Xyntha Factor Antihemofílico (Recombinante), Libre de Plasma

Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
Xyntha Factor Antihemofílico (Recombinante), Libre de
Plasma/Albúmina
1.
DESCRIPCIÓN
1.1
Ingredientes activos, grupos activo
Moroctocog alfa (DCI)

Características Físicas
XYNTHA® es un polvo liofilizado blanco a blancuzco. Después de reconstituido, la apariencia de
1
XYNTHA® es la de una solución incolora clara a levemente opalescente.
1.2
Nombres comerciales representativos
XYNTHA® Factor Antihemofílico (Recombinante), Libre de Plasma/Albúmina.
1.3
Clase farmacológica, clase terapéutica
Antihemorrágicos: Factor VIII de la Coagulación Sanguínea2
Código ATC: B02BD023
1.4
Presentación farmacéutica y vías de administración indicadas
Polvo y diluyente para solución para inyección intravenosa (IV).4
1.5
Composición y características farmacéuticas
Viales de único uso que nominalmente contienen 250, 500, 1000, o 2000 Unidades Internacionales (UI)
de moroctocog alfa (factor VIII de la coagulación recombinante) por vial.5
Excipientes:
Polisorbato 80 (0,4 mg/vial), Sacarosa (12 mg/vial), L-Histidina (6 mg/vial), Cloruro de Calcio
6
Dihidratado (1 mg/vial), Cloruro de Sodio (72 mg/vial después de reconstituido con el diluyente).
2.
INDICACIONES
XYNTHA® está indicado para el control y prevención de episodios hemorrágicos y para la profilaxis de
rutina y quirúrgica en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII o hemofilia
7
clásica).
8
XYNTHA® no contiene el factor von Willebrand y por lo tanto no está indicado para la enfermedad de
Von Willebrand.
1
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
2
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
3.
POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
3.1. Posología:
®
El tratamiento con XYNTHA se debe iniciar bajo supervisión de un médico con experiencia en el
tratamiento de la hemofilia A.
La posología y duración del tratamiento dependerá de la gravedad de la deficiencia del factor VIII, el
lugar y nivel de hemorragia y la condición clínica del paciente.9,10 La respuesta al factor VIII puede variar
en cada paciente, lográndose niveles diferentes de recuperación in vivo y demostrando diferentes vidas
medias. Las dosis administradas se deben titular de acuerdo con la respuesta clínica del paciente.11,12 En
presencia de un inhibidor, es posible que se necesiten dosis mayores o tratamientos específicos
apropiados.13 No se ha evaluado en estudios clínicos el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia
renal o deterioro hepático.
XYNTHA® se puede utilizar en adultos y niños. Ver también Sección 9.
El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que
corresponden con la norma vigente de la OMS para productos del factor VIII. La actividad plasmática del
factor VIII se expresa como un porcentaje (con relación al plasma humano normal) o en Unidades
Internacionales (con relación al Estándar Internacional para el factor VIII en el plasma).
Una Unidad Internacional (UI) de la actividad del factor VIII corresponde aproximadamente a la cantidad
de factor VIII en un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis requerida de factor VIII se basa
en el hallazgo empírico de que, en promedio, una (1) UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la
actividad plasmática del factor VIII en 2 UI/dL.14 La dosis requerida se determina utilizando la siguiente
fórmula:15
Unidades requeridas = peso corporal (kg) x aumento deseado del factor VIII (% del valor normal o
UI/dL) x 0,5 (UI/kg por UI/dL)
La potencia especificada en la etiqueta de XYNTHA® se basa en el ensayo de sustrato cromogénico de la
Farmacopea Europea que se utiliza para calibrar el estándar de potencia en el proceso de fabricación de
Wyeth utilizando un ensayo de coagulación de una fase. 16 Este método de asignación de potencia está
diseñado para armonizar XYNTHA® con el control clínico que utiliza un ensayo de coagulación de una
fase.17 Con los productos del factor VIII recombinante, los controles clínicos que utilizan el ensayo
cromogénico normalmente obtienen resultados que son mayores a los resultados obtenidos con el ensayo
de coagulación de una fase.
Los datos clínicos respaldan la utilización del ensayo de coagulación de una fase para controlar la terapia
con XYNTHA®.
Se debe considerar el control preciso de la terapia sustitutiva utilizando un ensayo de la actividad
plasmática del factor VIII, particularmente durante intervención quirúrgica.
3.2
Posología para Hemorragia y Cirugía
En caso de presentarse los siguientes eventos hemorrágicos, se debe mantener la actividad del factor VIII
3
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
a los niveles plasmáticos o niveles superiores (en % del valor normal o en UI/dL) establecidos a
continuación para el periodo de duración indicado.18
Tipo de Hemorragia
Menor
Hemartrosis temprana,
hemorragias de
músculos superficiales
o tejido blando y
hemorragias orales
Moderada
Hemorragia en los
músculos. Traumatismo
craneoencefálico leve.
Operaciones menores
que incluyen extracción
de dientes. Hemorragias
en la cavidad oral
Mayor
Hemorragia
gastrointestinal.
Hemorragias
intracraneales,
intraabdominales o
intratorácicas.
Fracturas.
Operaciones mayores.
3.3
Nivel Requerido del
Factor VIII (% o UI/dL)
Frecuencia de las Dosis (h)/
Duración de la Terapia (d)
20-40
Repetir cada 12-24 horas de acuerdo con las
necesidades hasta que se resuelva. Al menos
1 día, dependiendo de la severidad de la
hemorragia.
30-60
Infusión repetida cada 12-24 horas durante 34 días o hasta que la herida cure
adecuadamente.
Para extracción de dientes podría ser
suficiente una única infusión más terapia
antifibrinolítica oral dentro de la siguiente
hora.
60-100
Infusión repetida cada 8-24 horas hasta que
la amenaza se resuelva o en caso de cirugía
hasta que sane adecuadamente la herida; se
continúa con la terapia durante al menos
otros 7 días.
Posología para Profilaxis
XYNTHA® se ha administrado profilácticamente en un estudio clínico principal en pacientes
adolescentes y adultos con tratamiento previo a una dosis de 30 ± 5 UI/kg suministradas 3 veces a la
semana.19
3.4
Inhibidores
Los pacientes que utilizan terapia sustitutiva del factor VIII se deben controlar para determinar si se
desarrollan inhibidores del factor VIII. Si los niveles plasmáticos esperados de la actividad del factor VIII
no se obtienen o si la hemorragia no se controla con la dosis apropiada, se debe realizar un ensayo para
determinar la presencia de inhibidores del factor VIII. En pacientes con altos niveles de inhibidor (por
ejemplo más de 10 Unidades Bethesda, UB), el tratamiento con el factor VIII podría no ser efectivo y se
deberá considerar otras opciones terapéuticas.20 El manejo de estos pacientes debe ser dirigido por
médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Ver también 6 y 14.
