(5.059 €) y el uso de enfurvitida, ya que el tratamiento con tipranavir

TIPRANAVIR en infección por el VIH
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Príncipe de Asturias)
Fecha 30/06/06
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Tipranavir
Indicación clínica solicitada: tratamiento de la infección por el VIH
Autores / Revisores: Rosario Santolaya
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: no
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN:
Facultativo que efectuó la solicitud: Dr Sanz
Servicio: Medicina Interna
Justificación de la solicitud: eficacia superior al resto de los inhibidores de la proteasa en
pacientes en situación de multifracaso
Fecha recepción de la solicitud:26/6/2006
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.
Nombre genérico: Tipranavir
Nombre comercial: Aptivus 250 mg cápsulas blandas
Laboratorio:Boehringer Ingelheim
Grupo terapéutico. Inhibidor de la proteasa
Vía de administración: oral
Tipo de dispensación: Uso hospitalario
:
Forma farmacéutica y dosis
Capsulas de 250 mg
Envase de x Código
unidades
120
652162
Código ATC: J05A EO9
Coste por unidad PVP
con IVA
6, 11
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Inhibidor de la proteasa no peptídico,
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
EMEA: “ APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el
tratamiento combinado de la infección por el VIH en adultos altamente pretratados con virus
con resistencia múltiple a los inhibidores de la proteasa. La indicación se basa en dos estudios
en fase III que se realizaron en pacientes altamente pretratados (mediana de 12 tratamientos
previos) con virus resistente a inhibidores de la proteasa” (mayo 2006)
4.3 Posología, forma de preparación y administración..
500 mg de tipranavir junto con 200 mg de ritonavir cada 12 horas vía oral
4.4 Farmacocinética.
Tipranavir se administra junto a ritonavir por vía oral. Aunque los datos son limitados, parece
que los alimentos aumentan la biodisponibilidad. Tipranavir se une en un 99% a las proteínas
plasmáticas. Es inductor de CYP3A4 y se metaboliza por éste isoenzima, es decir, induce su
1
propio metabolismo cuando se administra sin ritonavir. La administración de ritonavir que es
inhibidor del CYP3A4 contrarresta este efecto Están en marcha estudios para evaluar la
influencia de la insuficiencia hepática moderada en el metabolismo de tipranavair y mientras
tanto se recomienda administrar con precaución En pacientes con insuficiencia hepática severa
está contraindicado. La excreción inalterado por orina es del 4,4%.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
Se dispone del informe EPAR de la EMEA (2006) En el mismo se describen dos ensayos
clínicos pivotales fase III:
RESIST 1
RESIST 2
5.2. Resultados de los ensayos clínicos.
RESIST 1 y RESIST 2
-Nº de pacientes:RESIST 1: 630 aleatorizados (reciben tratamiento 620); RESIST 2: 547 aleatorizados (539 reciben
tratamiento)
-Diseño: aleatorizado, abierto y multicéntrico
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Tipranavir 500 mg BID + Ritonavir 200 mg BID + régimen
antirretrovirales optimizado vs IP potenciado (amprenavir, indinavir, lopinavir o saquinavir con ritonavir) + régimen
antirretrovirales optimizado
-Criterios de inclusión:
Pacientes altamente pretratados: al menos 3 meses con inhibidores de la transcriptasa análogos de nucleósidos
(ITAN) y) y no análogos (ITNN) y inhibidores de la proteasa (IP) y tratamiento con al menos 2 regimenes basados en
IP
Fracaso virológico al régimen actual basado en un IP (CV> 1000 copias)
Test de resistencia genotípica que indique al menos una mutación primaria en el gen de la proteasa de entre 30 N, 46
I/L, 48 V, 50 V, 82A/F/L/T, 84 V O 90 M y no más de dos mutaciones los codones 33,82,84,90
-Tipo de análisis: estudio de superioridad estratificado en función del IP seleccionado en el grupo control y la utilización
o no de enfurtida. El análisis principal se realiza en todos los pacientes aleatorizados que han recibido al menos una
dosis
Resultados eficacia
Variable evaluada en el estudio Tipranavir
Trat control
RRA (IC 95%)
P
NNT
Resultado principal
-Proporción de pacientes
con respuesta al tratamiento a las
48
semanas
(descenso
confirmado de más de 1 log desde
el nivel basal y sin evidencia del
fracaso del tratamiento)
- Tiempo hasta fracaso
terapéutico
Resist 1
Variable evaluada en el estudio Tipranavir
Resultados secundarios de interés
-Proporción de pacientes
con respuesta al tratamiento a las
24
semanas
(descenso
confirmado de más de 1 log desde
el nivel basal y sin evidencia del
fracaso del tratamiento)
Resist 2
Variable evaluada en el estudio
- Resultados secundarios de
interés Proporción de pacientes
con respuesta virológica a las 16
semanas
41,5%
Tipranavir
46,9%
Estudio en marcha. Resultados pendientes
Trat control
22,3%
Trat control
21,3%
RRA (IC 95%)
19,1 % (12-26,3)
RRA (IC 95%)
25,6 (19,6-31,7)
P
<0,001
NNT
6 (4-9)
NNT
4 (4-6)
Estos estudios demuestran el beneficio de tipranavir en pacientes altamente pretratados. Los
estudios presentan análisis estratificado en función de la utilización o no de enfurtida:
2
Resultados eficacia de RESIST 1 y 2 estratificado por utilización enfurtida
RESPUESTA 24 SEM
TRIPANAVIR
CONTROL
RRA (IC 95%)
ENFURTIDA NO
ENFURTIDA SI
39,1
63,2
27,1
28,2
18% (10,6-25,3)
35 %(20,5-49,6)
NNT
6 (4-10)
3 (3-5)
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
Tipranavir ritonavir se ha asociado con los siguientes efectos adversos con mayor frecuencia
que otros inhibidores de la proteasa:
- Hepatotoxicidad:
La incidencia de hepatotoxicidad es del 47%
Se han notificado casos de hepatitis y descompensación hepática con resultado de muerte.
