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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. (Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2008; 55: 40-42) CASO CLÍNICO Tolerancia aguda a opioides e hiperalgesia postoperatoria tras breve infusión de remifentanilo controlados con analgesia multimodal M. Cortiñas Sáenz*,a, M. Gerónimo Pardo*,a, M. L. Cortiñas Sáenz**,b, M. T. Hernández Vallecillo***,a M. L. Ibarra Martí*,c, C. M. Mateo Cerdán*,d Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. *Complejo Hospitalario de Albacete. **Hospital Nuestra Señora de la Salud de Granada. ***Hospital Virgen de las Nieves. Granada. Resumen El control del dolor postoperatorio puede estar complicado por la intercurrencia de los fenómenos de tolerancia aguda a opioides y de hiperalgesia. Presentamos el caso de una paciente sometida a cirugía ginecológica complicada en el postoperatorio inmediato por intenso dolor, que fue atribuido al desarrollo de tolerancia aguda a opioides inducida por una perfusión intraquirófano de remifentanilo de corta duración a dosis elevadas, y complicado con hiperalgesia táctil alrededor de la herida quirúrgica. El control de este cuadro doloroso no se logró con las dosis habituales de AINEs asociadas a una dosis de morfina elevada [hasta 50 mg (5 mg intraquirófano más 45 mg en la URPA) administrada en un intervalo de tiempo inferior a dos horas], la cual se mostró carente de efectos tanto analgésicos como adversos. El dolor fue finalmente controlado con la perfusión epidural de ropivacaína y fentanilo, y mantenido posteriormente con analgesia multimodal. Palabras clave: Hiperalgesia. Tolerancia a drogas. Analgésicos opioides. Analgesia epidural. Acute opiate tolerance and postoperative hyperalgesia after a brief infusion of remifentanil managed with multimodal analgesia Summary Postoperative analgesia may be complicated by the occurrence of acute opiate tolerance and hyperalgesia. We present the case of a patient who underwent gynecological surgery that was complicated by intense pain in the immediate postoperative period. The pain was attributed to the development of acute opiate tolerance caused by the brief infusion of a high dose of remifentanil. The opiate tolerance was complicated by tactile hyperalgesia at the site of the surgical wound. Pain management with the usual dose of nonsteroidal anti-inflammatory drugs associated with a high dose of morphine (50 mg administered in less than 2 hours) produced no analgesic or adverse effects. The pain was finally brought under control by epidural perfusion of ropivacaine and fentanyl and subsequently maintained with multimodal analgesia. Key words: Hyperalgesia. Drug tolerance. Opiate analgesics. Epidural analgesia. Introducción Son conocidos los efectos deletéreos que el dolor intenso en el período postoperatorio puede ocasionar sobre la inmunidad, el tropismo tisular y diversos órganos, además de la molestia subjetiva que sufre el a FEA. bLicenciada en Farmacia. cJefe de Sección. dMédico Interno Residente. Correspondencia: Manuel Cortiñas Sáenz C/Cid 34, 4-F Albacete E-mail: [email protected] Aceptado para su publicación en julio de 2007. 40 paciente. Por estos motivos es importante controlarlo, y tiene especial interés el estudio de aquellas condiciones que puedan interferir en su control. En este marco se engloban los fenómenos de tolerancia aguda a opioides y de hiperalgesia postoperatoria, que son cada vez más frecuentemente reconocidos y diagnosticados pero que todavía pueden representar un desafío terapéutico, especialmente en lo concerniente a la hiperalgesia1. Describimos el caso clínico de una paciente sometida a cirugía ginecológica que en el postoperatorio inmediato presentó tolerancia aguda a los efectos analgésicos de la morfina complicado con hiperalgesia en la zona de la herida y cuyo cuadro doloroso fue finalmente controlado mediante técnicas locorregionales. 46 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. M. CORTIÑAS SÁENZ ET AL– Tolerancia aguda a opioides e hiperalgesia postoperatoria tras breve infusión de remifentanilo controlados con analgesia multimodal Caso clínico Mujer de 46 años y 63 kg de peso, ASA 2, ingresada para cirugía programada de tumoración anexial. En la evaluación preanestésica destacaba una anemia ferropénica moderada de años de evolución e hiperglucemia controlada con dieta. Su único antecedente quirúrgico era una herniorrafia inguinal realizada con anestesia intradural sin incidencias en su juventud. No antecedentes de consumo de opiáceos. La intervención se realizó bajo anestesia general balanceada, la cual fue inducida con midazolam (2 mg), fentanilo (0,10 mg), propofol (180 mg) y cisatracurio (10 mg), y mantenida con sevofluorano 