4
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
3.5
Administración
XYNTHA® Factor Antihemofílico (Recombinante), Libre de Plasma/Albúmina se administra por infusión
intravenosa (IV) después de la reconstitución del polvo liofilizado con la jeringa prellenada suministrada
21
con diluyente (solución de Cloruro de Sodio 0,9%, 4 mL). Si la solución y el contenedor lo permiten,
los medicamentos parenterales se deben inspeccionar antes de la administración para determinar la
presencia de materia particulada y decoloración.
XYNTHA® Factor Antihemofílico (Recombinante), Libre de Plasma/Albúmina se debe administrar
utilizando el juego de infusión suministrado en este kit y la jeringa prellenada de diluyente suministrada o
una única jeringa plástica desechable estéril. Adicionalmente, la solución se debe extraer del vial
utilizando el adaptador de vial.
1. Conecte la jeringa al extremo luer del equipo de infusión suministrado.
2. Coloque un torniquete y prepare el sitio de inyección limpiando bien la piel con una de las torundas
de alcohol suministradas con el kit.
3. Realice la venopunción como se lo indicó su médico. Inserte la aguja del equipo de infusión dentro de
la vena como se lo indicó su médico y retire el torniquete. Remueva el aire presente en el equipo de
infusión retrayendo la jeringa. El producto XYNTHA® reconstituido se debe inyectar vía intravenosa
durante varios minutos. La tasa de administración se debe determinar de acuerdo con el nivel de
comodidad del paciente.
Luego de finalizar el tratamiento con XYNTHA®, retire el equipo de infusión y deséchelo. Descarte toda
la solución no utilizada, los viales vacíos, las agujas y jeringas utilizadas depositándolos dentro de un
recipiente apropiado para eliminación de desechos que pueden hacer daño a los demás si no se manipulan
adecuadamente.
4.
CONTRAINDICACIONES
XYNTHA® puede estar contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a alguno de los componentes
de la preparación.
5
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
XYNTHA ® no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a las proteínas de
hámster. XYNTHA® puede estar contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a
alguno de los componentes de la preparación y en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a
proteínas de hámster.
5.
ADVERTENCIAS ESPECIALES
Como ocurre con todos los productos de proteínas administrados vía intravenosa, se pueden presentar
reacciones de hipersensibilidad del tipo alérgico. Se debe informar a los pacientes de los signos iniciales
de hipersensibilidad (que incluyen ronchas, urticaria generalizada, opresión en el pecho, jadeo e
hipotensión) y anafilaxia.
Si se presentan reacciones alérgicas o de anafilaxia, se debe interrumpir inmediatamente la administración
de XYNTHA® y proporcionar manejo médico apropiado, que puede incluir el tratamiento para choque.
Si alguno de los síntomas descritos ocurre, se debe aconsejar a los pacientes para que descontinúen el
medicamento y contacten al médico y/o a un centro de urgencias dependiendo del tipo y la severidad de la
reacción.
6.
PRECAUCIONES
En los pacientes que reciben productos que contienen el factor VIII de la coagulación se pueden
desarrollar anticuerpos neutralizantes de su actividad (inhibidores). Como sucede con todos los productos
que contienen el factor VIII de la coagulación, se debe controlar a los pacientes para determinar si se
presenta el desarrollo de inhibidores que deben ser titulados en Unidades Bethesda utilizando las pruebas
biológicas apropiadas. Si no se obtienen los niveles de actividad plasmática esperados del factor VIII o si
no se controla la hemorragia con una dosis apropiada, se deberá realizar un ensayo para determinar si se
encuentra presente un inhibidor del factor VIII.
Estos inhibidores usualmente son inmunoglobulinas IgG que se dirigen contra la actividad procoagulante
del factor VIII que se identifican en UB utilizando el ensayo Bethesda. El riesgo de desarrollar
inhibidores se correlaciona con la exposición al factor VIII antihemofílico, este riesgo es mayor dentro de
los primeros 20 días de exposición. Los inhibidores son comunes en pacientes no tratados
previamente22,23,24 y se han observado en pacientes tratados previamente con productos del factor VIII.
25,26,27,28,29,30
Se recomienda que, cuando sea posible, todas las veces que XYNTHA® se administre a los pacientes, se
documente el nombre y número de lote del producto.
7.
EMBARAZO
No se han realizado estudios de reproducción animal con XYNTHA®. Debido a la ocurrencia poco
frecuente de hemofilia A en mujeres, no se encuentra disponible experiencia relacionada con la
utilización del factor VIII durante el embarazo. Por tanto, los productos del factor VIII se deben
administrar a mujeres embarazadas únicamente si está claramente indicado.
8.
LACTANCIA
6
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
No se han realizado con XYNTHA® estudios de reproducción animal. Se desconoce si el medicamento se
elimina en la leche materna. Debido a la ocurrencia poco frecuente de hemofilia A en mujeres, no se
encuentra disponible experiencia relacionada con la utilización de productos del factor VIII durante la
lactancia. Por lo tanto, los productos del factor VIII se debe administrar a mujeres que están lactando
únicamente si está claramente indicado.
9.
USO PEDIÁTRICO
Se estudió la seguridad de XYNTHA® en niños y adolescentes previamente tratados (n=18, 12-16 años
31
de edad en el estudio principal y n=49, 7-16 años de edad en el estudio de respaldo). En el estudio
principal, los datos sobre eventos adversos de pacientes con ≤ 16 años de edad se compararon con los
datos de pacientes de más 16 años de edad. Dieciocho (18) pacientes ≤ 16 años de edad y 76 de >16 años
32
de edad. El nivel de exposición en ambos grupos de pacientes fue similar. Los eventos adversos que
surgieron durante el tratamiento fueron similares en severidad e incidencia en los dos grupos de edad.33
Un estudio clínico actualmente en curso está evaluando la utilización de XYNTHA® en sujetos
previamente tratados menores de 6 años de edad con hemofilia A moderadamente grave a grave.
XYNTHA® se puede utilizar de la misma forma que se utilizaba el producto predecesor ReFacto, debido
34
a que son bioquímicamente comparables y ha demostrado características farmacocinéticas
similares con el producto predecesor ReFacto.35 Se ha estudiado la seguridad y eficacia del producto
predecesor ReFacto en niños y adolescentes previamente tratados (n = 31, 5-18 años de edad) y en
neonatos, infantes y niños no tratados previamente (n=101, <1-52 meses de edad).36,37,38,39 Ver también
sección 18.
