MECANISMOS DE TOXICIDAD: EJEMPLOS ESPECÍFICOS

Clase del 11 de setiembre III Parte
Transcribe: Cristel Alfaro
Dr. Francisco Alvarado
MECANISMOS DE TOXICIDAD: EJEMPLOS ESPECÍFICOS
Organofosforados
¿Quién recuerda que hacen los organofosforados?
Inhiben colinesterasas verdad. Hay muchos tipos de organofosforados hay unos que tienen un
oxígeno unido al fosfato hay otros que en lugar de oxígeno tiene un grupo estér.
Los organofosforados que tiene azufre unido al fósforo, primero tiene que pasar por un proceso
metabólico para sustituir el azufre por el oxígeno. Normalmente los nombres que se les dan
terminan en “tión” paratión, malatión, con excepción del diazinon y el dichlorvos. Cuando
terminan en tión indica que tiene un azufre, cuando pasamos a los que tiene oxígeno el nombre
termina en oxón; entonces el paratión una vez metabolizado pasa a paraoxón, el malatión pasa a
maloxón y así sucesivamente.
El profe no sabe cuales de estos productos están disponibles en Costa Rica. Los de la imagen son
un ejemplo existen muchos más organofosforados.
TAREA: Neuropatía retardada
En general se acepta que el efecto bioquímico primario en esta neuropatía retardada, es la
fosforilación de un sustrato proteico neuronal denominado “esterasa neurotoxica”. Para que la
neuropatía ocurra, se precisa el “envejecimiento de la enzima” que se presenta cuando entre la
unión de la enzima “E” y los radicales R1, o R2 existe como mediador un O (oxigeno) como es el
caso de los fosfatos o fosfonatos. Esta se inicia con flacidez, debilidad muscular en miembros
superiores e inferiores que posteriormente se hace espástica; hipertonía, hiperreflexia, clonus, por
daño de tracto piramidal y síndrome de neurona motora superior, cuya recuperación es incierta.
Dentro de los fosforados orgánicos –insecticidas se ha demostrado que el mipafox, leptofox,
triclorfon, triclornate, diazinon, fention, dimetoato, clorpirifox y haloxano pueden ser
neurotóxicos, ocasionando una degeneración en los axones de gran diámetro. No puede afirmarse
que los carbamatos están exentos de producir la polineuropatía retardada ya que los casos
informados son pocos. Fuente: Guía para el manejo de urgencias toxicológicas.
Inhibición de la colinesterasa: para que se de esta inhibición debe formarse un enlace covalente,
para que se pueda dar los organofosforados deben tener un buen grupo saliente. Ustedes
recuerdan como ocurrían las reacciones de sustitución de derivados de ácido carboxílico??
La reacción ocurre así:
Va a formar un ácido carboxílico, en lugar del cloruro. El principio por el que ocurren las
reacciones de los organofosforados es básicamente el mismo, va a haber un buen grupo saliente
(pueden verlos en la primera imagen) la proteína en este caso va a tener un nucleófilo porque los
derivados de los organofosforados (los oxones) son electrófilos. Xq si tenemos un fosforo que
está con un oxígeno los electrones pueden subir y alterar la carga.
Entonces los organofosforados sufren bioactivación y se forma un oxón, los oxones son los que
ejercen el efecto.
Las acetilcolinesterasas lo que hacen es hidrolizar acetilcolina. Entonces la acetilcolinesterasa
tiene una serina que posee un grupo –OH que va a reaccionar con el grupo éster de la acetilcolina,
la acetilcolina presenta un buen grupo saliente la parte positiva de la molécula, la colina.
Mediante la reacción se forma ácido acético con colina.
Lo más importante es que la enzima es regenerada. Vean que primero se forma un enlace
covalente entre la acetilcolina y la enzima, se separa en colina y la enzima permanece unida a este
grupo (tal como se ve en la imagen) que finalmente sale por una reacción propia de la enzima y
se regenera la misma.
Cuando se une el organofosforados este regeneración no va a ser tan fácil, entonces igual va a
haber un buen grupo saliente ( en el caso de la imagen es el grupo con azufre) sin embargo la
parte que tiene fosfato va a quedarse unida a la enzima. Esta reacción también es reversible pero
muchísimo más lento. Si las intoxicaciones por organofosforados no se tratan a tiempo se da un
proceso de envejecimiento de la enzima porque no solo pierde un grupo saliente, pierde también
otro entonces la unión con el fosfato se hace mucho más fuerte Si otro grupo saliente se va, la
unión con la enzima es permanente.