2% (fracción espirada), O2/Aire 40/60% y remifentanilo en perfusión continua a dosis de 0,3-0,90 μg Kg–1min–1 según necesidades analgésicas, con un aumento progresivo de los requerimientos durante el transcurso de la cirugía, con dosis pico en momentos puntuales de hasta 1,05 μg Kg–1min–1. El procedimiento quirúrgico consistió en histerectomía abdominal con doble anexectomía de 70 minutos de duración en los que la paciente se mantuvo hemodinámicamente estable. Treinta minutos previos a la finalización de la intervención se administraron como analgesia preventiva paracetamol 1 g y morfina 5 mg. La paciente fue extubada en quirófano y trasladada a la Unidad de Recuperación Postanestésica (URPA) para control y seguimiento postoperatorio. Al ingreso en la URPA aquejó importante dolor abdominal espontáneo en la zona de la herida quirúrgica (EVA 8/10), y la exploración constató la existencia de un área de hiperalgesia mecánica alrededor de la herida quirúrgica (unos 6 cm) sin alodinia. Se intentó controlar el dolor con analgesia endovenosa consistente en paracetamol 1 g, ketorolaco 60 mg, metamizol 2 g, y bolos repetidos de cloruro mórfico hasta alcanzar una dosis total de 45 mg en un período de tiempo inferior a dos horas, a pesar de lo cual el dolor espontáneo persistió incontrolado y sin mejoría en su intensidad; la paciente no presentó insuficiencia respiratoria ni miosis, pero sí sedación leve, aunque al establecimiento de este efecto adverso debió influir la administración de 3 mg de midazolam para yugular un cuadro de ansiedad desarrollado como complicación de su estado doloroso. En la revisión ginecológica realizada en la URPA se descartó mediante exploración clínica que el cuadro álgico estuviese en relación con algún tipo de complicación quirúrgica. Ante la imposibilidad de controlar el dolor con los fármacos referidos, incluidas las dosis crecientes de morfina, se procedió a la colocación de catéter epidural lumbar a nivel L2-L3 por el que se infundió 8 mL de la mezcla de ropivacaína al 0,2% con fentanilo a 4 μg mL–1 tras realización de una dosis prueba, con lo que finalmente se controló el dolor a los 20 minutos de administrada la dosis de carga. Al alta de la URPA, tras permanecer en esta durante 270 minutos, presentaba una EVA 0-1/10, y se pautó analgesia multimodal que asociaba paracetamol 1 g/8h iv y ketorolaco 30 mg/8 h iv con perfusión epidural controlada por paciente de una solución de ropivacaína a 0,2% más fentanilo 4 μg mL–1 a un ritmo de 4 mL h–1, con bolos de 3 mL y tiempo de cierre de 30 minutos. Esta perfusión fue retirada a las 48 h ante la ausencia de dolor abdominal espontáneo. 47 Se estableció contacto telefónico con la paciente a los 6 meses de la intervención, la cual negó la existencia de complicaciones tras la intervención, ni cuadros de dolor crónico. Discusión Creemos que esta paciente presentó un fenómeno de tolerancia aguda a los opioides asociado a hiperalgesia postoperatoria inducida por opioides que fue controlado con analgesia epidural. La tolerancia aguda es definida como el fenómeno por el que la exposición repetida o mantenida a fármaco analgésico produce una disminución de uno o varios de sus efectos o la necesidad de administrar dosis más elevadas para mantener dichos efectos2. En lo referente a los opioides, esta tolerancia es bien conocida y ha sido demostrada para todos ellos y para todos sus efectos, tanto deseados como indeseados. Su desarrollo está facilitado por la administración de dosis elevadas en infusión continua y por tiempo prolongado, y aparece antes para los de efecto más breve2,3. Esta paciente cumple estos requisitos salvo la duración de la perfusión, que típicamente ha sido descrita para infusiones de horas de duración4 y en este caso sólo duró en torno a una hora; no obstante, en voluntarios ha sido descrita la aparición de tolerancia aguda a los efectos analgésicos a una perfusión de remifentanilo de 0,1 μg Kg–1min–1 de 4 horas de duración ya a los 60-90 minutos de iniciada la perfusión2. Esta referencia apoya la idea de que la infusión intraoperatoria de remifentanilo fue la causante de la tolerancia a la acción de la morfina en esta paciente, tanto al efecto analgésico como a los efectos indeseados. En cuanto a la sedación leve, debemos recordar que le fue administrado midazolam, pero aún admitiendo que sí fue un efecto atribuible a la morfina y que teóricamente esto iría en contra de la aparición de tolerancia, hay que hacer constar que la tolerancia no se desarrolla con igual rapidez para todos los efectos, apareciendo antes para los efectos analgésicos que para los indeseados2. Además del fenómeno de tolerancia aguda a opioides, sospechamos que la paciente también presentó el fenómeno de hiperalgesia