10.
USO GERIÁTRICO
40
Los estudios clínicos de XYNTHA® no incluyeron sujetos de 65 o más años de edad. En general, se
debe individualizar la selección de la dosis para los pacientes ancianos.
11.
INTERACCIONES
No se conocen interacciones de los productos del factor VIII de la coagulación recombinante con otros
medicamentos.
12. EFECTOS SOBRE LAS ACTIVIDADES QUE REQUIEREN CONCENTRACIÓN Y
DESEMPEÑO
No se han realizado estudios sobre efectos en la habilidad para manejar y utilizar máquinas.
13.
ABUSO Y DEPENDENCIA
El Factor Antihemofílico (Recombinante), Libre de Plasma/Albúmina no tiene potencial para abuso. No
existe evidencia de dependencia del Factor Antihemofílico (Recombinante), Libre de Plasma/Albúmina.
14.
REACCIONES ADVERSAS
7
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
En la siguiente tabla, se utilizan las categorías de frecuencia y los términos del CIOMS:
Muy Común
Común:
Poco Común:
Raro:
Muy Raro:
10%
1%
0,1% y 1%
0,01% y 0,1%
<0,01%
Sistema Corporal
Frecuencia de las Reacciones
Adversas (RA)por Infusión
Reacciones Adversas 41,42,43,44,45,46
Trastornos del sistema sanguíneo y
linfático
Rara
Inhibición del factor VIII
Trastornos del sistema nervioso
Poco Común
Cefalea
Trastornos vasculares
Rara
Trastornos gastrointestinal
Poco Común
Rara
Trastornos musculoesqueléticos y del
tejido conectivo
Rara
Trastornos generales y condiciones en el
sitio de administración
Poco Común
Rara
Vasodilatación
Nauseas
Diarrea, vómito
Mialgia
Pirexia
Astenia, inflamación en el sitio de inyección, reacción en
el sitio de inyección, dolor en el sitio de inyección
Para las frecuencias de las reacciones adversas, el denominador se determina combinando el número de
reacciones correspondientes reportadas en el Estudio 1 (estudio de seguridad y eficacia) y en el Estudio 2
(estudio quirúrgico), y el denominador es el número total de infusiones en ambos estudios. Con base en
estos cálculos, las categorías de frecuencia para náuseas y pirexia fueron cambiadas de rara a poco
común. Para los pacientes quirúrgicos que recibieron infusión continua (IC), todos los días en que se
administró una IC se cuenta como una infusión.
En el Estudio 1 (estudio de seguridad y eficacia), la reacción adversa debido al tratamiento reportada con
mayor frecuencia fue la cefalea.47 La reacción adversa más comúnmente reportada en el Estudio 2
(estudio quirúrgico) fue la pirexia.48 La mayoría de las reacciones adversas reportadas en ambos estudios
fueron consideradas de gravedad leve o moderada.49,50,51
8
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
Adicionalmente, como sucede con todos los productos de proteínas intravenosos, se pueden presentar
reacciones de hipersensibilidad del tipo alérgico. Las manifestaciones de reacciones de hipersensibilidad
pueden incluir ronchas, urticaria generalizada, opresión en el pecho, jadeo, hipotensión y anafilaxia.
Los pacientes con hemofilia A pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII.
Ver también Secciones 3.4 y 6. Si se presentan estos inhibidores, la condición se puede manifestar como
una respuesta clínica insuficiente. En tales casos, se recomienda contactar al centro de hemofilia
especializado.
En el Estudio 1, un estudio principal de fase 3, en el que se suministró XYNTHA® para profilaxis de
rutina y tratamiento por demanda a pacientes previamente tratados (PTP) que tenían hemofilia A, 94
sujetos recibieron al menos una dosis de XYNTHA® equivalentes a un total de 6775 infusiones. En este
estudio, la incidencia de inhibidores del FVIII para XYNTHA® fue el criterio primario de evaluación de
la seguridad. Dos (2) pacientes de 94 (2,1%) presentaron inhibidores transitorios de baja titulación. En
una análisis estadístico bayesiano, se utilizaron los resultados de este estudio para actualizar los
resultados de los PTP obtenidos en un estudio de soporte anterior de XYNTHA®, en el que en 110 sujetos
se observaron inhibidores de novo en un sujeto y recurrencia de inhibidores en dos, y la experiencia con
el producto predecesor ReFacto (de 113 pacientes 1 paciente con inhibidor). Este análisis bayesiano
indica que la tasa de inhibidores (reales) de la población para XYNTHA® estaba por debajo del valor
preestablecido aceptable de 4,4%; la estimación del límite superior de 95% de la tasa real de inhibidores
52
fue 4,07%.
El Estudio 2 es un estudio de etiqueta abierta de única rama que se encuentra en curso de al menos 25
PTP evaluables que tienen hemofilia A grave o moderadamente grave (actividad plasmática del factor
VIII [FVIII:C] ≤ 2%) que requerían cirugía mayor electiva y tenían planeado recibir terapia sustitutiva
con XYNTHA® durante al menos 6 días después de la cirugía. Veintidós sujetos recibieron al menos una
53 54
dosis de XYNTHA, equivalente a 766 infusiones. ,
15.
SOBREDOSIS
No se han reportado síntomas de sobredosis con productos del factor VIII de la coagulación
recombinante.
16.
MODO DE ACCIÓN
El factor VIII activado actúa como un cofactor para el factor IX activado que acelera la conversión del
factor X a factor X activado.55 El factor X activado convierte protrombina en trombina.56 La trombina
convierte fibrinógeno en fibrina y se forma un coágulo.57 La actividad del factor VIII es muy reducida en
pacientes con hemofilia A y por ello es necesaria la terapia de reemplazo. La administración de
XYNTHA® aumenta los niveles plasmáticos de la actividad del factor VIII y pueden corregir
58
temporalmente el problema de coagulación de estos pacientes.
9
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
17.
FARMACODINÁMICA, EFICACIA CLÍNICA
XYNTHA®, factor VIII de la coagulación recombinante es una glucoproteína con una masa molecular
aproximada de 170.000 Da, se compone de 1.438 aminoácidos, que no contienen el dominio B no
59,60
XYNTHA® es una sustancia basada en ADN recombinante que tiene características
funcional.
funcionales similares al del factor VIII endógeno. 61
El complejo de factor VIII/factor de von Willebrand se compone de dos moléculas, (el factor VIII y el
factor von Willebrand) con funciones fisiológicas diferentes. Cuando se aplica por infusión en un
paciente hemofílico, el factor VIII se une al factor von Willebrand en la circulación del paciente.
