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CONCLUSIONES CIENT FICAS
Zeftera contiene medocarilo de ceftobiprol, un prof rmaco del compuesto activo ceftobiprol,
desarrollado debido a los problemas de solubilidad.El medocarilo de ceftobiprol se convierte en
ceftobiprol despu s de su administraci n intravenosa. Es un antibacteriano del grupo de los
-lact micos con actividad in vitro frente a un amplio espectro de bacterias grampositivas, incluidas
especies de Staphylococcus resistente a meticilina (SARM),S. aureus resistente a vancomicina
(SARV),Enterococcus faecalis sensible a ampicilina y S.pneumoniae resistente a penicilina (SPRP)y
ceftriaxona. El ceftobiprol es poco activo frente a Enterococcus faecium y Proteus vulgaris, y su
actividad es limitada frente a las bacterias anaerobias productoras de -lactamasa, incluidas las
especies de Bacteroides.
Zeftera se desarroll como perfusi n intravenosa para el tratamiento de las infecciones complicadas de
la piel y los tejidos blandos, incluidas las infecciones del pie diab tico sin osteomielitis concomitante
en pacientes adultos.
Una vez evaluados los datos presentados, el CHMP considera aceptables los datos no cl nicos y sobre
calidad. En cuanto a los datos cl nicos, el CHMP considera que la fiabilidad de los datos cl nicos
presentados, procedentes de los dos estudios fundamentales BAP00154 y BAP00414, es insuficiente
para concluir que la relaci n entre beneficio y riesgo es positiva, debido a las deficiencias identificadas
en varios centros de estudio en relaci n con la buena pr ctica cl nica (BPC).
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACI N CIENT FICA DE ZEFTERA
Calidad
La calidad de ceftobiprol est debidamente demostrada. En general, la documentaci n qu mica y
farmac utica presentada para la autorizaci n de comercializaci n fue satisfactoria. No se observaron
desviaciones importantes respecto a los requisitos de la UE y la ICH.
Farmacolog a no cl nica y toxicolog a
Los objetivos principales de los antibi ticos -lact micos, incluidas las cefalosporinas como el
ceftobiprol, son las prote nas fijadoras de penicilina (PBP),unas enzimas bacterianas unidas a la
membrana que intervienen en los ltimos pasos de la bios ntesis de peptidoglucanos (pared celular). El
ceftobiprol mostr una buena afinidad por las PBP de Staphylococcus aureus, as como por la PBP2a
de las cepas resistentes a meticilina y las PBP de Streptococcus pneumoniae. El ceftobiprol present
en general una buena afinidad por las PBP 1, 2, 3y 4de las bacterias gramnegativas E. coli y P.
aeruginosa.
El ceftobiprol mostr una buena actividad in vitro frente a las bacterias grampositivas. Los valores de
la CIM90 fueron 4 g/ml frente a Staphylococcus aureus, igual que frente a las cepas resistentes a
meticilina/oxacilina. El ceftobiprol tambi n inhibi la actividad in vitro frente a otros estafilococos, y
la CIM90 en estos casos fue generalmente 4 g/ml. Frente a los estreptococos, la CIM90 fue
generalmente 1g/ml. En cuanto a las bacterias gramnegativas, el ceftobiprol mostr una buena
actividad in vitro frente a cepas BLEA-negativas o sensibles a ceftazidima (CIM90generalmente
0,5 g/ml), pero no frente a las cepas BLEA-positivas o insensibles a ceftazidima
(CIM90> 256 g/ml).
El ceftobiprol se mostr activo frente a SASM, SARM, S. pyogenes, S. pneumoniae (sensible y
resistente a penicilina), E. coli, K. pneumoniae, E. cloacae, C. freundii, S. marcescens, P. mirabilis y
P.aeruginosa en un modelo murino con septicemia. El ceftobiprol fue activo frente a S. pneumoniae
(sensible y resistente a penicilina), H. influenzae -lactamasa-negativo, E. cloacae BLEA-negativo y
K.pneumoniae BLEA-negativo en modelos murinos con infecci n de v as respiratorias. El ceftobiprol
fue activo frente a P. aeruginosa en un modelo murino neutrop nico con infecci n del muslo.
