Receptores metabotrópicos de glutamato

REVISIÓN EN NEUROCIENCIA
Receptores metabotrópicos de glutamato: nuevas dianas moleculares
en la terapia de enfermedades neurológicas y psiquiátricas
R. Luján-Miras
METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS: NEW MOLECULAR TARGETS
IN THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISEASES
Summary. Aim. To describe the current state of knowledge about the processes of neuronal signalling mediated by the
metabotropic glutamate (mGlu) receptors and their potential role in the treatment of neurological and psychiatric disorders.
Development. The mGlu receptors are a large family of G-protein coupled receptors that modulate excitatory synaptic
transmission through several transduction mechanisms. Recent advances in the molecular biology, physiology and
pharmacology of these receptors revealed their potential role in a variety of central nervous system disorders such as epilepsy,
pain, ischemia, and neurodegenerative diseases. These findings have shown that modulating glutamatergic transmission with
drugs interacting selectively on mGlu receptors might have important beneficial effects. A number of results in this direction
are very promising and are used to develop new drugs that overcome the multiple side-effects produced by the drugs acting on
ionotropic glutamate receptors. Thus, several evidence have provided clear indications of the potential use of selective
agonists and antagonists of the different mGlu receptor subtypes as neuroprotective agents. Conclusions. Determining the role
of mGlu receptors in physiological as well as in pathophysiological states will be relevant to develop new treatments for
diseases in which glutamatergic neurotransmission is altered. In this sense, the current progress indicates that mGlu receptors
are novel and promising therapeutic targets for neurological and psychiatric disorders. [REV NEUROL 2005; 40: 43-53]
Key words. Epilepsy. Glutamate. Neurodegeneration. Neuromodulation. Receptors.
INTRODUCCIÓN
El aminoácido dicarboxílico L-glutamato media la neurotransmisión excitadora en la mayoría de las sinapsis del sistema nervioso central (SNC). Este neurotransmisor actúa como mediador de la transmisión sináptica y de los cambios duraderos en la
eficacia sináptica, conocidos como potenciación a largo plazo
(LTP) y depresión a largo plazo (LTD), los cuales se consideran
como el sustrato molecular de los procesos de aprendizaje y
memoria. Igualmente, el glutamato es uno de los neurotransmisores más abundantes durante la formación del SNC, donde se
halla involucrado en procesos fisiológicos tan diversos como la
proliferación, maduración y supervivencia neuronal, la migración neuronal, la formación, remodelación y eliminación de
sinapsis, y el establecimiento y refinamiento de las conexiones
neuronales [1-5].
Las acciones fisiológicas del glutamato están mediadas a
través de la activación de dos familias de receptores: receptores
ionotrópicos y receptores metabotrópicos. Los receptores ionotrópicos de glutamato (iGlu) están involucrados en la neurotransmisión rápida en el cerebro y se clasifican en tres tipos en
función del agonista que los activa: receptores NMDA (ácido
N-metil-D-aspártico), receptores AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) y receptores kainato. Los
receptores iGlu forman un canal catiónico que permite el paso
selectivo de iones sodio (Na+), potasio (K+) o calcio (Ca2+), produciendo una despolarización de la neurona [1-2]. Por su parte,
los receptores metabotrópicos de glutamato (mGlu) no forman
canales iónicos, sino que se acoplan a proteínas G y regulan la
actividad de enzimas de membrana y canales iónicos. De esta
forma, los receptores mGlu median la actividad sináptica excitadora lenta, pero prolongada, en el SNC [3-5].
Las alteraciones de la neurotransmisión glutamatérgica están implicadas en el daño neuronal observado en una amplia
variedad de neuropatologías, como es el caso de la epilepsia, los
accidentes cerebrovasculares, el dolor, los trastornos cognitivos
y las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral
amiotrófica o la corea de Huntington [4-5]. Para actuar terapéuticamente sobre dichas disfunciones cerebrales, los mecanismos
de acción glutamatérgicos y su modulación farmacológica no
podrían comprenderse completamente sin la identificación previa de los subtipos de receptores mGlu existentes y su localización en el SNC. Además, apreciar los papeles jugados por los
distintos subtipos de receptores mGlu en la transmisión sináptica resulta esencial para comprender la función del sistema nervioso en condiciones normales y patológicas, y proporciona información sobre cómo dichos receptores pueden utilizarse con
usos terapéuticos.
En la presente revisión se describe el estado actual de conocimientos sobre la señalización neuronal mediada por los receptores mGlu y sus mecanismos de acción y potenciales aplicaciones terapéuticas. Además, se revisan los nuevos datos que destacan la importancia de estos receptores como dianas terapéuticas
con potencial impacto en el tratamiento de una amplia variedad
de disfunciones neurológicas y psiquiátricas.
Aceptado: 12.12.04.
Centro Regional de Investigaciones Biomédicas. Facultad de Medicina. Universidad de Castilla-La Mancha. Albacete, España.
Correspondencia: Dr. Rafael Luján. Centro Regional de Investigaciones Biomédicas. Facultad de Medicina. Universidad Castilla-La Mancha. Campus
Biosanitario. Avda. Almansa, s/n. E-02071 Albacete. Fax. + 34 967 599 327.
E-mail: [email protected]
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REV NEUROL 2005; 40 (1): 43-53
RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO
En 1991 se clonó un nuevo tipo de receptor acoplado a proteínas G, el receptor mGlu1α [6-7]. Desde entonces, nuestro conocimiento sobre las funciones de los receptores mGlu ha progresado a una velocidad excepcional. En particular, los receptores
mGlu se han investigado ampliamente a nivel celular, molecu-
43
R. LUJÁN-MIRAS
lar, bioquímico, fisiológico y de comportamiento, lo cual nos ha
permitido apreciar su gran importancia en el SNC. Pero, sin
duda, las investigaciones farmacológicas están tomando el
relevo en estos últimos años. La información aportada por los
agonistas y antagonistas está siendo crucial para entender la
función de los receptores mGlu en condiciones fisiológicas y
patológicas.
Hasta la fecha son varios los derivados del glutamato que se
utilizan para activar o inhibir selectivamente los distintos subtipos de receptores mGlu [8]. Dado el carácter modulador de
estos receptores cabe pensar que, modificando la transmisión
glutamatérgica con dichos compuestos, podrían producirse importantes efectos beneficiosos. Así, por ejemplo, si una excesiva
activación glutamatérgica se bloquea por medio de antagonistas
de los receptores mGlu, sería posible reducir el daño cerebral en
determinadas patologías.
Antes de describir los últimos avances en el desarrollo de
nuevos compuestos que actúan sobre los receptores mGlu y su
implicación en varias neuropatologías, es importante describir
nuestro conocimiento actual sobre la estructura y los mecanismos de activación de estos receptores.