El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado acelerando la conversión de factor X a
62
63
factor X activado. El factor X activado convierte protrombina en trombina. La trombina convierte el
64
fibrinógeno en fibrina y se forma un coágulo.
La hemofilia A es un trastorno de la coagulación sanguínea hereditario vinculado al cromosoma X
debido a la disminución de los niveles del factor VIII:C y produce hemorragias en las articulaciones, los
músculos o los órganos internos, de forma espontánea o como resultado de un trauma accidental o
quirúrgico. Mediante la terapia de reemplazo, los niveles plasmáticos del factor VIII se aumenta,
permitiendo de esta forma una corrección temporal de la eficiencia del factor y una corrección de la
65
tendencia de hemorragia.
En un estudio principal de fase 3, se evaluó la eficacia de XYNTHA® para profilaxis rutinaria y
66
tratamiento por demanda. La profilaxis se inició a una dosis de 30 UI/kg administradas 3 veces por
semana. El régimen posológico en el tratamiento por demanda fue determinado por el investigador.
Noventa y cuatro (94) PTP con hemofilia A moderadamente grave a severa (FVIII:C 2%) recibieron al
menos una dosis de XYNTHA® y fueron incluidos en la población con intención de tratar (ITT). En este
67
estudio 89 pacientes acumularon al menos 50 días de exposición (DE) con XYNTHA®.
De los 94 pacientes de la población ITT, 30 pacientes con FVIII:C 1% participaron también en el
periodo PK transversal, doble ciego, aleatorio de estudio y fueron incluidos en la población por protocolo
para análisis de la equivalencia farmacocinética con relación a otro producto FVIIIr, Advate® y para
caracterización completa PK. Los resultados de estos análisis muestran que XYNTHA® es
farmacocinéticamente equivalente a Advate®, y el perfil farmacocinético de XYNTHA® permaneció
68,69
estable después de 6 meses de utilización continua.
El análisis por intensión de tratamiento de las variables de eficacia clínica en el periodo de análisis de la
70
seguridad y eficacia de etiqueta abierta produjo resultados positivos similares. Todos los 94 pacientes
®
recibieron XYNTHA para profilaxis de rutina; la dosis media administrada fue 30,2 UI/kg (intervalo,
71
6,8 a 76,9 UI/kg). La mayoría de los pacientes (57/94; 60,6%) no reportaron hemorragias espontáneas
mientras recibían profilaxis de rutina.72 La tasa media de hemorragia anualizada (TMH) para todos los
episodios de hemorragia fue 1,9 (media 3,9, intervalo 0 a 42,1), que indica prevención efectiva de la
73
hemorragia en la población del estudio. Cincuenta y tres (53) de los 94 pacientes recibieron
®
XYNTHA durante el tratamiento por demanda. La dosis media administrada fue 30,6 UI/kg (intervalo,
74
6,4 a 74,4 UI/kg). La mayoría de los episodios de hemorragia (173/187; 92,5%) se resolvieron con 1 o
75
2 infusiones. Estos resultados no se limitaron a ubicaciones específicas de hemorragia, ya que la
eficacia fue similar en las hemorragias que ocurrían en las articulaciones, los tejidos suaves/los músculos
y otros sitios. Se utilizó un rango amplio de dosis para iniciar el tratamiento de la hemorragia; sin
10
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
embargo, la distribución de las dosis utilizadas para iniciar el tratamiento de la hemorragia fue similar sin
importar la ubicación de la hemorragia. Los pacientes calificaron la mayoría de las infusiones utilizadas
para iniciar el tratamiento de la hemorragia como excelentes o buenas (132/187; 70,6%). La incidencia
del efecto terapéutico menor al esperado (LETE) ocurrió a una tasa de 0,4% (25/6.404 infusiones
profilácticas) cuando se administró XYNTHA® para profilaxis y 0,5% (1/187 episodios de hemorragia)
76,77
cuando se administró para tratamiento por demanda.
En un estudio principal de fase 3 de etiqueta abierta de XYNTHA® actualmente en curso sobre profilaxis
quirúrgica en al menos 25 pacientes evaluables, los PTP con hemofilia A grave o moderadamente grave
(FVIII:C 2%) que se sometieron a procedimientos quirúrgicos mayores recibieron XYNTHA®.
Veintiuno de los sujetos recibieron XYNTHA® por inyección de bolo (IB; 14 pacientes) o por infusión
continua (IC; 7 pacientes) a criterio del médico para apoyar la hemostasia quirúrgica luego de atención
hospitalaria y atención ambulatoria posoperatorias. Un sujeto recibió XYNTHA® únicamente durante una
evaluación farmacocinética prequirúrgica y no fue sometido a cirugía. Los 14 pacientes tratados con IB
recibieron un total de 647 infusiones (que varían entre 17 y 72 infusiones por paciente) para un total
acumulado de dosis de 1.279.150 UI de XYNTHA® durante 457 días de exposición (DE) total acumulada
(que variaron entre 15 y 40 DE por paciente). Los 8 pacientes asignados al tratamiento con IC,
incluyendo un paciente que recibió solamente una dosis para evaluación PK, recibieron una dosis total de
78
348.618 UI de XYNTHA® durante 140 DE en total (intervalo 1 a 64 DE por paciente).
Se realizó un análisis provisional al inicio a 18 de al menos 25 pacientes evaluables planeados que fueron
sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores (11 reemplazos totales de rodilla, 3 sinoviectomías, 1
reparación de hernia abdominal /revisión de cicatriz, 1 artroplasia de rodilla y 1 revisión y desbridamiento
de la rodilla después de reemplazo total de rodilla). Para los 18 pacientes quirúrgicos evaluables para
eficacia, las calificaciones de eficacia del investigador al final de la cirugía y al final del periodo
posoperatorio inicial fueron excelentes o buenas para todas las evaluaciones, lo que indica que se alcanzó
hemostasia efectiva con XYNTHA®. Todas las pérdidas de sangre reportadas durante los periodos
intraoperatorio y posoperatorio fueron calificadas normales, con la excepción de un paciente que
experimentó hemorragia posquirúrgica anormal debido a trauma de la arteria epigástrica durante un
79
procedimiento abdominal laparoscópico.
En un estudio previo de respaldo de XYNTHA®, se clasificaron 6 procedimientos quirúrgicos como
80
mayores según las definiciones del estudio quirúrgico principal. En todos los casos, la eficacia
81
hemostática fue manejada efectivamente con XYNTHA. Ningún paciente presentó pérdida de sangre
mayor a 50 mL, y no se realizó ninguna transfusión sanguínea.82
18.
