TERAPIA BIOLOGICA EN PSORIASIS

Craig L. Leonardo, Jerold L. Powers, Robert T. Matheson, Bernard S. Goffe,
Ralph Zitnik, Andrea Wang and Alice B. Gottlieb. Etanercept as monotherapy in
patients with psoriasis. Engl J Med 2003;349: 2014-22.
Fco. Javier Mataix Díaz
R1 Dermatología HGUA
TERAPIA BIOLOGICA EN PSORIASIS
El tratamiento de la psoriasis en muchas ocasiones requiere la utilización
de terapias sistémicas (ciclosporina, metrotexato u otros) cuyo uso de
manera prolongada ocasiona importantes efectos secundarios. El nuevo
conocimiento de la base inmunológica de esta enfermedad ha abierto la
puerta al diseño racional de nuevos agentes terapéuticos que pueden ser
usados durante periodos de tiempo más prolongados y con un mejor perfil
de seguridad que con los fármacos actuales.
La psoriasis debe ser considerada como una enfermedad inflamatoria
crónica resultado de la estimulación persistente de los linfocitos T por
antígenos aun desconocidos. Las células que infiltran las lesiones cutáneas
son fundamentalmente linfocitos TH1 y Tc1 activados que liberan
citocinas como IL-2, TNFalpha (TNFα) e IFNγ que en último término son
las encargadas de mantener el estímulo inflamatorio. Varios estudios
demuestran que las concentraciones tanto en suero como intralesionales de
TNFalpha disminuyen después de un tratamiento efectivo sugiriendo un
papel importante en la patogenia de esta enfermedad. Es por todo ello que
se está invirtiendo mucho esfuerzo en desarrollar nuevas terapias dirigidas
a bloquear la cascada inflamatoria puesta en marcha por el TNFalpha. Este
grupo terapéutico está compuesto por el etanercept (Enbrel), el infliximab y
el más reciente de todos, el adalimumab.
El etanercept es una proteína de fusión humana que antagoniza los efectos
del TNF endógeno inhibiendo competitivamente su interacción con los
receptores celulares. Este fármaco está compuesto por el dominio de unión
extracelular del receptor del TNFalpha unido a la porción Fc de IgG1
humana.
Fig 1. Estructura del Etanercept
Fig 2. Mecanismo de acción del Etanercept
La terapia antiTNFalpha está ampliamente aceptada en el campo de la
reumatología pero dentro de la dermatología, aunque tan solo está aceptada
como uso compasivo, está adquiriendo un papel cada vez más importante
debido a los espectaculares resultados que se obtiene en determinadas
enfermedades cutáneas. Es por todo esto por lo que en los últimos 3 años se
puede encontrar un importante número de estudios en relación al uso de
esta terapia en la psoriasis. Vamos a analizar uno de estos estudios:
Craig L. Leonardo, Jerold L. Powers, Robert T. Matheson,
Bernard S. Goffe, Ralph Zitnik, Andrea Wang and Alice B.
Gottlieb. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis.
N Engl J Med 2003;349: 2014-22.
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado fase III, controlado y doble ciego
en el que se realiza durante 24 semanas un seguimiento a 672 pacientes
afectos de psoriasis en placas moderada o severa para evaluar la eficacia y
seguridad de tres regimenes diferentes de etanercept. Los pacientes
recibieron placebo o etanercept sc a bajas dosis (25mg/sem), dosis medias
(25mg, 2 veces/sem) o altas dosis (50mg, 2 veces/sem). A las 12 semanas
los pacientes que componían el grupo placebo comenzaron un tratamiento
también doble ciego con etanercept a dosis medias durante 12 semanas
más.
Criterios de inclusión:
Pacientes de al menos 18 años de edad con psoriasis en placas activa pero
clínicamente estable con al menos un 10% de la superficie corporal afecta y
un Psoriasis Area-and-Severity Index (PASI) mínimo de 10. Tenían que
haber recibido fototerapia o terapia sistémica al menos una vez o haber sido
candidatos a recibirla.
Criterios de exclusión:
 Pacientes con proriasis guttata, eritrodérmica o pustular.
 Pacientes con otras patologías cutáneas que puedan interferir con la
evaluación de la respuesta.
 Pacientes que hayan recibido previamente etanercept o infliximab.
 Pacientes que hayan recibido en los últimos 6 meses anticuerpos
anti-CD4 o la toxina de fusión diftérica.
 Pacientes que hayan recibido en las últimas 4 semanas cualquier
terapia biológica, PUVA o cualquier otra tratamiento sistémico
incluyendo corticoides.