Clasificación y propiedades estructurales
La familia de los receptores mGlu está constituida por ocho
subtipos (mGlu1-8), y varias isoformas, que se clasifican en tres
grandes grupos atendiendo a la homología de su secuencia de
aminoácidos, a los mecanismos de transducción de señales y a
sus propiedades farmacológicas [3-5] (Tabla I). El grupo I,
constituido por mGlu1 y mGlu5, estimula la hidrólisis de inositoles fosfato y la liberación de Ca2+ intracelular, y son selectivamente activados por (S)-3,5-dihidroxifenilglicina [(S)-3,5DHPG]. El grupo II, constituido por mGlu2 y mGlu3, está acoplado de forma negativa a la formación de AMPc. El grupo III,
constituido por mGlu4, mGlu6, mGlu7 y mGlu8, inhibe igualmente la formación de AMPc y son selectivamente activados
por L-(+)-2-amino-4-fosfobutirato (L-AP4). Los receptores mGlu
de un mismo grupo comparten una homología de secuencia de
aminoácidos de alrededor del 60-70%, mientras que se reduce
hasta un 40-45% cuando se comparan entre miembros de diferentes grupos [4-5].
Desde el punto de vista molecular, los receptores mGlu son
proteínas integrales de membrana formadas por una única cadena polipeptídica. Estos receptores presentan un gran extremo
aminoterminal que se extiende en el espacio extracelular, una
porción central constituida por siete segmentos transmembrana
con estructura α-helicoidal unidos por tres bucles intracelulares
y tres extracelulares, y un extremo carboxiloterminal localizado
intracelularmente [4-5] (Fig. 1). Los residuos aminoacídicos del
segundo y tercer bucle intracelular constituye la región más
importante para la activación y el acoplamiento del receptor a la
proteína G (Fig. 1). Por su parte, los residuos del extremo carboxiloterminal están implicados en la desensibilización inducida
por la PKC y en la interacción con proteínas intracelulares como
la calmodulina, Homer o las proteínas con dominios PDZ.
Distribución de los receptores mGlu
Los estudios de hibridación in situ e immunohistoquímica revelan que los receptores mGlu se encuentran ampliamente distribuidos en el SNC [9]. Sin embargo, los patrones de expresión y
localización de los distintos subtipos son bastante diferentes
(Fig. 2). Los receptores mGlu del grupo I (mGlu1 y mGlu5) se
44
Figura 1. Representación esquemática de la estructura secundaria de los
receptores mGlu. El extremo extracelular (N-terminal) es el lugar de unión
al agonista. Le siguen siete segmentos transmembrana, que anclan el
receptor a la membrana, y un extremo intracelular (C-terminal), que interacciona con las proteínas G.
localizan mayoritariamente a nivel postsináptico en cuerpos celulares, troncos dendríticos y espinas dendríticas [10-12]. Su
rasgo más característico es que se localizan fuera de la densidad
postsináptica de las sinapsis glutamatérgicas [10], a diferencia
de la distribución sináptica de los receptores ionotrópicos [13]
(Fig. 2). Concretamente, se concentran en los bordes de las
sinapsis glutamatérgicas, la denominada localización perisináptica, así como en la membrana extrasináptica de espinas dendríticas [10] (Fig. 2). Evidencias bioquímicas y electrofisiológicas
también apuntan a que algún subtipo de este grupo podría localizarse presinápticamente [14].
Los receptores mGlu del grupo II se localizan tanto a nivel
postsináptico como presináptico, dependiendo de la región nerviosa donde se expresan [11] (Fig. 2). Así, en regiones como el
hipocampo, mGlu2 se localiza mayoritariamente a nivel presináptico, mientras que en el cerebelo se localiza tanto a nivel
presináptico como postsináptico. En su localización postsináptica, estudios cuantitativos parecen indicar que mGlu2 no se asocia directamente con sinapsis glutamatérgicas, sino que se distribuye aleatoriamente por la membrana plasmática de los troncos dendríticos [11]. Por el contrario, mGlu3 parece asociarse
con sinapsis glutamatérgicas [15]. En su localización presináptica, mGlu2 y mGlu3 se localizan en la membrana plasmática de
la terminación nerviosa, pero no se encuentran en el lugar donde se produce la liberación del neurotransmisor [15-16] (Fig. 2).
Finalmente, además de su localización neuronal, se ha demostrado la presencia de mGlu3 en células gliales [15].
Los receptores mGlu del grupo III se localizan fundamentalmente a nivel presináptico [16] (Fig. 2). Los subtipos mGlu4,
mGlu7 y mGlu8 se distribuyen por todo el SNC, mientras que
mGlu6 se distribuye únicamente en las células bipolares de la
retina a nivel postsináptico. Estos receptores se localizan mayoritariamente en la especialización presináptica de los terminales
axónicos, y en muy baja proporción en la membrana plasmática
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RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO
Activación de la fosfolipasa C
y liberación de Ca2+ intracelular
Los receptores mGlu del grupo I activan, a través
de una proteína G tipo Gq/ll, la fosfolipasa C
(PLC) (Fig. 3a). Esta enzima hidroliza inositoles
fosfato dando lugar a la formación de los segundos mensajeros diacilglicerol e inositol trisfosfato (IP3) [5-6] (Fig. 3a). El IP3, mediante su unión
a receptores específicos localizados en el retículo
endoplasmático, estimula la liberación de Ca2+ de
dicho compartimento al citoplasma (Fig. 3a). El
diacilglicerol, junto con el Ca2+ liberado, activa la
proteincinasa C (PKC), que a su vez fosforila diferentes proteínas [5-6].
Existen evidencias que indican que los agonistas del grupo II también incrementan la actividad de la PLC y, de este modo, la concentración
de Ca2+ mediante la estimulación de los receptores IP3 y la activación de la PKC [5-6]. La PLC
parece estar activada, en este caso, por la subunidad βγ de las proteínas G tipo Go/i [5-6].
Figura 2. Localización de los receptores mGlu en una teórica sinapsis glutamatérgica de la
corteza cerebral. Los receptores del grupo I (mGlu1 y mGlu5) se localizan a nivel postsináptico, preferentemente en los bordes de la densidad postsináptica. Los receptores del grupo II (mGlu2 y mGlu3) se localizan tanto a nivel presináptico como postsináptico, mientras
que los del grupo III (mGlu4, mGlu7 y mGlu8) se localizan a nivel presináptico. Sin embargo,
mientras que mGlu4, mGlu7 y mGlu8 se localizan en la zona activa del terminal presináptico, mGlu2 y mGlu3 lo hacen fuera del lugar de liberación del neurotransmisor. mGlu3 se
localiza también en células gliales. Los receptores ionotrópicos se localizan principalmente
a lo largo de la densidad postsináptica.
a
b
Figura 3. Mecanismos de transducción de los receptores mGlu. a) La activación de los receptores del grupo I estimula la PLC, que transforma el PIP2 en DAG y IP3. El DAG activa
la enzima PKC, mientras que el IP3 provoca la liberación de calcio del retículo endoplásmico; b) La activación de los receptores del grupo II y III estimula la AC, que transforma el
ATP en AMPc. El AMPc estimula la enzima PKA. A su vez, las subunidades βγ de la proteína G inhiben directamente canales de calcio.
de la terminación nerviosa [16] (Fig. 2). Sin embargo, aunque
en la mayoría de las regiones nerviosas mGlu7 es un receptor
principalmente presináptico, en la retina parece localizarse tanto
presináptica como postsinápticamente [17]. De modo sorprendente, también se ha descrito la localización de mGlu4, mGlu7 y
mGlu8 en la especialización presináptica de los terminales axónicos que establecen sinapsis gabérgicas [18-19] (Fig. 2).