FARMACOCINÉTICA
En un estudio clínico transversal principal, XYNTHA® demostró equivalencia farmacocinética con
Advate®,* otro producto del factor VIII recombinante, en 30 pacientes previamente tratados ( 12 años)
83
utilizando el método de bioequivalencia estándar basado en el ensayo de la coagulación de una fase.
Los cocientes de las medias geométricas de mínimos cuadrados de XYNTHA® y Advate® fueron 100%,
89,8% y 88,0% para los valores K, AUCt y AUC, respectivamente. Los intervalos de confianza del 90%
correspondientes sobre los cocientes de las medias geométricas de XYNTHA® y Advate® se encontraron
dentro de la ventana de equivalencia de 80% a 125%, lo que demuestra equivalencia farmacocinética de
84
XYNTHA® y Advate®.
11
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
(*Advate® es una marca comercial registrada de Baxter International, Inc.)
En el mismo estudio, los parámetros farmacocinéticos de XYNTHA® fueron determinados al inicio del
estudio y durante el seguimiento para 25 pacientes tratados previamente (≥12 años) después de
85
administración repetida de XYNTHA® durante seis meses. Luego de una única infusión intravenosa de
®
2 minutos de una dosis de 50 UI/kg de XYNTHA , el FVIII:C plasmático aumentó abruptamente con una
86,87
De ahí en adelante, la disminución del FVIII:C mostró una
Cmax media (±DE) de 1,12 (0,19) UI/mL.
disposición bifásica característica.88 En la fase inicial, la actividad cayó a una tasa consistente con una
distribución en el espacio intravascular relativamente rápida, pero limitada.89 La media (±DE) del
volumen de distribución en estado estable fue de 65,1 (35,1) mL/kg.90 Durante la fase terminal, la tasa
de disminución del FVIII:C fue más lenta que en la fase inicial con una vida media de eliminación
91
terminal media (DE) de 11,8 (5,1) horas. Un perfil farmacocinético similar se obtuvo después de
repetir la utilización durante seis meses (ver Tabla 2). Los cocientes de los mínimos cuadrados medios
geométricos de la farmacocinética a los 6 meses y la farmacocinética al inicio del estudio fueron 107%,
100% y 104% para el valor K, AUCt y AUC, respectivamente. Los intervalos de confianza del 90%
correspondientes a los cocientes entre el mes 6 y el inicio del estudio para los parámetros
92
farmacocinéticos anteriores se encontraron dentro de la ventana de bioequivalencia de 80% y 125%.
Esto indica que no se presentó ningún cambio dependiente del tiempo en las propiedades
farmacocinéticas de XYNTHA®.
Tabla 2: Estimados de los Parámetros Farmacocinéticos para XYNTHA® al Inicio del
Estudio y en el Mes 6 en Pacientes con Hemofilia A Previamente Tratados
Cmax
AUCt
Valor K
Recuperació
AUC
Consulta
(UI/mL)
(UI·h/mL)
(UI/dL por
n
(UI·h/mL)
UI/kg)
In vivo (%)
Inicio del
Estudio
Media  DE
1,12 
13,3  5,2
14,2  5,5
2,23  0,39
105  19
0,19
(Mín., Máx.)
(0,59;
(4,1; 23,6)
(4,7; 25,0)
(1,19; 2,83)
(53,4; 132)
1,41)
n
25
25
25
25
25
Mes 6
Media  DE
1,24 
13,3  6,7
15,0  7,5
2,47  0,84
116  40
0,42
(Mín., Máx.)
(0,65;
(5,0; 41,0)
(5,3; 42,0)
(1,29; 5,20)
(59,3; 256)
2,60)
n
25
25
25
25
25
Abreviaturas: AUC = área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el
tiempo cero hasta el infinito; AUCt = área bajo la curva de concentración plasmática–tiempo
desde cero hasta la última concentración medible; Cmax = concentración máxima; valor K =
recuperación incremental; DE=desviación estándar
En un estudio de etiqueta abierta de única rama actualmente en curso, se evaluó la farmacocinética de
XYNTHA® durante el manejo perioperatorio de pacientes con hemofilia A que se sometieron a cirugía
mayor. En la consulta al inicio del estudio, todos los pacientes recibieron una única dosis de XYNTHA®
de aproximadamente 50 UI/kg. Se analizaron las muestras para la actividad de FVIII utilizando el método
de coagulación validado de única fase (UE). En el momento de este análisis provisional, se encontraban
12
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
disponibles los datos de recuperación para un total de 13 pacientes; el valor K medio ( desviación
estándar [DE]) fue 2,14 ( 0,50) UI/dL por UI/kg, y el valor de la recuperación in vivo media (±DE) fue
102,3% ( 23,8%).93
En pacientes no tratados previamente (PNP), los parámetros farmacocinéticos del producto predecesor
ReFacto se evaluaron utilizando el ensayo cromogénico. Estos pacientes (n=59; media de la edad 10  8,3
meses) presentaron una recuperación incremental media a la Semana 0 de 1,5  0,6 UI/dL por UI/kg
(intervalo 0,2-2,8 UI/dL por UI/kg), 94 que fue menor que la obtenida en los PTP a la Semana 0 con un
valor K medio de 2,4 + 0,4 UI/dL por UI/kg (intervalo 1,1-3,8 UI/dL por UI/kg).95 La recuperación
incremental media fue estable en el tiempo (5 consultas durante un periodo de 2 años) y varió entre 1,5 y
96
1,8 UI/dL por UI/kg. El modelo farmacocinético de la población utilizando los datos de 44 PNP produjo
un valor medio de la semivida estimada de 8.0  2,2 horas.97
19.
DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA
No se han realizado estudios con XYNTHA® para evaluar su potencial mutágeno o carcinógeno.
XYNTHA® ha demostrado similitud con el producto predecesor ReFacto con relación a sus propiedades
98
99
bioquímicas y fisicoquímicas, y en su farmacología y toxicología in vivo no clínica. Por inferencia se
®
podría esperar que el producto predecesor ReFacto y XYNTHA tengan potencial mutágeno y
carcinógeno equivalentes. El producto predecesor ReFacto demostró en el ensayo de micronúcleos de
100
No se han realizado estudios en animales para evaluar la carcinogenia, el
ratón que no es genotóxico.
deterioro de la fertilidad o del desarrollo fetal.
En estudios preclínicos, XYNTHA® se utilizó para restauración segura y efectiva de la hemostasia.101,102
XYNTHA® demostró un perfil toxicológico similar al perfil toxicológico observado en el producto
predecesor ReFacto, que a su vez ha demostrado perfil toxicológico similar a un producto del factor VIII
derivado del plasma cuando se someten a pruebas de dosis repetidas en estudios toxicológicos con
103,104,105
animales.
20.