Adem s,el ceftobiprol fue activo frente a SARM en modelos de endocarditis en ratas y conejos, y en
un modelo de osteomielitis en conejos, y frente a SARM y SASM en modelos de infecci n de la piel y
los tejidos blandos en ratones. Se logr la erradicaci n completa de S. pneumoniae resistente a
penicilina en un modelo de infecci n de v as respiratorias en el rat n, y de SARM en modelos de
endocarditis en ratas y conejos,en un modelo de infecci n de la piel y los tejidos blandos en ratones y
en un modelo de osteomielitis en conejos.
Por ahora, el ceftobiprol tiene escaso poder de selecci n de cepas mutantes resistentes de
Staphylococcus aureus. En cuanto a las bacterias gramnegativas, el ceftobiprol no fue estable frente a
las BLEA,la carbapenemasa KPC-2,las -lactamasas de clase B IMP-1 y VIM-2, y la -lactamasa de
clase D OXA-10. El ceftobiprol fue estable frente a varias -lactamasas de clase A distintas de las
BLEA y frente a la carbapenemasa SME-3. El ceftobiprol parece bastante estable frente a las lactamasas de tipo AmpC,si bien se observaron CIM bastante altas frente a P.aeruginosa productora
de AmpC.
La frecuencia de resistencias monof sicas y la inducci n de AmpC se investigaron en Morganella
morganii, Citrobacter freundii, Providencia stuartii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens y
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Pseudomonas aeruginosa. Se observaron resistencias monof sicas con frecuencias de 10 a 10 y el
perfil de resistencias fue parecido a los de cefepima y ceftazidima. En cepas mutantes resistentes de C.
freundii y E. cloacae se observaron niveles aumentados de -lactamasas de tipo AmpC. En cepas
mutantes resistentes de P. aeruginosa se constat una regulaci n al alza de las bombas de eflujo
mexXY.
Los estudios no cl nicos identificaron episodios de toxicidad renal, crisis comiciales y reacciones en el
lugar de perfusi n. En un estudio del desarrollo pre y posnatal realizado en ratas, el tama o de la
camada y la supervivencia hasta cuatro d as despu s del parto se redujeron con dosis t xicas para la
madre.
Eficacia
El ceftobiprol logr resultados favorables en las dosis recomendadas en el an lisis principal de la
eficacia en cuanto a las tasas de curaciones globales de los grupos de an lisis cl nicamente evaluables.
Las tasas de curaciones cl nicas en el grupo de an lisis por intenci n de tratar (IT) coprincipal
coincidieron con las del grupo de an lisis cl nicamente evaluable. Ambos estudios, BAP00154 y
BAP00414,incluyeron pacientes con infecciones por grampositivos. Los resultados de ambos estudios
fueron homog neos en los grupos de an lisis cl nicamente evaluable e IT respecto a los pacientes que
s lo presentaban los pat genos grampositivos SASM y SARM, en la visita basal. En el estudio
BAP00414,las tasas de curaci n cl nica de los pacientes con infecciones del pie diab tico incluidos en
los grupos de ceftobiprol y de vancomicina m s ceftazidima fueron del 86,2 % y el 81,8 %,
respectivamente, en el grupo de an lisis cl nicamente evaluable, y del 77,4 % y el 71,9 %,
respectivamente, en el grupo de an lisis IT.La cifra de pacientes que present una reca da cl nica en la
visita de seguimiento tard o (VST)fue baja (<2,5 %)en ambos grupos de tratamiento, tanto en cada
estudio por separado como en los dos combinados. La reca da no se asoci a la presencia de
infecciones resistentes en la visita basal ni a la aparici n de infecciones resistentes. El solicitante
reconoci que los an lisis combinados eran exploratorios. La finalidad de combinar los estudios
separados para el an lisis de la eficacia es valorar la uniformidad de los efectos del tratamiento y las
tendencias entre subgrupos.
Para valorar la ausencia de inferioridad del ceftobiprol frente a los tratamientos de comparaci n, el
CHMP pidi al solicitante que presentara res menes de los datos basales de los signos y s ntomas
cl nicos observados en el estudio fundamental BAP00414, y un an lisis aparte de los pacientes con
infecciones del pie diab tico (IPD)incluidos en este estudio. Adem s se solicit un an lisis separado
de las tasas de curaci n y mejor a en la visita de comprobaci n de la curaci n (CDC)y la VST. Los
an lisis adicionales presentados en respuesta a la solicitud del CHMP permiten que se tengan en
cuenta los resultados de ambos estudios en la valoraci n de la ausencia de inferioridad de la eficacia
del ceftobiprol frente a los tratamientos de comparaci n escogidos.