Mecanismos de transducción de los receptores mGlu
Los receptores mGlu presentan una amplia variedad de mecanismos de transducción que a continuación describimos.
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Inhibición de la adenilato ciclasa
En este caso, la activación de los receptores mGlu
del grupo II y III inhibe la enzima adenilato
ciclasa (AC), dando lugar a una reducción en la
formación de AMPc estimulada con forskolina
[20-22] (Fig. 3b). La inhibición producida por los
receptores mGlu del grupo II es superior a la de
los miembros del grupo III y se bloquea en presencia de la toxina pertúsica, lo que sugiere que
la proteína G involucrada es del tipo Gi [20].
Aumento en la formación de AMPc
Los receptores mGlu del grupo I y II pueden
activar también la AC, a través de proteínas tipo
Gs, potenciando así la formación de AMPc [23].
Asimismo, pueden potenciar la respuesta AMPc
de los receptores de adenosina, adrenérgicos,
VIP y prostaglandinas E2, unidos también a proteínas tipo Gs [23]. En cualquier caso, el papel
más relevante del AMPc es activar la proteincinasa A (PKA), la cual fosforila proteínas intracelulares [6].
Aumento en la formación de GMPc
La activación de los receptores mGlu produce un
aumento en los niveles de GMPc en rodajas de
cerebelo, respuesta que puede bloquearse mediante inhibidores de la enzima óxido nítrico sintasa. Esto sugiere que dicha respuesta depende de óxido nítrico, el cual puede activar directamente la guanilato ciclasa [24], enzima que
transforma el GTP en GMPc.
Activación de la fosfolipasa D
Varias evidencias indican que los receptores mGlu se acoplan a
la activación de la enzima fosfolipasa D (PLD) en rodajas de
hipocampo. El perfil farmacológico de este receptor asociado a
PLD indica que se trata de un nuevo miembro no clonado hasta
la fecha [25].
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Activación de la fosfolipasa A2
La activación de los receptores mGlu del
grupo I puede potenciar la actividad de la
enzima fosfolipasa A2 (PLA2), dando
lugar a un incremento en los niveles de
ácido araquidónico en cultivos de neuronas y células gliales corticales [26]. Se ha
sugerido que esta respuesta podría cumplir un importante papel en la señalización glía-neurona mediante la inhibición
de la actividad de los transportadores de
glutamato astrocitarios.
Tabla I. Clasificación de los diferentes subtipos de receptores mGlu.
Grupo
Subtipo
Isoforma
Mecanismo
de transducción
Agonistas
selectivos
N.º aminoácidos
I
mGlu1
a, b, c, d, e
Gq ↑ PLC ↓ CCDV
↑ Ca2+ ↑ L-CCDV
↓ K+
Quis > ABHxD-I >
3,5-DHPG > DHPmP >
1S,1R-ACPD
1199, 906, 897,
908, 579
mGlu5
a, b
Gi/o ↓ AD
↓ CCDV
↑ K+
LY379268 = LY389795
> LY-354740 >
L-F2CCG-I > S-4MeGlu
872
II
mGlu2
mGlu3
879
2+
Regulación de canales de Ca
III
mGlu4
a, b
Gi/o ↓ AD
L-AP4 > L-SOP
912, 983
↓ CCDV
L-CCG-I > 1S,3S-ACPD
Diversos tipos de canales de Ca2+, con+
↑K
> 1S,3R-ACPD
cretamente los tipos N, L, R y P/Q, se
mGlu6
871
inhiben o potencian tras la activación de
los receptores mGlu [5-6] (Tabla I). Esta
mGlu7
a, b
915, 922
regulación, sin embargo, depende del
mGlu8
a, b
908, 908
grupo receptor, del tipo celular en el que
2+
se expresan y del tipo de canal de Ca
PLC: fosfolipasa C; CCDV: canal de calcio dependiente de voltaje; L-CCDV: canal de calcio dependiente de
[27]. Así por ejemplo, la inhibición de las voltaje tipo L; AC: adenilato ciclasa.
2+
corrientes de Ca tipo N en neuronas de
la corteza cerebral parece estar mediada
por los receptores mGlu del grupo I y II, en cultivo de células pueden ser regulados por los receptores mGlu. Así, la activagranulares parece estarlo por los del grupo I y III, y en el bulbo ción de los receptores del grupo I inhibe las corrientes meolfatorio está mediada por los del grupo III [5-6]. Finalmente, la diadas por los receptores GABAA y potencia las respuestas
inhibición de los canales de Ca2+ tipo P/Q se asocia a los recep- mediadas por AMPA en el núcleo del tracto solitario [30], potores mGlu del grupo III, mientras que los canales de Ca2+ tipo L tencia las corrientes mediadas por AMPA y NMDA en la méduse inhiben mediante la acción de los del grupo I, II y III [5-6].
la espinal [31], o inhibe las corrientes NMDA en neuronas esEn lo referente a los mecanismos moleculares, la regulación triatales [32]. Por tanto, el efecto regulador varía según la pode los canales de Ca2+ puede llevarse a cabo mediante la pro- blación neuronal y parece desempeñar un importante papel en
ducción de segundos mensajeros tras activación de los recepto- la modulación de la transmisión excitadora e inhibidora en dires mGlu o bien mediante una interacción directa entre la subu- ferentes regiones del SNC.
nidad βγ de la proteína G y el canal de Ca2+ [5-6].
Farmacología de los receptores mGlu
Regulación de canales de K+
El L-glutamato es el agonista endógeno de los ocho subtipos de
La activación de los receptores mGlu puede inhibir o potenciar receptores mGlu. Se trata de una molécula flexible que adopta
diversas corrientes de K+, como las corrientes posthiperpola- distintas conformaciones, a partir de la cual se han sintetizado
rizantes de K+ dependiente de Ca2+ lentas (IAHP), la corriente varios derivados que actúan como agonistas o antagonistas y
inactivante lenta de K+ dependiente de voltaje (IM), la corriente que permiten discriminar farmacológicamente entre los diferende potasio saliente (IK), las corrientes producidas por la familia tes subtipos [6,8] (Tabla II). No obstante, la farmacología de los
GIRK de canales rectificadores entrantes y la corriente lenta de receptores mGlu es algo compleja, ya que algunas sustancias
K+ independiente y dependiente de Ca2+ [5-6] (Tabla I).
que actúan como antagonistas de unos subtipos, son agonistas
En lo referente a los mecanismos moleculares de regulación, de los otros.
las evidencias indican que la PKA, la PKC y la tirosincinasa participan en la inhibición de la IAHP, la cual parece estar mediada Receptores mGlu del grupo I
por los receptores del grupo I [5-6]. Por otra parte, la inhibición El orden de potencia agonista es el siguiente: ácido quiscuálico
de las GIRK se lleva a cabo mediante la interacción directa entre > ABHxD-I > 3,5-DHPG = S-Glu > DHPMP > 1S,3R-ACPD >
la subunidad βγ de la proteína G y el canal de K+ [5-6].
