sin embargo
es muy útil en ocasiones donde no se puede obtener el organometálico
directamente, ya que previamente se deben hacer reacciones de protección de
grupos sensibles presentes dentro de la estructura o en donde el nitrilo pueda
reaccionar con otros electrófilos diferentes al carbono halogenado (C-Br).
148