Manifestaciones clínicas
Como inhiben la acetilcolinesterasa provocan un aumento de acetilcolina, los síntomas de la
intoxicación son: TODOS los del síndrome colinérgico.
Bloqueo muscarínico
Broncoconstricción
Bradicardia
Miosis
Salivación
Lacrimación
Naúsea, vómito
Diarrea
Bloqueo nicotínico
Fatiga
Debilidad muscular
Parálisis respiratoria
Fasciculaciones
Tremor
Los nicotínicos se dan por aumento de acetilcolina en el placa neuromuscular. De todos esos
efectos el que provoca la muerte del paciente es la parálisis respiratoria. Entonces para el manejo
de la intoxicación debe colocarse ventilación mecánica, para evitar la muerte por insuficiencia
respiratoria.
Antídotos
 Atropina:
Dosis: Estrategia de duplicar la dosis.
NO existe una dosis estandarizada para el uso de atropina, lo que se hace es duplicar la dosis
entonces primero se administran 2 mg sino hay respuesta se aumenta a 4 mg a los 5 minutos, si
tampoco hay efecto se administran 8 mg a los 5 min y así sucesivamente hasta llegar a 1000 mg
inclusive.
 Pralidoxima: regenerador de la acetilcolinesterasa. Se emplea antes que la enzima
envejezca; antes de que se liberen más grupos salientes.
Adultos 2g
Niños 25-50 mg/kg IV
En casos severos puede emplearse una infusión intravenosa continua, se aplica de 250-500 mg
por hora. Debe tomarse en cuenta el soporte a paciente intoxicado estabilizarlo, realizar lavado
gástrico según el agente tóxico y después de eso se administran los antídotos, como la
pralidoxima. La atropina podría emplearse para aumentar la frecuencia cardíaca.
En una intoxicación podemos dar ambos. La atropina para que bloquee el efecto del aumento de
acetilcolina y la pralidoxima para regenerar la acetilcolinesterasa. Ambos medicamentos los tiene
la CCSS.
Los organofosforados tiene tres grupos salientes, uno se va cuando la enzima se une con el
fosfato y cualquiera de los otros dos se puede ir cuando la enzima se está envejeciendo. Si uno de
pralidoxima una vez que la enzima ya envejeció y la unión es permanente no funciona. Este
medicamento se debe dar lo más rápido posible luego de la ingestión, el profe no sabe
exactamente cuanto tiempo luego de la intoxicación es efectivo. La pralidoxima tiene dos grupos
salientes.
Parra pregunta una voladura sobre cuanta atropina dar a un perro intoxicado…. El profe divaga
dice que el le pondría una ampolla.
Los organofosforados son sustancias sumamente comunes, que muchas personas guardan en la
casa son utilizados como insecticidas.
Carbamatos
Son muy parecidos a los organofosforados, la sintomatología es similar pero no tan severa. La
única diferencia es que con estos no se va a dar un envejecimiento de la enzima, siempre va a ser
reversible.
El profe indica que para el examen no hay que saberse las estructuras, ni dibujar flechas ni nada,
pero tenemos que ser capaces de explicar el mecanismo de toxicidad. De lo visto de radicales
libres lo importante es xq se producen radicales libres y como se producen no saberse la reacción.
La otra diferencia entre los organofosforados y los carbamatos es que estos últimos no tienen
fósforo. Observen que también presentan grupos salientes muy buenos.
Los carbamatos no presentan unión irreversible a la acetilcolinesterasa.
Al profe le interesa que veamos el mecanismo de bioactivación y unión covalente a una enzima
eso es lo que debemos manejar.
Paraquat y diquat
Son biperidilos. La dosis letal mínima es 35 mg/kg.
Se hace el cálculo de la dosis letal en un paciente de 70 kilos sería de 2.5 g y el paraquat se vende
a una concentración del 20 % que equivale a 12.5 mL menos de una cucharada.
La dosis letal es muy pequeña, de ahí que sea muy peligroso y el problema más grande es que la
solución al 20% tiene el mismo color que la Coca Cola y las personas lo guardan en botellas de
Coca Cola en la casa. Por eso lo chiquitos se lo toman.
Ahora lo que hacen es que le ponen un colorante azul, para que no parezca Coca, además le
ponen una sustancia que induce el vómito. Normalmente no se debe recomendar la inducción del
vómito, pero con el paraquat se pone una sustancia para que la persona vomite. Y es precisamente
con el paraquat que las personas recomiendan comer tierra en caso de una intoxicación para que
no se absorba el tóxico.