L-CCG-1 > 3-HPG > CHPG (Tablas I y II).
El ácido quiscuálico fue el primer agonista en identificarse.
Regulación de canales catiónicos no selectivos
No obstante, a pesar de su potente efecto, su utilidad se ha visto
Los receptores mGlu del grupo I participan en la activación de reducida al ser también capaz de activar mGlu3 y los receptores
corrientes de entrada lenta de cationes, las cuales suelen generar a AMPA [5,33]. Por su parte, el 1S,3R-ACPD no activa receptomenudo posdespolarizaciones lentas. La mayoría de ellas se gene- res ionotrópicos, pero actúa como agonista de todos los tipos de
ran por corrientes catiónicas no selectivas activadas por Ca2+ o por receptores mGlu existentes [5]. El primer agonista selectivo
un mecanismo de intercambio electrogénico Na+/Ca2+ [28-29].
identificado para mGlu1 y mGlu5 fue el 3,5-DHPG, a partir del
cual se sintetizaron dos derivados (DHPMP y CHPG) con difeRegulación de receptores ionotrópicos
rente potencia agonista [34].
Los principales receptores ionotrópicos implicados en la transmiPor lo que se refiere a los antagonistas, los más potentes pasión sináptica rápida, los receptores AMPA, NMDA o GABAA, ra el tipo mGlu1 son la 4CHPG y la CBPG [35]. El 4C2-MCPG
46
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RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO
Tabla II. Farmacología agonista y antagonista de los receptores mGlu de los grupos I, II y III. Véase
texto para detalles y abreviaturas.
Grupo I
Grupo II
Grupo III
Agonistas
Antagonistas
Agonistas
Antagonistas
Agonistas
Antagonistas
Quiscualato
MPEP
LY379268
LY-341495
L-AP4
MPPG
ABHxD-I
4CPG
LY389795
E-Glu
L-SOP
CPPG
3,5-DHPG
BAY436-7620
LY-354740
ADED
L-CCG-I
M-AP4
S-Glu
CBPG
L-F2CCG-I
L-CCG-I
1S,3S-ACPD M-SOP
DHPMP
LY-367385
DCG-IV
1S,3R-ACPD
1S,1R-ACPD
CPCCOEt
L-CCG-I
S-AP4
L-CCG-1
(S)-4CPG
LY314593
S-Glu
3-HPG
(S)-MCPG
ABHxD-I
CHPG
1S,3R-ACPD
Ro 67-7476
1S,3S-ACPD
Ro 01-6128
Ro 67-4853
(LY-367385) presenta una mayor afinidad y selectividad por
mGlu1 que por mGlu5 [8]. Un efecto similar sobre mGlu1 ejercen el éter etílico CPCCOEt y la carboxifenilglicina (S)-4-CPG
[8]. Por su parte, MPEP es un potente antagonista selectivo para
mGlu5 [8] (Tabla II).
Receptores mGlu del grupo II
El orden de potencia agonista es el siguiente: LY-379268 =
LY389795 > LY-354740 = L-F2CCG-I > DCG-IV = L-CCG-I =
2R,4R-APDC (LY-314593) > ABHxD-I > L-Glu = 1S,3R-ACPD
= 1S,3S-ACPD (Tablas I y II).
El agonista más selectivo es el LY-354740, siendo más potente para mGlu2 que para mGlu3 [8]. Si bien el DCG-IV es otro
agonista del grupo II, también presenta actividad antagonista de
los miembros del grupo I y III, además de ser agonista de los
receptores de NMDA [6,8]. El 1S,3S-ACPD tiene alta afinidad
por el grupo II, pero también activa receptores ionotrópicos [6].
Finalmente, los agonistas LY-379268 y LY389795 son los más
potentes de este grupo, aunque también presentan actividad sobre los demás receptores mGlu [36].
En lo referente a los antagonistas, la sustancia que ha mostrado una mayor afinidad por los receptores de este grupo es el
LY-341495, el cual también antagoniza subtipos de otros grupos
[8]. Otros antagonistas de este grupo son el E-Glu, el ADED, el
MCCG o el L-CCG-I, aunque con diferente potencia y selectividad [8] (Tabla II).
Receptores mGlu del grupo III
El orden de potencia agonista es el siguiente: L-AP4 > L-SOP >
L-Glu > L-CCG-I > 1S,3S-ACPD > 1S,3R -ACPD (Tablas I y II).
El L-AP4 y L-SOP son los agonistas más específicos de este
grupo [6,8]. Algunos derivados del L-AP4, como el S-AP4, son
potentes agonistas de mGlu4 y mGlu6 [6]. El (R,S)-PPG es un
selectivo y potente agonista de mGlu8 [8]. Un efecto similar,
aunque menos potente, ejerce el L-CCG-I [8].
El grupo III es aquel en el que menos antagonistas selectivos
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existen. Los dos antagonistas más potentes son el MPPG y el CPPG [8]. El MAP4 y el M-SOP son antagonistas competitivos, aunque de selectividad moderada [8] (Tabla II). No obstante, M-AP4
presenta actividad agonista sobre mGlu4
y mGlu6, mientras que M-SOP tiene actividad antagonista sobre mGlu2 [8].
Papeles fisiológicos
de los receptores mGlu
La activación de los receptores mGlu
induce una amplia variedad de cambios
en la fisiología neuronal. Algunos de los
más sobresalientes son los que a continuación se describen.
Excitabilidad neuronal
Existen evidencias que sugieren la participación de los mGlu del grupo I en el
incremento de la excitabilidad neuronal
en varias áreas del SNC [5,37]. Esto se
debe a la modulación de la actividad de
varios canales iónicos dependientes e
independientes de voltaje (véanse epígrafes ‘Regulación de canales de Ca2+’ y ‘Regulación de canales de K+’) ejercida por los receptores mGlu (Fig. 3), dando
como resultado una despolarización de la membrana, un incremento de la resistencia o una reducción en la frecuencia de disparo [5,37]. Además de estos efectos excitadores sobre las
membranas neuronales, existen estudios que indican efectos
inhibidores [5,37]. Estos efectos hiperpolarizantes se han observado en las células de Purkinje del cerebelo y son producidos
por la modulación de canales de K+ dependientes de Ca2+ [38].
Aunque se desconoce el papel fisiológico, cabría pensar que
dicho efecto podría prevenir un exceso de excitación por parte
de las células de Purkinje, lo que las protegería frente a la excitotoxicidad.
Modulación de la transmisión sináptica
Uno de los efectos fisiológicos mejor caracterizados de los agonistas de los receptores mGlu es la reducción de la neurotransmisión en las sinapsis glutamatérgicas [39]. Este efecto está mediado por receptores mGlu presinápticos que actúan como autorreceptores reduciendo la liberación de glutamato [40]. Los receptores que participan en este proceso son los del grupo II y III,
mientras que la participación del grupo I sólo se ha podido observar en el hipocampo [39]. Aunque aún no se conoce con detalle el
mecanismo por el cual la activación de los receptores mGlu reduce la liberación de glutamato de los terminales presinápticos, es
probable que ello se deba a una inhibición de los canales de Ca2+
dependientes de voltaje. Bajo ciertas condiciones, la activación
de los receptores mGlu puede también incrementar la liberación
de glutamato. Por ejemplo, en presencia de ácido araquidónico da
lugar a un incremento en la liberación de glutamato inducida por
L-AP4 en sinaptosomas [41]. Además, la aplicación de transACPD y ácido araquidónico a rodajas de hipocampo produce una
potenciación mantenida de los potenciales postsinápticos excitadores evocados en la sinapsis CA1-colateral de Schaffer [5].