Además se producen con mayor frecuencia incrementos de las transaminasas de
Grado 3, 4. Está indicado monitorizar pruebas hepáticas al inicio, 2, 4 y 8 semanas y,
posteriormente cada 2-3 meses
Son factores de riesgo para este aumento el nivel basal de transaminasas por encima de grado
1 y la coinfección con virus de la hepatitis B y C. En estos casos se recomienda monitorizar
cada 2 semanas los tres primeros meses y mensualmente después.
- Alteraciones del metabolismo lipídico
El riesgo de redistribución de grasa es mayor con tipranavir que con los otros inhibidores de la
proteasas empleados como control en los ensayos clínicos (RR: 4,14; IC 95 %= 1,1-14,4)
Hiperlipemia. En los ensayos pivotales se han producido incrementos de triglicéridos de grado
3-4 con mayor frecuencia que en el grupo comparador (20,8% con tipranavir/ritonavir frente a
11,2% en el comparador)
-Hemorragia. Aumento del RR de 1.98 (IC: 1,03-3,8). Recientemente la FDA ha emitido una
nota advirtiendo del hallazgo de los ensayos clínicos en los que se produjeron 14 casos de
hemorragia intracraneal, 8 de ello fatales. En estudio este hallazgo
- Exantema no grave (urticaria, exantema macopapular y fotosensibilidad). No ha habido casos
de Steven-Johnson
Además tipranavir lopinavir se asocia a efectos adversos similares a otros inhibidores de la
proteasa como son:
-Trastornos gastrointestinales. Las capsulas blandas contienen aceite de ricino que contribuye
a las molestias de estomago y diarrea
- Trastornos del metabolismo: diabetes, hiperglucemia, incremento de lípidos, redistribución de
grasa.
- Síndrome de reconstitución inmune
Interacciones
Tipranavir es sustrato, inductor e inhibidor del citocromo P 450 3A. Cuando se coadministra con
ritonavir el efecto neto es inhibición.
En general está contraindicado con fármacos de estrecho margen terapéutico con metabolismo
muy dependiente del citocromo P450 3 A ( amiodarona, quinidina, derivados ergóticos,
pimozida, simvastatina, lovastatina, entre otros) o CYP2D6 (flecainida, propafenona).
Las principales interacciones se describen en la tabla
3
MEDICAMENTO
INTERACCIÓN
INHIBIDORES DE LA
TRANSCRIPTASA
ANALOGOS
ZIDOVUDINA y ABACAVIR: no recomendado asociación (disminución de
los niveles de los ITAN del 35 y 40%)
DIDANOSINA: Separar 2 h (disminución de niveles de ddI 38% )
TENOFOVIR: no necesario ajuste de dosis (disminución de Cmax pero no
de AUC de tenofovir)
LAMIVUDINA, ESTAVUDINA: no necesario ajuste de dosis (no afectada
farmacocinética)
NEVIRAPINA: no se recomienda ajuste de dosis (disminución AUC de
10% de NVP y 15% de TPV/RIT)
EFAVIRENZ: se recomienda precaución porque se produce una
disminución inicial de AUC de TPV/RIT del 36-77 % que en algunos
estudios (no todos) se ha normalizado a los 5 días. En marcha estudios
para evaluar la interacción
Lopinavir, amprenavir, saquinavir potenciado: no recomendada la
asociación, si imprescindible se recomienda medir niveles de IP
(disminución del AUC de los IP del 44-76%)
Otros IP no potenciados: no hay datos disponibles
RIFABUTINA: disminuir dosis a 150mg tres veces semana (aumento 3
veces AUC)
RIFAMPICINA: contraindicada asociación (predecible disminución de
AUC de TPV/RIT igual que con otros IP)
Antiácidos de Al y Mg: separar 2 h (disminuido AUC de TPV/RIT de 25%)
AntiH2 y omeprazol: utilizar con precaución (puede disminuir AUC de
TPV/RIT por aumento de pH. En marcha estudios)
Puede ser necesario aumento de dosis de metadona (en marcha
estudios)
ATORVASTATINA: no recomendada asociación (aumento AUC de
estatina 9 veces)
PRAVASTATINA, FLUVASTATINA, ROSUVASTATINA: posibilidad de
menor interacción que con otras estatinas. En marcha estudios
SIMVASTATINA, LOVASTATINA: contraindicada asociación
FLUCONAZOL: el fabricante no recomienda ajuste de dosis aunque
aumento de AUC de TPV del 56%. No afectado fluconazol. No
administrar dosis de fluconazol mayores de 200 mg/día
ITRACONAZOL, KETOCONAZOL: no administrar dosis > 200 mg/día (se
predice aumento niveles de antifungico)
VORICONAZOL: difícil predecir interacción por metabolismo complejo
Monitorizar signos de toxicidad de macrolido con dosis mayores de 500
mg bid (aumento 20% AUC) y perdida de eficacia en infecciones de H.