Sin embargo,quedaban algunos problemas pendientes:
-
En respuesta a las cuestiones planteadas, el solicitante sostuvo que la experiencia en pacientes
con IPTBc debidas a pat genos grampositivos distintos de los estafilococos est lo bastante
fundamentada en un an lisis combinado para subrayar esta conclusi n. Los datos
presentados siguen sin ser s lidos para llegar a esta conclusi n. La tasa de curaciones cl nicas
en los casos de infecci n por estreptococos beta-hemol ticos, la principal cepa relevante, en la
poblaci n microbiol gicamente evaluable fue num ricamente menor en el grupo de
ceftobiprol [56/63(89%)]que en el de control [50/54(93%)]. Respecto a las cepas aisladas
con m s frecuencia en este grupo, las tasas de curaciones cl nicas fueron: Streptococcus
pyogenes: 26/31 (84%) y 26/29 (90%) en los grupos de ceftobiprol y de control,
respectivamente; Streptococcus agalactiae: 17/19 (89%) y 4/5 (80%) en los grupos de
ceftobiprol y de control, respectivamente. El solicitante explic que la diferencia en las tasas
de curaci n cl nica de S. pyogenes entre los grupos de ceftobiprol y de comparaci n en el
an lisis combinado del grupo microbiol gicamente evaluable se deb a principalmente a los
resultados observados en el estudio BAP00154 (73%y 88 %con ceftobiprol y el tratamiento
de comparaci n, respectivamente) en lugar del estudio BAP00414 (90% y 92 % con
ceftobiprol y el tratamiento de comparaci n, respectivamente). El escaso n mero de muestras
y los resultados aparentemente desiguales del tratamiento de comparaci n demuestran la falta
de solidez de los datos combinados. Los hallazgos desiguales de los distintos estudios se
explican, al menos en parte, por el bajo n mero de muestras. Esta situaci n no respalda la
presunta aceptabilidad de ceftobiprol 500 mg 2v/d para el tratamiento de las infecciones
confirmadas por grampositivos en general o por estreptococos como S.pyogenes en particular.
En respuesta a la objeci n del CHMP respecto a la posolog a mencionada, la dosis habitual
recomendada se estableci en 500 mg cada 8horas en perfusi n intravenosa de 120 minutos
para todas las infecciones presuntas o confirmadas por grampositivos y gramnegativos.
-
Asimismo,la experiencia en pacientes con IPTBc por pat genos gramnegativos distintos de E.
proced a de los datos del estudio BAP00414 y de un an lisis combinado que cont
tambi n con datos (ITm)del estudio BAP00154. Los datos presentados siguen sin ser s lidos
para llegar a esta conclusi n. Los datos de los pat genos gramnegativos por tipo de infecci n
obtenidos del estudio BAP00414 en el grupo ITm muestran claramente la escas sima cifra de
pat genos distintos de E. coli y la distribuci n desequilibrada entre los dos grupos de
tratamiento y los tipos de infecci n (en parte debido a la aleatorizaci n 2:1). Adem s, se
observaron tasas de curaci n cl nica num ricamente inferiores en el grupo de ceftobiprol en
relaci n con las enterobacterias distintas de E.coli aisladas con m s frecuencia en el grupo de
an lisis microbiol gicamente evaluable del estudio BAP00414. En general, la cifra de
pacientes infectados por enterobacterias con una CIM de 0,25-16 mg/l para el ceftobiprol
sigue siendo demasiado baja como para poder elegir un valor de corte para el conjunto de
enterobacterias. Es preciso ampliar la experiencia en infecciones por gramnegativos distintos
de E. coli para poder sacar conclusiones s lidas sobre si la eficacia cl nica es equivalente a la
del tratamiento de comparaci n estudiado.
coli
-
Es preciso ampliar la experiencia en infecciones por gramnegativos distintos de E. coli para
poder sacar conclusiones s lidas sobre si la eficacia cl nica es equivalente a la del tratamiento
de comparaci n estudiado. E.coli es la nica bacteria que cumpli los requisitos para
considerarse una especie frente a la que se hab a demostrado eficacia cl nica en estudios
cl nicos.