Los receptores mGlu presinápticos también reducen la liberación de GABA y la transmisión sináptica inhibidora en varias
47
R. LUJÁN-MIRAS
regiones del SNC [39,42]. Los subtipos de los tres grupos pueden actuar como heterorreceptores en terminales gabérgicos
[18,39,42]. Así, los del grupo I inhiben la liberación de GABA
en el hipocampo, mientras que los del grupo II y II lo hacen en
todo el SNC.
Además de regular la liberación de glutamato y GABA, los
receptores mGlu pueden regular la transmisión excitadora e
inhibidora modulando las corrientes producidas por receptores
ionotrópicos de glutamato y GABA (véase ‘Regulación de receptores ionotrópicos’). A diferencia de la regulación en la liberación de neurotransmisor, la modulación de receptores
ionotrópicos mediada por los receptores mGlu permite un control selectivo de componentes específicos de los potenciales
sinápticos [5-6].
Regulación de la eficacia sináptica
La potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo
(LTD), dos formas de plasticidad sináptica, son cambios persistentes en la eficacia sináptica, actualmente considerados modelos de mecanismos celulares subyacentes en los procesos de
aprendizaje y memoria. La LTP se ha estudiado extensamente
en el hipocampo, donde su inducción requiere la coactivación
de los receptores NMDA y mGlu del grupo I [5,43]. En este
caso, la activación de los receptores mGlu modula las respuestas mediadas por los receptores NMDA, potencia la respuesta
de los receptores AMPA y reorganiza su localización en la
sinapsis [5-6]. Por su parte, la LTD se ha estudiado ampliamente en el cerebelo. Se produce tras la activación de los receptores
mGlu del grupo I y la estimulación de las fibras trepadoras, y
requiere la activación de la PKC, la liberación de Ca2+ de almacenes intracelulares y la activación de la vía del óxido nítrico/GMPc [44-45].
Implicación en el desarrollo del sistema nervioso
En la actualidad se sabe que los receptores mGlu participan
activamente en los procesos de liberación de calcio y en la excitabilidad neuronal que tienen lugar durante el desarrollo. Concretamente, varias evidencias indican que la hidrólisis de inositoles fosfato producida tras activación de los receptores mGlu
se encuentra aumentada durante el desarrollo, provocando movilizaciones de Ca2+ elevadas [46]. Dicho aumento del Ca2+ intracelular parece estar directamente implicado en los procesos
de diferenciación y maduración neuronal que tienen lugar durante la formación del SNC, así como en el establecimiento de
conexiones neuronales y la formación de sinapsis [46].
Mecanismos moleculares de regulación
La amplia variedad de procesos fisiológicos en los que están
implicados los receptores mGlu y su creciente interés en procesos neurodegenerativos destacan la importancia por conocer los
mecanismos moleculares que regulan la señalización de los receptores mGlu.
Fosforilación
Una forma de regular la actividad de los receptores mGlu es
mediante la fosforilación. Así, la aplicación de agonistas de los
receptores del grupo I da lugar a una desensibilización mediada
por PKC, la cual parece deberse a la fosforilación directa del
receptor [47]. Esta modulación está a su vez regulada por la activación de los receptores NMDA. Dicha activación da lugar a una
entrada de Ca2+, que activa a fosfatasas dependientes de Ca2+, las
48
cuales revierten la desensibilización de los receptores mGlu mediada por PKC [47]. Esta enzima también regula los receptores
mGlu del grupo II y III inhibiendo su unión a GTP [47].
Interacción con proteínas Homer
Recientes investigaciones destacan la importancia de varias proteínas intracelulares que interaccionan directamente con los
receptores mGlu. Entre ellas destacan la familia de proteínas
Homer, las cuales interaccionan con el extremo carboxiloterminal de los receptores del grupo I, regulando su inserción en la
membrana plasmática y su localización subcelular específica en
el compartimento neuronal [47-48]. Además, actuando como
puente de unión entre los receptores mGlu del grupo I y proteínas efectoras como el receptor de IP3 y los canales de Ca2+ sensibles a rianodina, las proteínas Homer controlan la cinética de
la señal de Ca2+ intracelular inducida por dichos receptores [4748]. Finalmente, también controlan la actividad constitutiva de
los receptores mGlu en las neuronas [47-48].
Proteínas reguladoras
Estudios recientes han puesto de manifiesto la existencia de
una nueva familia de proteínas reguladoras, conocidas como
reguladoras de la señalización de las proteínas G (RGS), las
cuales interaccionan directamente con las proteínas G bloqueando su función [47,49]. Aunque las funciones de las proteínas RGS en el SNC no se han caracterizado extensamente, es
posible que activen GTPasas y regulen la señalización de proteínas G por miembros de las familias Gq o Gi [47]. Al actuar
sobre las proteínas G, estas proteínas RGS podrían desempeñar
un importante papel en la regulación de la función de los receptores mGlu.
ASPECTOS CLÍNICOS DE LOS RECEPTORES
METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO
Muchas de los estrategias terapéuticas dirigidas a combatir patologías del SNC se han centrado en el desarrollo de fármacos
que actúan sobre los receptores iGlu. La activación excesiva de
dichos receptores incrementa la concentración intracelular de
Ca2+ debido a su entrada a través de receptores NMDA, a la
activación secundaria de canales de Ca2+ dependientes de voltaje, o bien a la combinación de ambos [50]. Como resultado, la
alta concentración de Ca2+ da lugar a la muerte neuronal a través de un proceso patofisiológico conocido como excitotoxicidad [50] (Fig. 4). La excitotoxicidad se relaciona con estados
patológicos como la isquemia, la hipoxia y la epilepsia [51,52],
y también podría relacionarse con la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas como la corea de Huntington o la enfermedad de Alzheimer [51,52].