influenzae (disminución 95% del 14-OH metabolito que es dos veces más
activo que claritromicina frente a H. influenzae)
INHIBIDORES DE LA
TRANSCRIPTASA NO
ANALOGOS
INHIBIDORES DE LA
PROTEASA
ANTIMICOBACTERIAS
ANTIACIDOS
METADONA
ESTATINAS
ANTIFUNGICOS
CLARITROMICINA
7. AREA ECONÓMICA
Coste Eficacia Incremental (CEI)
Coste tratamiento/año
TIPRANAVIR
RITONAVIR
9.746
4
Medicamento
LOPINAVIR
RITONAVIR
ATAZANAVIR
RITONAVIR
4.687
5.811
Coste Eficacia Incremental (CEI)
Referencia
VARIABLE evaluada
Tratamiento
optimizado
NNT (IC 95%)
*
Coste
incremental
(A-B)*
5.059
CEI (IC95%)
Porcentaje de pacientes con
22,3%
6 (4-9)
30.354 €
respuesta al tratamiento a las 24
(20.236semanas
45.531)
* Con fines comparativos se tiene en cuenta el coste de kaletra aunque en el estudio RESIST, el tratamiento optimizado
podía incluir otros inhibidores de la proteasa
Resist 1
Interpretación: Según los datos de eficacia del ensayo RESIST 1 y el coste del tratamiento, por
cada paciente adicional que obtenga respuesta al tratamiento a las 24 semanas el coste
adicional estimado es de 30.354 €, aunque también es compatible con un coste eficacia
incremental de 20.236 € y 45.531€. En este cálculo no se ha tenido en cuenta el coste adicional
de enfurtida porque se considera que en el escenario de un fracaso a múltiples fármacos,
cualquier paciente podría ser candidato al tratamiento con fuzeon independientemente del
inhibidor de la proteasa utilizado
Impacto económico anual
Para el calculo del coste anual adicional por paciente, hay que tener en cuenta la diferencia de
coste con el inhibidor de la proteasa de referencia, lopinavir-ritonavir (5.059 €) y el uso de
enfurvitida, ya que el tratamiento con tipranavir, se plantea como una terapia de rescate que
probablemente conlleve a que se asocie a enfurtida. Teniendo en cuenta estos dos factores, el
coste adicional por paciente es de 24.306 €. .
Si se estima que durante un año serán tratados un total de 20 pacientes con el nuevo fármaco,
anualmente la introducción de tipranavir supondrá un gasto de 487.200 €
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
Tipranavir supone un avance importante en el tratamiento de rescate de pacientes con
infección por el VIH y multirresistencia, con porcentajes de respuesta elevados respecto a
otros tratamientos a corto plazo. Están pendientes los resultados a 48 semanas para evaluar el
mantenimiento de la respuesta virológica.
El perfil de seguridad es, además de poco conocido, desfavorable respecto a otros
tratamientos disponibles, ya que se asocia afectos adversos diferentes a otros inhibidores de la
proteasa (trastornos de la coagulación, en ocasiones graves) y algunos efectos adversos de
clase, como la hepatotoxicidad o las alteraciones lipídicas se producen con mayor frecuencia e
intensidad. Además presenta un metabolismo complejo con riesgo potencial de interacciones
de difícil predicción y requiere dosis de ritonavir como potenciador enzimático superiores a
otros inhibidores de la proteasa con el consiguiente riesgo de toxicidad.
El coste de tratamiento es más del doble de kaletra (inhibidor de la proteasa de referencia). La
disponibilidad de tipranavir seguramente conlleve un aumento del consumo de enfurvitida que
hasta el momento no se ha podido emplear de forma óptima como terapia de rescate porque
no se disponía de una fármaco con el que combinarlo.
Por todo ello, se considera que tipranavir debe incluirse en la guía pero debe emplearse en
casos muy seleccionados en los que no exista otra alternativa terapéutica disponible .
BIBLIOGRAFIA
1. Informe EMEA.
2. Ficha técnica aptibus. Mayo 2006
3. http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/Aptivus-tipranavir_DHCP.pdf
25/7/06)
5
(acceso