-
Algunos grupos relevantes de pacientes se excluyeron de los estudios cl nicos: infecciones por
cuerpos extra os (p. ej., cat teres, etc.); endocarditis; osteomielitis; artritis s ptica; fascitis
necrosante; eccema o neoplasia con sobreinfecci n; isquemia cr tica de extremidades;
pacientes inmunocomprometidos. La experiencia con otros grupos es muy reducida (p.ej.,
pacientes con bacteriemia o con quemaduras importantes infectadas). Aparte del debate en el
seno del CHMP, la escasa experiencia en los ensayos en fase III de pacientes con IPD no
justificaba una notaci n aparte en la indicaci n propuesta.
-
No puede descartarse la posibilidad de que aparezcan resistencias tras el uso cl nico de
ceftobiprol. La baj sima frecuencia observada en la presente base de datos cl nicos debe
interpretarse con precauci n debido a las condiciones controladas del ensayo y la limitaci n
de la base de datos.
Tras la notificaci n de las deficiencias referentes a las BPC,el CHMP cuestion la integridad general
de los datos de los estudios BAP00154 y BAP00414. El solicitante presento los an lisis de
sensibilidad solicitados, en los que se excluyeron 11 centros de dudosa fiabilidad (S11).El solicitante
aport nuevos an lisis de sensibilidad correspondientes a los centros inspeccionados y no excluidos
por la FDA (7de 10 centros)y la Agencia Europea de Medicamentos (2de 4centros)(SG9).
Aunque los an lisis de sensibilidad presentados parecen coincidir con la conclusi n de ausencia de
inferioridad, esto ha de interpretarse con precauci n. Ciertamente, la reducci n de la cifra de pacientes
incluidos en este an lisis compromete la solidez de la conclusi n, especialmente en los subgrupos
relevantes (por pat geno o diagn stico concreto de IPTBc), de forma que hay pocos datos de
poblaciones cl nicamente evaluables de ambos grupos de tratamiento en estos estudios fundamentales.
No obstante, respecto a los diagn sticos principales, como los de heridas, abscesos y pie diab tico, los
resultados parecen coincidir con la conclusi n original, aunque el intervalo de confianza crece en el
estudio BAP00414;lo mismo sucede con el pat geno m s importante,S.aureus (SARMy SASM).En
cuanto a E. coli, las cifras son demasiado reducidas como para sacar conclusiones claras sobre la
eficacia,aunque no son desfavorables ni para el ceftobiprol ni para el tratamiento de comparaci n.
Un nuevo an lisis de sensibilidad realizado con 42centros (SG42,entre ellos los 9centros antes
mencionados) que fueron inspeccionados por inspectores de la FDA o de la UE,o auditados por un
auditor independiente de GC,y que no se consideraron imposibles de verificar ni poco fiables,incluy
a 879 (54,5%)de los 1612 sujetos originales. Los resultados del an lisis de este subgrupo
coincidieron con los del an lisis de todo el conjunto de datos.
Sin embargo, el deficiente control global de los datos de estos ensayos, puesto de manifiesto por los
diversos problemas de BPC en varios de los centros auditados e inspeccionados, indica una falta de
rigor en el conjunto de datos disponibles. Este control deficiente favorece el resultado de ausencia de
inferioridad, pues puede impedir que se detecten posibles diferencias entre los resultados. Es de
agradecer que en los ensayos que pretenden demostrar diferencias entre tratamientos exista la
obligaci n categ rica de usar un dise o satisfactorio y de minimizar los errores, pues un gran n mero
de imperfecciones aumenta la probabilidad de que no se logre demostrar una diferencia entre los
tratamientos cuando sta existe.
Como cada inspecci n o auditor a ha ocasionado la exclusi n de m s centros, la ejecuci n global del
ensayo resulta dudosa y ya no puede concluirse que su realizaci n no haya minado la capacidad de
distinguir los tratamientos eficaces de los menos eficaces o ineficaces.
El pretendido efecto beneficioso o la mayor utilidad frente a otros medicamentos comercializados en
los pacientes cr ticos con IPTBc graves no est s suficientemente justificados, dada la falta de datos
cl nicos s lidos en relaci n con dichos pacientes.
Por tanto,el CHMP consider que los an lisis de sensibilidad adicionales y las nuevas consideraciones
de apoyo (en parte te ricas) no eran suficientes para respaldar la demostraci n de la eficacia en la
solicitud de esta autorizaci n de comercializaci n.