El papel desempeñado por los receptores NMDA, y en menor medida por los AMPA, en los procesos de excitotoxicidad
(Fig. 4) estimuló una intensa investigación sobre la síntesis de
antagonistas de dichos receptores como posibles agentes neuroprotectores. Sin embargo, la inhibición de los receptores
iGlu puede afectar seriamente la transmisión sináptica excitadora rápida, por lo que los fármacos tienen numerosos efectos
secundarios [52]. En la actualidad, se sabe que los receptores
mGlu permiten resolver estas limitaciones, dado que median la
transmisión sináptica excitadora bajo circunstancias particulares y regulan la actividad de canales de Ca2+ y de algunos de
los procesos intracelulares que permiten la progresión del daño
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RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO
Neurotoxicidad
Muerte celular
Figura 4. Posible papel de los receptores mGlu en la inducción del daño
excitotóxico. A nivel presináptico, los receptores del grupo II y III inhiben
la liberación del glutamato, mientras que los del grupo I la aumentan. A
nivel postsináptico, los receptores del grupo II y III disminuyen la toxicidad neuronal inhibiendo la entrada de Ca2+, mientras que los del grupo I
aumentan el daño excitotóxico activando la vía de la PLC, potenciando
receptores iGlu o inhibiendo canales de K+. DAG: diacilglicerol; IP3: inositol trifosfato; PKC: proteincinasa C; PLC: fosfolipasa C.
excitotóxico (Fig. 4). En efecto, existe la posibilidad de desarrollar fármacos altamente selectivos frente a los receptores
mGlu que afecten a un número limitado de funciones del SNC
[8]. De hecho, son muchos los datos existentes en la actualidad
que demuestran la neuroprotección ejercida por los receptores
mGlu, especialmente los antagonistas del grupo I y los agonistas del grupo II y III [8,37,53-55]. Por tanto, los receptores
mGlu cumplen todos los requisitos para considerarse como
nuevas dianas terapéuticas con un potencial impacto en el tratamiento de diversas patologías del SNC. En este apartado se
describen los principales procesos patofisiológicos en los que
están implicados los receptores mGlu.
Tratamiento de accidentes cerebrovasculares
y enfermedades neurodegenerativas
Uno de los efectos beneficiosos más claros de los agonistas y
antagonistas de los receptores mGlu es la reducción del daño
neuronal excitotóxico tras un accidente cerebrovascular o en
ciertos trastornos neurodegenerativos como la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer. Así, cabría pensar que antagonistas selectivos de los recep-
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tores mGlu (grupo I) implicados en potenciar la activación de
los receptores iGlu podrían ser una medida efectiva para reducir
la excitotoxicidad, como también podrían hacerlo los agonistas
del grupo II y III.
Tras un accidente cerebrovascular, la falta de riego sanguíneo y del aporte de oxígeno da lugar a la excitotoxicidad del
glutamato [50]. Los receptores mGlu están implicados en los
mecanismos que conducen a la neurodegenración en dichos
accidentes, así como en modelos de isquemia cerebral [55].
Concretamente, los antagonistas de mGlu1 actúan como neuroprotectores en los modelos de isquemia, mientras que los antagonistas de mGlu5 no tienen efecto alguno [55].
La excitotoxicidad también participa en la patogénesis de
la enfermedad de Alzheimer [6,37,56]. Además, la proteína βamiloide que se acumula en dicha enfermedad puede potenciar la degeneración excitotóxica. En este sentido, los agonistas de los receptores mGlu del grupo II y III ejercen un efecto
protector frente a la excitotoxicidad inducida por la proteína
β-amiloide [57], como también lo hacen los agonistas del grupo I, incrementando el fraccionamiento de la proteína precursora amiloide [58]. Estos datos apuntan a que los agonistas de
los distintos subtipos de receptores mGlu disminuyen los daños progresivos que se producen en la enfermedad de Alzheimer. Finalmente, dado el papel de los receptores mGlu del
grupo I en los procesos de plasticidad sináptica LTP en el hipocampo, se ha sugerido que los agonistas y antagonistas de
estos receptores podrían utilizarse para aumentar las funciones cognitivas de pacientes que sufren la enfermedad de Alzheimer u otros trastornos de memoria. Al menos, en esa dirección apuntan las investigaciones experimentales llevadas a
cabo en modelos animales [6].
Se ha sugerido que los agonistas y antagonistas de los receptores mGlu podrían ser útiles en el tratamiento de algunos
trastornos del movimiento, como es el caso de la esclerosis lateral amiotrófica, la corea de Huntington y la enfermedad de Parkinson. Por ejemplo, la administración intraestriatal de agonistas de los receptores mGlu induce una activación motora que
está mediada por la liberación de dopamina estriatal [45]. Asimismo, la administración de 1S,3R-ACPD en el núcleo subtalámico induce una rigidez semejante a la que se produce en los
enfermos de Parkinson [59]. Igualmente, la administración de
MPEP inhibe la rigidez muscular inducida por haloperidol, la
catalepsia y la hipolocomoción [60]. Por tanto, las sustancias
selectivas de los receptores mGlu implicadas en la activación
estriatal o del núcleo subtalámico podrían ser beneficiosas para
uso clínico. En particular, el tratamiento con MPEP se considera una nueva aproximación para reducir alguno de los problemas motores de los pacientes con enfermedad de Parkinson.
Tratamiento de la epilepsia
Los fármacos antiepilépticos que se utilizan actualmente en clínica actúan inactivando los canales de Na+, bloqueando los canales de Ca2+ o bien aumentando la neurotransmisión gabérgica. Sin embargo, todos ellos presentan importantes efectos secundarios, tales como sedación, ataxia, pérdida o ganancia de
peso, o dan lugar al síndrome de Stevens-Johnson o algún tipo
de anemia [61]. Por este motivo, se sigue investigando en busca
de fármacos antiepilépticos más efectivos. En la actualidad se
sabe que numerosos tipos de epilepsias están causadas por una
alteración de la neurotransmisión glutamatérgica. Concretamente, los receptores mGlu desempeñan un papel central en la etio-
49
R. LUJÁN-MIRAS
logía de dicha enfermedad [62]. Aunque no existe ningún agonista o antagonista de los receptores mGlu en uso clínico para la
disminución de los ataques epilépticos, los modelos animales de
epilepsia resaltan su potencial uso. Estos estudios experimentales han demostrado que los agonistas de los receptores mGlu del
grupo I son convulsionantes [63], mientras que los antagonistas
son anticonvulsionantes [64]. Concretamente, los antagonistas
competitivos (ej. fenilglicinas) han de inyectarse normalmente a
nivel intracerebroventricular para ejercer una potente acción
anticonvulsionante, mientras que los antagonistas no competitivos (ej. BAY36-7620, MPEP y SIB-1893) bloquean los ataques
epilépticos tras su administración sistemática. Por su parte, los
agonistas de los receptores mGlu del grupo II son anticonvulsionantes (ej. (2R,4R)-APDC, LY354740 y LY379268) [65,66].
Por lo que se refiere a los receptores mGlu del grupo III, los agonistas (R,S)-PPG, (S)-3,4-DCPG y ACPT-1 tienen también una
actividad anticonvulsionante [66,67]. En definitiva, todos estos
datos apuntan a que los antagonistas del grupo I y los agonistas
del grupo II y III son potenciales agentes antiepilépticos.
Tratamiento de trastornos psiquiátricos
Evidencias clínicas y experimentales sugieren la implicación de
los receptores mGlu en la etiología de trastornos psiquiátricos
como la esquizofrenia, las alteraciones del humor, la ansiedad o
la depresión. En relación a su posible papel en la esquizofrenia,
la aplicación de agonistas de los receptores del grupo II revierte
las alteraciones de comportamiento en modelos esquizofrénicos
[68], con lo que estos receptores pueden representar una terapia
no dopaminérgica alternativa para el tratamiento de la enfermedad. La mayoría de los ansiolíticos y antidepresivos actúan sobre los sistemas serotoninérgicos, adrenérgicos y dopaminérgicos. Sin embargo, recientemente se ha demostrado el papel de
los receptores mGlu en la etiología de dichos trastornos psiquiátricos. La utilización de modelos animales ha permitido validar
el posible papel de los receptores mGlu en los procesos de
ansiedad y depresión [68]. Así, en los tests de respuesta condicionada y no condicionada se ha observado que la administración de MPEP, antagonista de mGlu5, induce una actividad
ansiolítica e inhibe la adquisición y la expresión del miedo [69].