COMPATIBILIDADES, INCOMPATIBILIDADES
Debido a la ausencia de estudios de incompatibilidad, no se debe administrar XYNTHA® reconstituido
en el mismo tubo o contenedor con otros medicamentos.106 Los componentes del kit para administración
de infusión suministrados en esta caja son compatibles con XYNTHA®.
21.
MANIPULACIÓN
Reconstitución
Lávese siempre las manos antes de realizar los siguientes procedimientos. Durante el procedimiento de
reconstitución se debe utilizar técnica aséptica (es decir bajo condiciones de limpieza y sin gérmenes).
Para minimizar su exposición innecesaria a la atmósfera, todos los componentes utilizados en la
reconstitución y administración de este producto se deben utilizar tan pronto como sea posible después de
abrir sus contenedores estériles.
13
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
XYNTHA® Factor Antihemofílico (Recombinante), Libre de Plasma/Albúmina se administra vía infusión
intravenosa (IV) después de la reconstitución con la jeringa de diluyente suministrada (Solución de
Cloruro de Sodio 0,9%).
Nota: Si utiliza más de un vial de XYNTHA® por infusión, cada vial se debe reconstituir de
acuerdo con las siguientes instrucciones. La jeringa de diluyente se debe retirar, dejando el
adaptador vial en su lugar y se puede utilizar una única jeringa grande con luer lock para extraer
el contenido reconstituido de cada uno de los viales individuales. No suelte las jeringas de
diluyente o la jeringa luer lock grande hasta que esté listo para colocar la jeringa grande con luer
lock al siguiente adaptador para vial.
1. Deje que los viales de XYNTHA® liofilizados y la jeringa prellenada de diluyente alcance la
temperatura ambiente.
2. Retire la tapa plástica de cierre del vial de XYNTHA® para que quede visible la parte central del
tapón de caucho.
3. Limpie la parte superior del vial con la torunda de alcohol suministrada o utilice otra solución
antiséptica, deje que se seque. Después de limpiar el tapón de caucho, no lo toque con su mano ni
permita que toque ninguna superficie.
4. Desprenda la tapa del empaque del adaptador de vial plástico transparente. No retire el adaptador del
empaque.
5. Coloque el vía en una superficie plana. Mientras sujeta el empaque del adaptador, coloque el
adaptador de vial sobre el vial y presione firmemente hacia abajo sobre el empaque hasta que el
punzón penetre en el tapón del vial. Deje en su lugar el empaque del adaptador.
6. Tome la barra del émbolo como se presenta en la figura. Evite tocar el eje de la barra del émbolo.
Ensamble el extremo roscado de la barra del émbolo a la jeringa de diluyente insertando la barra
dentro de la abertura del tapón de la jeringa y empujando y girando firmemente la barra hasta que se
asegure al tapón.
14
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
7. Rompa la tapa de la punta de cierre inviolable de la jeringa de diluyente partiendo la perforación de la
tapa. Esto se puede realizar doblando la tapa hacia arriba y hacia abajo hasta que la perforación se
rompa. No toque el interior de la tapa o la punta de la jeringa. Podría ser necesario volver a colocar la
tapa (sino se administra inmediatamente XYNTHA®, por ello se recomienda poner la tapa a un lado
colocándola apoyada sobre su parte superior.
8. Retire el empaque del adaptador y deséchelo.
9. Coloque el vial sobre una superficie plana. Conecte la jeringa del diluyente al adaptador del vial
insertando la punta de la jeringa dentro de la abertura del adaptador y al mismo tiempo empuje
firmemente y gire la jeringa en dirección de las manecillas del reloj hasta que asegure la unión.
10. Empuje lentamente la barra del émbolo para inyectar todo el diluyente dentro del vial de XYNTHA®.
11. Sin retirar la jeringa, rote suavemente el vial hasta que el polvo se disuelva.
15
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
Nota: Antes de la administración la solución final se debe inspeccionar visualmente para determinar
si existe materia particulada. La solución debe lucir clara a levemente opalescente e incolora. Si no es
así, se debe descartar la solución y utilizar un nuevo kit.
12. Asegúrese que la barra del émbolo de la jeringa se encuentra todavía completamente oprimida,
invierta el vial y suavemente extraiga dentro de la jeringa toda la solución a través del adaptador para
vial.
13. Suelte la jeringa del adaptador del vial jalando y girando suavemente la jeringa en dirección contraria
de las manecillas del reloj. Deseche el vial con el adaptador puesto.
Note: Si no se va a utilizar inmediatamente la solución, la tapa de la jeringa se debe volver a colocar
cuidadosamente. No toque la punta de la jeringa o el interior de la tapa.
22.
ALMACENAMIENTO Y VIDA ÚTIL
Producto en el empaque de venta: XYNTHA® se debe almacenar bajo refrigeración a una temperatura de
2 a 8C (36 a 46F) por hasta 2 años.107 Se deberá evitar congelarlo para evitar el daño de la jeringa
prellenada de diluyente. Durante el almacenamiento, se debe evitar la exposición prolongada a la luz del
® 108
vial de XYNTHA .
Producto después de reconstituido:El producto no contiene preservantes y deberá utilizarse
109
inmediatamente después de reconstituido.
23.
ELIMINACIÓN
Todos los productos no utilizados o el material de desperdicio se deben eliminar de acuerdo con los
requisitos locales.
24.
INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA
Descripción:
El Factor Antihemofílico (Recombinante), Libre de Plasma/Albúmina, que es el ingrediente activo de
XYNTHA®, es un factor VIII de la coagulación recombinante producido mediante tecnología de ADN
110
recombinante para ser usado en el tratamiento de la deficiencia del factor VIII. El Factor
Antihemofílico (Recombinante), Libre de Plasma/Albúmina es una glucoproteína purificada con una
masa molecular aproximada de 170 kDa que se compone de 1.438 aminoácidos que no contienen el
111,112
La secuencia de aminoácidos de moroctocog alfa es similar a la forma 90 
dominio B no activo.
16
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
80 kDa del factor VIII.113 Las modificaciones luego de las translación y las características funcionales in
vitro de moroctocog alfa son similares a las del factor VIII endógeno.114,115
El Factor Antihemofílico (Recombinante), Libre de Plasma/Albúmina es secretado por una línea celular
116
del ovario del hámster chino (OHC) genomanipulada. La línea celular de OHC se ha estudiado
extensamente y se ha determinado que no contiene virus detectables.117 La línea celular se somete a
proliferación en un medio de cultivo químicamente definido que no contiene ningún material derivado de
118
El proceso de purificación se ha refinado para depurar la afinidad del
fuentes humanas o animales.
moroctocog alfa empleando un método de cromatografía de columna que utiliza un ligando de afinidad
sintetizado químicamente que reemplaza la resina Sepharose de anticuerpos monoclonales murinos y
elimina la posibilidad de riesgo de contaminación viral asociada con el anticuerpo monoclonal murino y
119
con su fabricación.