postoperatoria inducida por opiáceos, el cual, al contrario que el de tolerancia, está mucho menos descrito en la literatura. La hiperalgesia es definida como sensibilidad aumentada al dolor debido a sensibilización del sistema nervioso. Esta sensibilización en el ámbito posquirúrgico puede ser causada por el estímulo quirúrgico o por los fármacos anestésicos. La debida al estímulo quirúrgico se denomina hiperalgesia inducida por nocicepción, y es típico que la zona de sensibilidad aumentada al dolor que41 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 55, Núm. 1, 2008 da circunscrita al área de tejido lesionado1, como ha sido el caso de esta paciente. La hiperalgesia inducida por fármacos puede ser debida a cualquier anestésico, aunque los más frecuentemente implicados son los opioides, y entre sus posibles mecanismos subyacentes están implicados las vías excitatorias a través del receptor de NMDA5. Estas mismas vías excitatorias también están implicadas en el desarrollo de tolerancia aguda a opioides, por lo que estos dos fenómenos suelen presentarse asociados1, como en el caso de esta paciente. Por tanto nos resulta imposible clarificar qué tipo de hiperalgesia presentó, si nociceptiva (área de dolor limitada) o inducida por opioides (asociaba tolerancia, con la que comparte mecanismo fisiopatológico); nuestra opinión es que se trata de esta última, pero no disponemos de pruebas concluyentes. De hecho, el mismo diagnóstico de hiperalgesia sólo alcanza el grado de presunción, ya que el diagnóstico de certeza de este signo clínico requiere la construcción de curvas de respuesta a los tests sensoriales cuantitativos (QST, quantitative sensory testing) antes y después del estímulo pretendidamente causal, de lo cual carecemos. Además el diagnóstico preciso es complicado considerando que estos dos tipos de hiperalgesia (nociceptiva e inducida por opioides) se pueden combinar en el período postoperatorio de manera sinérgica para provocar un período de elevada vulnerabilidad al dolor1. Como ya mencionamos, la presencia de sensibilidad aumentada al dolor puede ser deletérea y debe ser combatida. Su tratamiento puede ser dificultoso, puesto que los mecanismos de sensibilización al dolor de la hiperalgesia hacen que sea más intensa la sensación de dolor espontáneo1. La dosis de morfina referida de 50 mg (5 mg intraquirófano más 45 mg en la URPA) asociada a dosis relativamente elevadas de AINEs no logró el más mínimo efecto analgésico; a pesar de no disponer de un claro efecto adverso limitante, sospechamos que de este modo no lograríamos controlar el dolor y optamos por no aumentar más la dosis de morfina. Como alternativa planteamos la opción de la analgesia epidural con ropivacaína y fentanilo, la cual funcionó perfectamente, y creemos que ésta es la aportación principal de este caso, ya que la información sobre el tratamiento de estas entidades de sensibilidad aumentada al dolor es muy escasa. De hecho, no hay disponible en la literatura ningún estudio sobre el tratamiento de la hiperalgesia ya establecida en el contexto postoperatorio 1; sí existen recomendaciones sobre el manejo perioperatorio de pacientes consumi- 42 dores crónicos de opiáceos6, los cuales presentan un riesgo elevado de desarrollar hiperalgesia inducida por opioides, y estas recomendaciones incluyen el empleo de analgesia multimodal. Focalizando específicamente en el empleo de remifentanilo intraoperatorio y la prevención de los fenómenos de tolerancia/hiperalgesia, los estudios disponibles recomiendan reducir la dosis del opioide7, suplementar la anestesia con dosis pequeñas de ketamina. La ketamina es antagonista de los receptores NMDA, los cuales están implicados en el desarrollo de estos cuadros álgicos8-10 o aplicar analgesia multimodal. La conclusión principal de este caso es que la analgesia multimodal hizo posible controlar una situación de dolor intenso postoperatorio que probablemente apareció como consecuencia del desarrollo de dos fenómenos íntimamente relacionados, el de tolerancia aguda a opioides y el de hiperalgesia postoperatoria inducida por opioides. BIBLIOGRAFÍA 1. Wilder-Smith OHG, Arendt-Nielsen L. Postoperative hyperalgesia. Its clinical importance and relevance. Anesthesiology 2006;104(3):601-7. 2. Vinik HR, Kissin I. Rapid development of tolerance to analgesia during remifentanil infusion in humans. Anesth Analg 1998;86(6):1307-1311. 3. Guignard B, Bossard AE, Coste C, Sessler DI, Lebrault C, Alfonsi P, et al. Acute opioid tolerance. Intraoperative remifentanil increases postoperative pain and morphine requirement. Anesthesiology 2000;93(2):409-17. 4. Calderón E, Román MD, Pernia A, Aragón MC, Vidal M, Torres LM. 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