Aunque aún se desconoce el mecanismo de la acción antidepresiva del MPEP, es probable que se relacione con la función de
los receptores NMDA. Comúnmente se acepta que los compuestos que reducen la transmisión a través de los receptores
NMDA son compuestos antidepresivos. Por otra parte, la activación de los receptores mGlu del grupo I potencian las respuestas de los receptores NMDA. Por tanto, el bloqueo de dichos receptores mGlu mediante MPEP podría conducir a una
disminución de la neurotransmisión mediada por los receptores
NMDA, contribuyendo así al efecto antidepresivo. Además, el
MPEP carece de los efectos secundarios que producen los antagonistas de los receptores de NMDA.
Recientes evidencias han demostrado también que el tratamiento con el antidepresivo imipramina puede modificar la sensibilidad de los receptores mGlu del grupo I, tal y como se ha
medido mediante población de espigas registradas en la región
CA1 del hipocampo de la rata [70]. La modificación de los
receptores podría así desempeñar un papel en el mecanismo de
acción de ciertos antidepresivos. En general, los receptores
mGlu podrían proporcionar dianas terapéuticas importantes para las disfunciones psiquiátricas en las que la neurotransmisión
glutamatérgica está anormalmente alterada.
50
Tratamiento del dolor
Son varios los estudios que han mostrado un papel específico de
los receptores mGlu del grupo I en el procesamiento nociceptivo en el SNC [37]. En el tálamo, estos receptores podrían implicarse en la transmisión de la información sensorial nociva y en
la médula espinal podrían estarlo en la inducción del aumento a
largo término de las respuestas a estímulos nocivos [6]. En el
sistema nervioso periférico, también se ha demostrado que el
glutamato excita neuronas nociceptivas periféricas, y este efecto parece atribuirse a la activación de receptores iGlu [71]. Recientes estudios han mostrado que tanto mGlu1 como mGlu5 se
expresan en terminales aferentes sensoriales (nociceptivos) no
mielinizados y que los antagonistas de los receptores mGlu del
grupo I no sólo previenen, sino que también atenúan el dolor
inducido por formalina [72-73]. En conjunto, estos resultados
sugieren que los receptores mGlu del grupo I median un componente de hiperalgesia y podría representar dianas terapéuticas
para el control del dolor.
Tratamiento de la hipertensión
La aplicación del agonista trans-ACPD en el núcleo del tracto
solitario induce un gran incremento en la tasa cardíaca y en la
presión arterial media [6,40]. Por el contrario, la activación de
los receptores mGlu en el rafe oscuro induce una disminución
de la presión sanguínea arterial [6]. Así, los agonistas y antagonistas de los receptores mGlu implicados en regular la función
cardiovascular en el núcleo del tracto solitario y rafe oscuro,
respectivamente, podrían proporcionar nuevos agentes de acción central para el tratamiento de la presión sanguínea elevada.
Tratamiento de la adicción a las drogas
Las investigaciones llegadas a cabo en estos últimos años indican el potencial papel de los receptores mGlu en los mecanismos de adicción a las drogas [55]. Un reciente estudio ha mostrado que mGlu5 desempeña un papel central en los efectos
comportamentales tras el consumo de cocaína [74]. Así, los
ratones que carecen del gen mGlu5 no sufren los efectos de refuerzo y psicoestimulantes tras la administración de la droga.
De manera similar, tras la administración de MPEP, se produjo
una disminución en el consumo de cocaína por parte de los ratones control. El otro receptor del grupo I, mGlu1, podría desempeñar un papel en las propiedades de recompensa que se producen tras el consumo de drogas [75]. Por su parte, los receptores
mGlu del grupo II parecen implicarse en las adaptaciones sinápticas que tienen lugar en respuesta al consumo crónico de drogas y contribuyen a los estados afectivos observados durante la
abstinencia [55]. Por tanto, estos datos apuntan el prometedor
papel de los receptores mGlu como dianas terapéuticas para el
tratamiento de la adicción a las drogas.
CONCLUSIONES
La identificación mediante técnicas moleculares de ocho subtipos de receptores mGlu, junto con los rápidos avances producidos en el conocimiento detallado de su estructura, regulación y
localización celular y subcelular, ha sido de gran importancia
para entender los mecanismos de señalización neuronal en condiciones fisiológicas y patológicas. De hecho, se piensa que la
gran cantidad de mecanismos que controlan los primeros pasos
de la señalización neuronal mediada de los receptores mGlu
permitirían una regulación muy precisa de la transmisión sináp-
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RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO
tica excitadora, estableciendo el umbral adecuado y determinando el acoplamiento efector apropiado para la propagación de
la señal. Hoy en día se sabe que esta modulación de la neurotransmisión excitadora ejercida por los receptores mGlu tiene
implicaciones directas en el origen de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas. En efecto, los progresos actuales indican que los receptores mGlu ya se consideran las nuevas dianas
moleculares para la terapia experimental de las enfermedades
asociadas a un aumento o disminución de la neurotransmisión
glutamatérgica. Varios resultados en esta dirección han sido
muy esclarecedores. Entre ellos se encuentran la actividad neuroprotectora que muestran los antagonistas de los receptores
mGlu del grupo I o los agonistas del grupo II y III. La ventaja
de todos estos compuestos con respecto a los agonistas de los
receptores NMDA y AMPA, empleados mayoritariamente en la
clínica, deriva de que carecen de los indeseables efectos secundarios resultantes de la inhibición completa de la transmisión
sináptica excitadora ejercida por los receptores iGlu.