El Factor Antihemofílico (Recombinante), Libre de Plasma/Albúmina está completamente libre del riesgo
de transmisión de patógenos por medio de la sangre humana, como por ejemplo el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), los virus de la hepatitis y el parvovirus, puesto que no se purifica a
partir de sangre humana y se fabrica a partir de líneas celulares bien definidas sin presencia de materiales
obtenidos de humanos o animales. Para mayor mejora del perfil de seguridad viral y para proporcionar
seguridad adicional a la comunidad con hemofilia A, se han incluido durante la purificación un paso de
desactivación viral con detergente solvente y un paso de nanofiltrado de retención de virus.120
La proteína se purifica mediante un proceso de purificación que permite obtener un ingrediente activo de
121
alta pureza. La potencia expresada en unidades internacionales (UI) se determina utilizando el ensayo
cromogénico de la Farmacopea Europea.122 El estandar para potencia en el proceso de fabricación de
Wyeth se ha calibrado utilizando el ensayo de coagulación de una fase tomando como referencia la
Séptima Norma Internacional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para actividad del factor
123
124
La actividad específica de XYNTHA® es de 5.500 a 9.900 UI por miligramo de proteína.
VIII.
REFERENCIAS
1
3.2.P.5.1, Table 1-1
2
3.2.S.1.1, Table 1-1
3
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Available at: http://www.whocc.no/atcddd/. Last accessed 25 May 2007.
4
3.2.P.1, Section 1.1
5
3.2.P.1, Section 2.0, Table 2-1
6
3.2.P.1, Section 2.0, Table 2-1
7
2.7.3, Section 3.2
8
3.2.S.1.3, Section 3.0
9
2.7.3, Section 3.2.2.1.3
10
2.7.3, Section 3.2.2.1.4
17
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
11
2.7.3, Section 3.2.2.1.3
12
2.7.3, Section 3.2.2.1.4
13
Nilsson IM, Berntorp EE and Freiburghaus C. Treatment of patients with factor VIII and IX inhibitors. Thromb Haemost. 1993;70(1):56-59.
14
Hoyer LW. Hemophilia A. N Engl J Med. 1994;330:38-47.
15
EMEA Committee for Proprietary Medicinal Products: Core SPC for Human Plasma Derived and Recombinant Coagulation Factor VIII
Products. London, 29 June 2000. Doc. Ref. CPMP/BPWG/1619/99.
16
3.2.P.2.3, Section 3.3.1
17
3.2.P.6
18
EMEA Committee for Proprietary Medicinal Products: Core SPC for Human Plasma Derived and Recombinant Coagulation Factor VIII
Products. London, 29 June 2000. Doc. Ref. CPMP/BPWG/1619/99.
19
2.7.3, Section 3.2.1.1.1
20
Nilsson IM, Berntorp EE and Freiburghaus C. Treatment of patients with factor VIII and IX inhibitors. Thromb Haemost. 1993;70(1):56-59.
21
3.2.P.1, Section 1.1
22
Ehrenforth S, Kreuz W, Scharrer I, et al. Incidence of development of factor VIII and factor IX inhibitors in hemophiliacs. Lancet.
1992;339:594-598.
23
Lusher J, Arkin S, Abildgaard CF, Schwartz RS, Group TKPUPS. Recombinant factor VIII for the treatment of previously untreated patients
with hemophilia A. N Engl J Med. 1993;328:453-459.
24
Bray GL, Gomperts ED, Courter S, et al. A multicenter study of recombinant factor VIII (Recombinate): safety, efficacy, and inhibitor risk in
previously untreated patients with hemophilia A. Blood. 1994;83(9):2428-2435.
25
Kessler C, Sachse K. Factor VIII:C inhibitor associated with monoclonal-antibody purified FVIII concentrate. Lancet. 1990;335:1403.
26
Schwartz RS, Abildgaard CF, Aledort LM, et al. Human recombinant DNA-derived antihemophilic factor (factor VIII) in the treatment of
hemophilia A. N Engl J Med. 1990;323:1800-1805.
27
White GC II, Courter S, Bray GL, et al. A multicenter study of recombinant factor VIII (recombinate) in previously treated patients with
hemophilia A. Thromb Haemost. 1997;77(4):660-667.
28
Gruppo R, Chen H, Schroth P, et al. Safety and immunogenicity of recombinant factor VIII (Recombinate) in previously untreated patients: A
7.3 year update. Haemophilia. 1998;4:228 (Abstract No. 291, XXIII Congress of the WFH, The Hague).
29
Scharrer I, Bray GL, Neutzling O. Incidence of inhibitors in haemophilia A patients - a review of recent studies of recombinant and plasmaderived factor VIII concentrates. Haemophilia. 1999;5:145-154.
30
Abshire TC, Brackmann HH, Scharrer I, et al. Sucrose formulated recombinant human antihemophilic Factor VIII is safe and efficacious for
treatment of hemophilia A in home therapy: Results of a multicenter, international, clinical investigation. Thromb Haemost. 2000;83(6):811-816.
31
2.7.4, Section 5.1
32
5.3.3.2.1, CSR-66997, Section 11.1
33
2.7.4, Section 5.1
18
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
34
3.2.S.2.6, Section 3.0
35
5.3.5.4, CSR-49151, Section 8.1
36
Courter SG, Bedrosian CL: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously untreated patients. Semin Hematol.
2001;38(2 Suppl 4):52-59.
37
Courter SG, Bedrosian CL: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously treated patients. Semin Hematol.
2001;38(2 Suppl 4):44-51.
38
Lusher JM, Lee CA, Kessler CM and Bedrosian CL: The safety and efficacy of B-domain deleted recombinant factor VIII concentrate in
Patients with severe Haemophilia A. Haemophilia. 2003; 9: 38-49.
39
Lusher JM, Roth DA. The safety and efficacy of B-domain deleted recombinant factor VIII concentrates in patients with severe Haemophilia
A: an update. Haemophilia. 2005;11:292-293.