El paraquat es muy poco permeable a la piel, sin embargo es sumamente corrosivo. Entonces si a
una persona le cae paraquat en la piel le va a quemar las capas superficiales (epidermis, dermis,
hipodermis) si quema la epidermis puede ingresar más fácilmente. El paraquat se absorbe muy
rápido y se distribuye muy bien.
Se desarrolla una discusión sobre si comer tierra o no, el profesor aclara que sí funciona y que a
las personas intoxicadas les dan tierra Fuller, un tipo especial de tierra.
Absorción.
Es poco absorbido en piel, ojos y VRS.
En tracto gastrointestinal (biodisponibilidad menor a 30 %) y piel dañada se absorbe suficiente.
Eliminación
Se elimina un 90 % en orina, razón por la que es tan nefrotóxico. Debido a que en el lugar donde
se acumule es donde se va a presentar el mecanismo de toxicidad. La vida media de eliminación
es de 12-24 horas.
Particularidades
Se acumula no solo en riñón sino también en células alveolares. La muerte se presenta de 1-4
días.
Mecanismo de toxicidad del paraquat
El mecanismo de toxicidad del paraquat se presenta mediante radicales libres. Primero el
paraquat tiene dos cargas positivas, cuando reacciona con el NAPH se convierte en el radical
paraquat esta reacción puede ser reversible pero al devolverse el paraquat le cede el radical al
oxígeno. Mientras haya NAPH este ciclo va a seguir ocurriendo. Entonces se va a formar una
gran cantidad de superóxido, el potencial redox del paraquat se indentificó hace como un siglo
cuando empezó a usarse como herbicida.
El superóxido va a reaccionar para producir peróxido de hidrógeno, este por la reacción de
Fenton produce radical hidroxilo el cual genera peroxidación lipídica y finalmente muerte celular.
Esta es la razón por la que es paraquat es tan tóxico primero por el ciclo redox y segundo por la
gran cantidad de radical hidroxilo que se va a producir.
Manifestaciones clínicas
Principalmente genitourinarias, porque va a dañar las células glomerulares y en general el riñón y
también respiratorias.
Una de las medidas que se utiliza generalmente para estabilizar al paciente intoxicado es ponerle
oxígeno, pero en este caso no puede hacerse debido al mecanismo toxicológico del paraquat y si
se administra oxígeno debe ser en concentraciones muy bajas porque si uno aumenta la cantidad
de oxígeno y hay suficiente NAPH disponible la cantidad de radicales que se van a producir
inmensa, y eso es lo que va a provocar peroxidación lipídica del las células glomerulares,
tubulares y los alvéolos.
¿Porque mueren los pacientes entonces? Porque se les destruyen las células del sistema
respiratorio y tienen una insuficiencia renal. También va a haber manifestaciones cardiacas,
dermatológicas, en sistema nervioso, endocrino y gastrointestinal por el aumento en el estrés
oxidativo. Se da una falla orgánica múltiple, que es cuando fallan cuatro órganos vitales.
Manejo
El vómito no siempre se recomienda, pero en muchas fuentes se recomienda el vómito en
intoxicaciones. Como ya se mencionó al paraquat se le pone una sustancia que induce la emesis.
Se administra tierra Fuller, se recomienda comer tierra.
No administrarse oxígeno en grandes cantidades.
Aunque se ha tratado de buscar un antídoto actualmente no hay. NO HAY ANTIDOTO.
TAREA: Tierra Fuller ¿Qué es y como se utiliza para intoxicaciones por paraquat?
La tierra Fuller se emplea para intoxicaciones por paraquat, diquat, gramoxone, gramafin es una
tierra absorbente no un antídoto del tóxico.
Tierra Fuller: Frasco 60 g
Dosis:
Adulto: Mezcle 150 g en 1 Litro de agua (suspensión al 15%) VO. Administrar después de
lavado gástrico.
Niños: 2 g/kg VO de una preparación al 15%.
La tierra Fuller puede producir hiperkalemia. Si se dispone de manitol al 20%, adicionar 200 ml a
la suspensión preparada de tierra Fuller, como catártico. Alternativas de manitol: sulfato de sodio
o de magnesio como laxantes.
Fuente: Guía para el manejo de urgencias toxicológicas.
¿Se pregunta si el paraquat puede llegar a circulación por inhalación?
El profesor responde que sí que puede llegar hasta circulación sistémica por inhalación, absorción
dérmica o gastrointestinal es muy tóxico. Sin embargo lo venden para uso como agroquímico.
El profesor comenta que el 90% de los intoxicados por paraquat mueren. Se recomienda
mantener estos productos en recipientes adecuados y alejados de los niños.