Seguridad
La base de datos de seguridad respecto a la indicaci n propuesta era bastante limitada, especialmente
si los datos de las dos recomendaciones posol gicas se analizan por separado. Tan s lo 543 pacientes
usaron la pauta de 500 mg 3v/d (estudio BAP00414). En los ensayos cl nicos principales, las
reacciones adversas m s habituales aparecidas durante el tratamiento y relacionadas con el f rmaco
fueron n useas, reacciones en el lugar de perfusi n, v mitos, diarrea y disgeusia. Parece que las tres
ltimas dependen ligeramente del nivel de dosis empleado;sin embargo,por lo general, las reacciones
fueron leves o moderadas con la dosis actual (500mg 3v/d) que se recomienda para la
comercializaci n.
Quedaban algunas dudas:
-
Teniendo en cuenta la experiencia bastante escasa con las pautas posol gicas de 2v/d y 3v/d
por separado, los AA relacionados con el lugar de perfusi n, como flebitis y tromboflebitis,
constituyeron un problema.
-
Se plantearon dudas acerca de si las concentraciones muy altas de ceftobiprol se asocian o no
a un mayor riesgo de trastornos convulsivos yatrog nicos en los pacientes estudiados, en
pacientes debilitados gravemente enfermos o en otros pacientes con trastornos convulsivos o
tratados simult neamente con f rmacos epilept genos.
-
Se abord la hiponatremia, que es un importante riesgo ya identificado en el plan de gesti n
de riesgos de la UE.
-
Teniendo en cuenta el problema no cl nico pendiente y la experiencia de seguridad bastante
limitada en cuanto a toxicidad renal,el solicitante propuso medidas adecuadas de reducci n de
riesgos con el fin de atender a los pacientes con mayor riesgo de nefropat a por dep sito de
cristales (p.ej., pacientes con alteraciones metab licas del tipo de la acidosis o la alcalosis
metab licas sist micas, o acidosis tubular renal, que producen cambios del pH urinario que
favorecen la precipitaci n de cristales).
-
La colitis por C. difficile aparece dentro de las reacciones adversas relacionadas con el
f rmaco. Como el ceftobiprol se elimina casi totalmente por el ri n de forma intacta, y dada
la experiencia bastante escasa que existe con este f rmaco,la aparici n y la incidencia de este
tipo de colitis resultan preocupantes. La colitis por C.difficile se habr a vigilado como parte
de la farmacovigilancia sistem tica.
El incumplimiento de las normas de BPC observado en los dos ensayos cl nicos fundamentales impide
concluir que la base de datos de seguridad disponible actualmente sobre el ceftobiprol sea exhaustiva y
refleje realmente todos los posibles acontecimientos adversos debidos al tratamiento con este
compuesto. La posibilidad de que falten datos importantes de seguridad sobre el producto invalida el
perfil de seguridad, inicialmente considerado positivo, y ya no permite al CHMP valorar todos los
posibles riesgos asociados al uso de este medicamento.
Inspecciones relativas a la BPC
Bas ndose en los resultados de las inspecciones solicitadas por la UE en relaci n con la BPC, el
CHMP ha concluido que los dos ensayos fundamentales,BAP00154 y BAP00414,no se realizaron en
cumplimiento de las normas de BPC. Estos resultados tambi n est n corroborados por los resultados
de las inspecciones relativas a la BPC realizadas previamente por la Food and Drug Administration de
EEUU. La declaraci n adjunta al resumen cl nico y al Informe de Estudio Cl nico concerniente al
cumplimiento de las normas de BPC ya no puede considerarse v lida.
Las auditor as relativas a la BPC realizadas en nombre del promotor revelaron muchos problemas
pero, aun as ,los auditores aceptaron datos que los inspectores de la UE no consideraron aceptables.
Cada inspecci n o auditor a ha motivado la exclusi n de m s centros. La naturaleza de los problemas
detectados es tal que la realizaci n del ensayo y sus resultados no son fiables para respaldar la
pretendida ausencia de inferioridad del ceftobiprol. Adem s, para el CHMP,el escaso control de los
datos no asegura que el perfil de seguridad del ceftobiprol se haya definido suficientemente.