40
2.7.4, Section 1.3
41
5.3.3.2.1, CSR-66997, Section 11.3.1
42
2.7.4, Section 7.5
43
5.4, 3082-310 AE4_T
44
5.4, Protocol 3082B2-311-WW (Snapshot: 01JUN07) Report AE4_T
45
2.7.4, Section 7.3
46
5.4, Protocol 3082B2-311-WW (Snapshot: 01JUN07) SMED2A
47
2.7.4, Section 2.1.2.1
48
5.4, Study 3082B2-311-WW Adverse Reaction Frequency Table
49
2.7.4, Section 2.1.2
50
2.7.4, Section 2.1.2.1
51
2.7.4, Section 2.1.2
52
2.7.4, Section 2.1.1
53
5.3.5.2, Section 1.0, Design, Tables 1-4 and 1-5, Study 3082B2-311-WW – Progress report
54
5.4, Protocol 3082B2-311-WW (Snapshot: 01JUN07) SMED2A
55
Mann KG and Ziedens KB. Overview of Hemostasis. In: Lee CA, Berntorp EE and Hoots WK , eds. Textbook of Hemophilia. USA, Blackwell
Publishing; 2005: 1-4.
56
Mann KG and Ziedens KB. Overview of Hemostasis. In: Lee CA, Berntorp EE and Hoots WK, eds. Textbook of Hemophilia. USA, Blackwell
Publishing; 2005: 1-4.
57
Mann KG and Ziedens KB. Overview of Hemostasis. In: Lee CA, Berntorp EE and Hoots WK, eds. Textbook of Hemophilia. USA, Blackwell
Publishing; 2005: 1-4.
58
2.7.2, Section 2.1.2
19
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
59
3.2.S.1.2
60
Kaufman, R. Cellular processing of factors VIII and IX. In: Lee CA, Berntorp EE and Hoots WK , eds. Textbook of Hemophilia. USA,
Blackwell Publishing; 2005:5-12.
61
3.2.P.1, Section 1.1
62
Mann KG and Ziedens KB. Overview of Hemostasis. In: Lee CA, Berntorp EE and Hoots WK, eds. Textbook of Hemophilia. USA, Blackwell
Publishing; 2005: 1-4.
63
Mann KG and Ziedens KB. Overview of Hemostasis. In: Lee CA, Berntorp EE and Hoots WK, eds. Textbook of Hemophilia. USA, Blackwell
Publishing; 2005: 1-4.
64
Mann KG and Ziedens KB. Overview of Hemostasis. In: Lee CA, Berntorp EE and Hoots WK, eds. Textbook of Hemophilia. USA, Blackwell
Publishing; 2005: 1-4.
65
Mann KG and Ziedens KB. Overview of Hemostasis. In: Lee CA, Berntorp EE and Hoots WK, eds. Textbook of Hemophilia. USA, Blackwell
Publishing; 2005: 1-4.
66
5.3.3.2.1, CSR 66997, Section 6.1
67
2.7.3, Section 2.1
68
2.7.1, Section 2.2.1.3
69
2.7.2, Section 2.1.2
70
2.7.3, Section 2.1
71
2.7.3, Section 3.2.1.1.1
72
2.7.3, Section 3.2.1.1.2
73
2.7.3, Section 3.2.1.1.2
74
2.7.3 section 3.2.2.1.1
75
2.7.3, section 3.2.2.1.3
76
2.7.3, Section 3.2.1.1.4
77
2.7.3, Section 3.2.2.1.5.1
78
2.7.4, Section 1.2
79
2.7.3, Section 2.2.2
80
2.7.3, Section 2.3
81
2.7.3, Section 2.3
82
2.7.3, Section 2.3
83
5.3.3.2.1, CSR-66997, Section 9.3.1
84
5.3.3.2.1, CSR-66997, Section 9.3.1
20
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
85
5.3.3.2.1, CSR-66997, Section 9.3.2
86
2.7.2, Section 2.1.2
87
5.3.3.2.1, CSR-66997, Section 9.4.2
88
2.7.2, Section 2.1.2
89
2.7.2, Section 2.1.2
90
2.7.2, Section 2.1.2
91
2.7.2, Section 2.1.2
92
5.3.3.2.1, CSR-66997, Section 9.4.2
93
5.3.5.2, Section 1.0, Pharmacokinetics, Table 1-6, Study 3082B2-311-WW – Progress Report
94
PUP CSR: Skillman CA, Huang D, Maher T. Clinical Safety and Efficacy Study of Recombinant Factor VIII (BDDrFVIII) During Long-Term
Prophylaxis and/or On-Demand Treatment in Previously Untreated Patients (PUPs) With Severe Hemophilia A: Final Report. Protocols 3082A1301-WW.
95
PTP CSR: Davis M, Huang D, Maher T. Clinical Safety and Efficacy Studies of Recombinant Factor VIII (BDDrFVIII, formerly r-VIII SQ),
Pharmacia & Upjohn AB Sweden, During Long-Term Prophylaxis and/or On-Demand Treatment in Previously Treated Hemophilia A Patients:
Final Report. Protocols 3082A1-300-WW.
96
PUP CSR: Skillman CA, Huang D, Maher T. Clinical Safety and Efficacy Study of Recombinant Factor VIII (BDDrFVIII) During Long-Term
Prophylaxis and/or On-Demand Treatment in Previously Untreated Patients (PUPs) With Severe Hemophilia A: Final Report. Protocols 3082A1301-WW.
97
PUP CSR: Skillman CA, Huang D, Maher T. Clinical Safety and Efficacy Study of Recombinant Factor VIII (BDDrFVIII) During Long-Term
Prophylaxis and/or On-Demand Treatment in Previously Untreated Patients (PUPs) With Severe Hemophilia A: Final Report. Protocols 3082A1301-WW.
98
3.2.S.2.6
99
2.4
100
2.6.6, Section 4.0
101
2.4 Section 3.1
102
4.2.1.1 RPT 43756
103
2.4, Section 5.0
104
4.2.3.2, RPT-41791
105
4.2.3.2, RPT-66704
106
Juhlin F. Stability and Compatibility of Reconstituted Recombinant Factor VIII SQ, 250 IU/ml, in a System for Continuous Infusión.
Pharmacia Document 9610224, 1996.
107
3.2.P.8.1
108
3.2.P.8.1, Section 2.0
21
Información Para Prescribir
CDS V. 10.0
CXyntha®
109
3.2.P.8.1
110
3.2.P.1, Section 1.1
111
3.2.S.1.2
112
Kaufman, R. Cellular processing of factors VIII and IX. In: Lee CA, Berntorp EE and Hoots WK , eds. Textbook of Hemophilia. USA,
Blackwell Publishing; 2005:5-12.
113
3.2.S.1.2
114
3.2.S.1.2
115
3.2.S.1.3
116
3.2.S.1.3
117
3.2.S.2.3, Section 4.0
118
3.2.S.2.3
119
3.2.S.2.2, Section 5.4
120
3.2.S.2.2, Section 5
121
3.2.S.4.4
122
3.2.P.5.2.1
123
3.2.P.2.3, Section 3.3.1
124
3.2.P.5.1
22