A pesar de todo este progreso, aún no se conoce con detalle
el papel desempeñado por los receptores mGlu en procesos patofisiológicos. En particular, comprender el papel desempeñado
por cada subtipo de receptor mGlu en el desencadenamiento y
en la prevención de alteraciones neurológicas, y la forma en la
que regulan la señalización intracelular son algunos objetivos
que se están estudiando en la actualidad. Se espera que la disponibilidad de nuevos agonistas y antagonistas de alta potencia y
selectividad incremente nuestro conocimiento sobre la implicación de subtipos individuales de receptores mGlu en condiciones
fisiológicas y patológicas. Estos estudios no sólo aumentarán la
utilidad terapéutica clínica, sino también la comprensión de la patogénesis de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
ABREVIATURAS
ABHxD-I: ácido 2-aminobiciclo[2.1.1]hexano-2,5-dicarboxílico
ADED: ácido (2S,4S)-amino-4-(2,2-difeniletil) pentanodioico
1S,3R-ACPD: (1S,3R)-1-aminociclopentano-2,4-dicarboxilato
1S,3S-ACPD: (1S,3S)-1-aminociclopentano-2,4-dicarboxilato
APDC: ácido 2R,4R-4-aminopirrolidona-2,4-dicarboxilico
AIDA: (RS)-1-aminoindan-1,5-dicarboxílico
BAY36-720: (3S,aS)-6-a-naftalen-2-metil-5-metiliden-hidrociclofurano
CBPG: 2-(3’-carboxibiciclo[1.1.1]pentil)glicina
CPCCOEt: 7-(hidroxiamino) ciclopropano[a]chromen-1a-carboxilato etil éter
4CPG: carboxi-3-hidroxifenilglicina
CHPG: (R,S)-2-cloro-5-hidroxifenilglicina
CPPG: (R,S)-a-ciclopropil-4-fosfonofenilglicina
DCG-IV: (2S,1’R, 2’R, 3’R)-2-(2,3-dicarboxiciclopropil) glicina
DHPG: (S)-3,5-dihidroxifenilglicina
DHPMP: 3,5-dihidroxibenzilmetifosfinato
E-Glu: ácido (S)-?-etilglutámico
3-HPG: S-3-hidroxifenilglicina
L-AP4: ácido L(+)-2-amino-4-fosfonobutírico
L-CCG-I: (2S,3S,4S) -α.(carboxiciclopropil)glicina
L-F2CCG-I: (2S,1’S,2’S)- -2-(2-carboxi-3,3-difluorociclopropil)glicina
L-SOP: L-serina-O-fosfato
LY341495: ácido 2(S)-2 amino-2 -[(1S,2S)-2-carboxiciclopropanil]-3-xantilpropanoico
LY354740: ácido (+)-2-aminobiciclico[ 3.1.0] hexano-2,6-dicarboxilico
LY367385: (S)-(+)-2 metil-4- carboxifenilglicina
LY379268: ácido (-)-2-oxa-4-aminobicyclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxilico
LY389795: ácido (-)-2-thia-4-aminobicyclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxílico
M-AP4: ácido (S)-2-metil-2-amino-4-fosfonobutanoico.
MCPG: (S)-a-metil-3-carboxifenilglicina
MPEP: 2-metil-6-(feniletinil) piridina.
MPPG: (RS)-α -metil-4-fosfonofenilglicina
M-SOP: (RS)-α -metil-serina-O-fosfato
NAAG: N-acetilaspartilglutamato
PPG: (R,S)-4-fosfonofenil-glicina
Quisqualato: ácido (L)-(+)-a-amino-3,5-dioxo-1,2.4-oxadiazolidina-2-propanoico
Ro 67-7476: (S)-2-(4-fluorofenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
Ro 01-6128: etil éster del ácido difenilacetil-carbámico
Ro 67-4853: butil éster del ácido 9H-xanten-9-carbonil)-carbámico
S-AP4: ácido S-2-amino-4-fosfonobutírico
S-Glu: acido (S) glutámico
SIB1893: 2-metil-6-(2-feniletil)piridina
S-4CPG: (S)-4-carboxifenilglicina
(S)-MPG: (S)-a-metil-3-carboxifenilglicina
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RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO:
NUEVAS DIANAS MOLECULARES EN LA TERAPIA
DE ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS Y PSIQUIÁTRICAS
Resumen. Objetivo. Describir el estado actual de conocimientos
sobre los procesos de señalización neuronal mediados por los
receptores metabotrópicos de glutamato (mGlu) y su potencial papel en el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Desarrollo. Los receptores mGlu son una gran familia de
receptores acoplados a proteínas G que modulan la transmisión
sináptica excitadora a través de varias vías de transducción. Las
investigaciones centradas en conocer la biología molecular, fisiología y farmacología de los receptores mGlu han puesto de manifiesto su implicación en varios trastornos del sistema nervioso central, entre los que destacan la epilepsia, el dolor, la isquemia y las
enfermedades neurodegenerativas. Estos descubrimientos han permitido demostrar que la modulación de la transmisión glutamatérgica con fármacos que actúan selectivamente sobre los receptores
mGlu puede tener importantes efectos beneficiosos. Los resultados
obtenidos son muy prometedores y están siendo aprovechados para
el desarrollo de nuevos medicamentos que han permitido solucionar los múltiples efectos secundarios producidos por los fármacos
que actúan sobre los receptores ionotrópicos de glutamato. En esta
dirección, existen claras evidencias del uso potencial de agonistas
y antagonistas selectivos de los distintos tipos de receptores mGlu
como agentes neuroprotectores. Conclusiones. Determinar el papel
de los receptores mGlu en condiciones fisiológicas y patológicas es
de especial relevancia para el desarrollo de nuevos tratamientos de
enfermedades producidas por alteraciones en la neurotransmisión
glutamatérgica. En este sentido, los progresos actuales indican que
los receptores mGlu constituyen nuevas y prometedoras dianas para la terapia de enfermedades neurológicas y psiquiátricas. [REV
NEUROL 2005; 40: 43-53]
Palabras clave. Epilepsia. Glutamato. Neurodegeneración. Neuromodulación. Receptores.
RECEPTORES METABOTRÓPICOS DO GLUTAMATO:
NOVOS ALVOS MOLECULARES NA TERAPIA
DE DOENÇAS NEUROLÓGICAS E PSIQUIÁTRICAS
Resumo. Objectivo. Descrever o estado actual dos conhecimentos sobre os processos de sinalização neuronal mediados pelos
receptores metabotrópicos do glutamato (mGlu) e seu potencial
papel no tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas.
Desenvolvimento. Os receptores mGlu constituem uma grande
família de receptores acoplados a proteínas G que modulam a
transmissão sináptica excitadora através de várias vias de transdução. As investigações centradas em conhecer a biologia molecular, fisiologia e farmacologia dos receptores mGlu evidenciaram o seu envolvimento em várias perturbações do sistema nervoso central, entre as quais se destacam a epilepsia, a dor, a
isquemia e as doenças neurodegenreativas. Estes descobrimentos
permitiram demonstrar que a modulação da transmissão glutamatérgica com fármacos que actuam selectivamente sobre os
receptores mGlu pode ter importantes efeitos benéficos. Os resultados obtidos são muito prometedores e estão a ser aproveitados
para o desenvolvimento de novos medicamentos que permitiram
resolver os múltiplos efeitos secundários produzidos por fármacos que actuam sobre os receptores ionotrópicos do glutamato.
Nesta direcção, existem provas evidentes da utilização potencial
de agonistas e antagonistas selectivos dos distintos tipos de
receptores mGlu como agentes neuroprotectores. Conclusões. Determinar o papel dos receptores mGlu em condições fisiológicas e
patológicas é de especial relevância para o desenvolvimento de
novos tratamentos de doenças produzidas por alterações na neurotransmissão glutamatérgica. Neste sentido, os progressos actuais indicam que os receptores mGlu constituem alvos novos e
prometedores para a terapia de doenças neurológicas e psiquiátricas. [REV NEUROL 2005; 40: 43-53]
Palavras chave. Epilepsia. Glutamato. Neurodegeneração. Neuromodulação. Receptores.
REV NEUROL 2005; 40 (1): 43-53
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