Motivos de la revisi n
Aunque el solicitante ha admitido las dudas planteadas en relaci n con la realizaci n de los dos
ensayos en fase III presentados en la solicitud de autorizaci n de comercializaci n (SAC)y ha
comprendido que dichas dudas crearon cierta incertidumbre sobre el conjunto de pruebas cient ficas
que pretend an establecer la eficacia y la seguridad del ceftobiprol, el solicitante pidi que se revisase
la solicitud referente al ceftobiprol en relaci n con dos factores principales:
1) El ceftobiprol es un antibacteriano nico que podr a ofrecer ventajas considerables sobre los
tratamientos existentes actualmente.
2) El solicitante valor con mayor detalle las consecuencias que tienen las desviaciones de las
normas de BPC observadas para la realizaci n de los ensayos y si la naturaleza de dichas
desviaciones es tal que el estudio pierde la capacidad de distinguir entre un tratamiento eficaz
y otro ineficaz (la sensibilidad del an lisis ).Se ha atendido especialmente a:
a. la respuesta microbiol gica, que podr a considerarse un criterio de valoraci n m s
objetivo,
b. un an lisis detallado de los factores que,seg n la CHMP/ICH/364/96 (ICHE-10),son
elementos importantes para la correcta realizaci n de estudios de ausencia de
inferioridad que deben evaluarse exhaustivamente una vez completado el ensayo de
ausencia de inferioridad con control activo .
Adem s de este an lisis, el solicitante pidi que se valorasen los resultados de dos an lisis
conservadores que, en opini n del solicitante, demostraban claramente la solidez de los resultados
globales de los ensayos.
El CHMP consider lo siguiente:
teniendo en cuenta el amplio espectro antimicrobiano, la actividad bactericida y el perfil de
seguridad del ceftobiprol, este medicamento ser a especialmente valioso para el tratamiento
de los pacientes cr ticos con IPTBc graves. Sin embargo, las cifras de cada subgrupo de
mayor riesgo identificado son bajas y estos an lisis no se consideran lo bastante s lidos como
para especificar en la secci n 4.1 del RCP ning n grupo concreto que pudiera beneficiarse del
tratamiento con ceftobiprol.
el conjunto de datos hist ricos del solicitante sobre la sensibilidad de los an lisis en los
estudios de otros medicamentos con esta indicaci n no es directamente relevante para el
problema de la infracci n de las normas de BPC en los presentes estudios. Los siete factores
explicados por el solicitante bas ndose en la CHMP/ICH/364/96 son importantes, pero no
impiden el sesgo producido por los problemas referentes a la realizaci n del estudio o
posiblemente a la incorrecci n del registro/la comunicaci n del estudio
no se evidenciaron nuevos problemas a ra z de los an lisis de sensibilidad y los resultados
microbiol gicos. Los an lisis, incluido el de seguridad cl nica, parecen coherentes.Se alcanz
la ausencia de inferioridad en cuanto al criterio de valoraci n principal de la eficacia en
ambos subconjuntos (S11y SG42).
El CHMP reiter que el principal problema pendiente sigue siendo la cuesti
(incluidos los de seguridad) que pueden considerarse fiables,
inspecciones/auditor as arrojaron resultados diferentes, lo que increment
fiables. El panorama general de los estudios es que el cumplimiento de
variable y el control del ensayo no fue ptimo.
n de cu les son los datos
ya que las distintas
la cifra de centros poco
los distintos centros fue
En consecuencia, el CHMP no puede establecer una relaci n entre beneficio y riesgo positiva para el
ceftobiprol.
MOTIVOS DE LA DENEGACI N
Considerando que
Los estudios cl nicos fundamentales BAP00154 y BAP00414 no se realizaron de
conformidad con la BPC,como requiere el Anexo I de la Directiva 2001/83/CE modificada,
y la naturaleza de los problemas hallados es tal que la realizaci n de los estudios y sus
resultados no son fiables como base para recomendar que se conceda una autorizaci n de
comercializaci n.
El solicitante no ha demostrado suficientemente la eficacia terap utica y la seguridad cl nica
conforme a lo estipulado en el art culo 12(1)del Reglamento (CE)N 726/2004 y el art culo
26(1)(b)de la Directiva 2001/83/CE modificada.
El CHMP ha recomendado por mayor a denegar la concesi n de la autorizaci n de comercializaci n
para Zeftera de conformidad con el art culo 9(1)(a)del Reglamento (CE)n 726/2004.