 Pacientes que hayan recibido en las últimas 2 semanas fototerapia
UVB, corticoides tópicos, antralina o derivados de la vitamina A o
D.
 Pacientes que hayan recibido antibioterapa en la última semana.
Medicación permitida:
Durante el estudio se permitió el uso de dosis estables de corticoides
tópicos de baja o moderada potencia en región axilar e inguinal y en cuero
cabelludo.
Objetivos principales:
 Evaluar la eficacia del tratamiento con etanercept calculando la
proporción de pacientes en cada grupo en los cuales se alcanza una
mejora como mínimo del 75% en el Psoriasis Area-and-Severity
Index (PASI) tras doce semanas de tratamiento.
 Evaluar la seguridad mediante el análisis de los efectos adversos
incluyendo infecciones y abandonos prematuros tras doce semanas
de tratamiento.
Objetivos secundarios:
 Evaluar la eficacia del tratamiento con etanercept calculando la
proporción de pacientes en cada grupo en los cuales se alcanza una
mejora como mínimo del 50% en el PASI tras doce semanas de
tratamiento.
 Evaluar la eficacia del tratamiento con etanercept calculando la
proporción de pacientes en cada grupo en los cuales se alcanza una
mejora como mínimo del 90% en el PASI tras doce semanas de
tratamiento.
 Evaluar la eficacia del tratamiento con etanercept desde el punto de
vista del paciente mediante el Dermatology Life Quality Index y el
Patient´s Global Assessment of Psoriasis tras 12 semanas de
tratamiento
 Todas estas variables ( tanto objetivos primarios como secundarios)
también se miden tras 24 semanas de tratamiento.
Resultados (análisis por intención de tratar):
 Tras 12 semanas de tratamiento se obtuvo una mejora de al menos el
75% en el PASI en el 4% del grupo placebo comparado con un 14%
en el grupo del etanercept a bajas dosis, 34% en el de dosis medias y
un 49% en el grupo de dosis altas. Resultados estadísticamente
significativos (P<0.001) para los tres grupos comparados con
placebo (grupo control).
 Etanercept fue bien tolerado en todos los grupos sin diferencias
estadísticamente significativas tras 12 semanas de tratamiento.
 El estudio de los objetivos secundarios muestra que tras 24 semanas
de tratamiento el porcentaje de respuestas continua mejorando de
manera dosis dependiente.
Discusión:
Desde hace ya unos años se viene estudiando el papel de la terapia
antiTNFalpha en el campo de la dermatología. Son varios los estudios que
han ido demostrando la efectividad y buena tolerabilidad tanto del
etanercept como del infliximab en pacientes con psoriasis moderada o
severa. Los resultados de este estudio confirman que tras 12 semanas de
tratamiento con etanercept se obtiene un incremento dosis-dependiente en
las tasas de respuesta (PASI≥75%) y con una buena tolerabilidad respecto
placebo.
El etanercept lleva aprobado desde 1998 para su uso en la artritis
reumatoide y se han realizado estudios fase IV en más de 150000 pacientes
que demuestran su eficacia y su adecuado perfil riesgo-beneficio a largo
plazo1. Aun falta información acerca de la seguridad a largo plazo de esta
mediación en pacientes con psoriasis pero los datos procedentes del campo
de la reumatología hacen de esta modalidad terapéutica una opción muy
esperanzadora.
Los resultados obtenidos con este tipo de terapia biológica han promovido
el desarrollo de otros fármacos como el efalizumab, un anticuerpo
monoclonal anti-CD11a, o el alefacept, una proteína de fusión LFA-3Ig
que se une a la CD2 impidiendo la interacción LFA-3/CD2 y que ya está
aprobado por la FDA para su uso en pacientes con psoriasis.
Conclusiones:
 A pesar de que aun no se encuentra aprobado su uso en la psoriasis
por la FDA, parece que el etanercept obtiene un incremento en la
tasa de respuestas2 de manera dosis-dependiente y tiempodependiente (a mayor duración del tratamiento, más respuestas).
 No hay diferencias significativas en cuanto a los efectos adversos
cuando se compara con placebo lo que no hace necesario pruebas de
laboratorio ni antes ni durante la terapia. El efecto adverso mas
notable fueron reacciones transitorias, normalmente de carácter levemoderado, en el lugar de la inyección.
1
No se recomienda ninguna monitorización ni antes ni durante la terapia con etanercept. Ha habido casos
raros de fallo cardiaco congestivo, supresión medular o aparición de anticuerpos antinucleares, pero no se
ha establecido una relación casual con esta medicación debido a la rareza de los casos.
2
Se define respuesta como una mejora en el PASIde al menos 75%.