Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y

Universidades de Alcalá, Complutense y San Pablo CEU
Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA
ESTRATEGIAS EN
SINTESIS DE FARMACOS
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES:
OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL (Junio 2011)
1
Mª LUISA IZQUIERDO CEINOS
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
El ácido gástrico, HCl, se produce en las células parietales de la mucosa gástrica.
El medio ácido del estómago es esencial en la digestión de los alimentos para:
desnaturalizar las proteínas
activar el pepsinógeno a pepsina para que se produzca la proteolisis (rotura enlaces
peptídicos en las proteinas)
y previene de infecciones puesto que muchas bacterias ingeridas en la alimentación no sobreviven
a pH ácido
www.mfi.ku.dk/ppaulev/ chapter22/images/22-9.jpg
www.mednote.co.kr/ images/parietalcell.jpg
2
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
La secreción de ácido gástrico tiene lugar en varios pasos.
H+ y Cl‾ se segregan por separado en las CÉLULAS PARIETALES, se combinan para formar HCl en los
CANALÍCULOS y a través de ellos se segrega al lumen del estómago
www.nurseminerva.co.uk/ images/acidcell.jpg
Indice de la Sección de Fisiología
www.mfi.ku.dk/ppaulev/ chapter22/images/22-10.jpg
http://www.iqb.es/cbasicas/fisio/toc03.htm
3
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
La producción de ácido gástrico se regula por el sistema nervioso autónomo y varias hormonas:
El sistema nervioso parasimpático, vía el nervio vago,
y la GASTRINA estimulan la producción de HCl actuando
directamente sobre las células parietales y estimulando la
secreción de HISTAMINA por las células ECL.
En la producción de ácido gastrico están implicados cuatro
tipos de células:
Células parietales
Células G
Células D
EnteroChoromaffine-Like cells (ECL)
http://en.wikipedia.org
4
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
Una secreción excesiva de ácido gástrico daña la mucosa del tracto gastrointestinal produciendo úlceras
de estómago y duodeno principalmente.
La secreción de ácido gástrico se estimula al menos
por tres mecanismos:
Histamina
Acetilcolina y
Gastrina
Para evitar el exceso de HCl se utilizan dos tipos de fá
fármacos:
Inhibidores de la Producció
Producción de Ácido (Histamina,
Acetilcolina y Gastrina)
Sales Antiá
Antiácido tales como: CaCO3, NaHCO3 y AlPO4
que actú
actúan por neutralizació
neutralización ácidocido-base
medweb.bham.ac.uk/.../ GIT/GastrinAction.gif
5
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
La inhibición de los receptores H2 de histamina ha sido durante muchos años (hasta 1977) el área de
mayor aceptación terapéutica y la industria farmacéutica ha desarrollado numerosos fármacos como
antagonistas H2; los cuatro de mayor presencia en el mercado son:
CIMETIDINA
RANITIDINA
FAMOTIDINA
NIZATIDINA
CH3
C
N
S
N
N
N
H
H
H
N
CH3
CIMETIDINA
(Tagamet®)
SK&F (GSK)
6
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
NO2
CH3
H3C
N
S
O
CH3
H3C
H3C
N
H
H
CH3
RANITIDINA
(Zantac®)
NO2
S
S
N
CH3
N
N
N
N
H
H
CH3
FAMOTIDINA
(Pepcid®)
NO2
S
N
S
N
N
N
H
H
CH3
NIZATIDINA
7
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
En 1977 se descubrieron unos agentes que eliminaban la secreción de ácido gastrico por inhibición
específica de la enzima Adenosíntrifosfatasa H+/K+
La ATPasa H+/K+ es la BOMBA DE PROTONES del estómago y por tanto juega un papel fundamental
en el contenido de ácido gástrico en el estómago
La ATPasa H+/K+ transporta iones H+ desde el citoplasma de las células parietales al lumen del estómago
intercambiándolos por iones K+ y lo hace en contra de gradiente utilizando energía de la hidrólisis del ATP
fig.cox.miami.edu/.../ 150/memb/electrogenic.jpg
8
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
Los INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (PPIs) y áctúan en el paso final de la producción de
ácido uniéndose irreversiblemente a la ATPasa H+/K+ y son más efectivos que los ANTAGONISTAS H2
en la reducción de la secreción gástrica
pathology2.jhu.edu/ beweb/images/ppi.gif
Los PPIs se administran en una forma inactiva neutra. Esta forma lipofílica les permite atravesar la
membrana celular y llegar a los compartimentos intracelulares: Canalículos de las células parietales
donde se encuentran con un pH ácido que les transforma en una forma protonada activa que se une
irreversiblemente a la ATPasa H+/K+ inhibiendo su acción
9
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
Los PPIs son los fármacos de mayores ventas a escala mundial. Existen 5 PPIs en uso clínico:
OMEPRAZOL
LANSOPRAZOL
ESOMEPRAZOL
PANTOPRAZOL
H
O
RABEPRAZOL
Todos poseen un esqueleto de piridilmetilsulfinilimidazol
N
N
S
N
Los PPIs están indicados fundamentalmente en:
El tratamiento profiláctico de ulceras gastrointestinales benignas y duodenales
La prevención de las úlceras gastrointestinales y duodenales en pacientes de riesgo tratados
por AINEs
El síndrome de Zollinger Ellison
La enfermedad por reflujo gastreesofágico (ERGE)
El tratamiento de la ulcera gastrointestinal y duodenal asociada a Helicobacter Pylori
10
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
The Nobel Prize in
Physiology or Medicine 2005
"for their discovery of the bacterium Helicobacter pylori and its
role in gastritis and peptic ulcer disease"
Barry J. Marshall
1/2 of the prize
Australia
NHMRC Helicobacter pylori Research
Laboratory, QEII Medical Centre;
University of Western Australia
Nedlands, Australia
b. 1951
J. Robin Warren
1/2 of the prize
Australia
Perth, Australia
b. 1937
11
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/index.html
12
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/2_helicobacter_pylori.html
13
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/3_chronic.html
14
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/4_lifelong.html
15
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
16
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/5_mechanisms.html
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/6_discovery.html
17
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
PPIs
ANTIBIÓTICOS
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/7_link.html
18
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
OMEPRAZOL:
Losec®, Prilosec®
H
O
N
S
N
Me
MeO
N
OMe
Me
5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil]
-1H-benzimidazol
El OMEPRAZOL se introdujo en el mercado
en 1988 (AstraZeneca) y ha sido durante varios
años, hasta la expiración de la patente en 2001,
el fármaco número uno en ventas
19
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
MECANISMO
MECANISMO DE
DE ACCIÓN
ACCIÓN DEL
DEL OMEPRAZOL
OMEPRAZOL
H
N
H3C
H
N
O
H+ (lento)
S
O
N
O
H
N
O
S
O
CH3
N
OMEPRAZOL
(Profá
Profármaco)
rmaco)
Base libre a pH
sanguí
sanguíneo (7.4)
H3C
H
H3C
+N
H
..
..
O
CH3
N
CH3
O
N
H
CH3
Protonació
Protonación en el
medio Ácido de los
canalí
canalículos (pH≤2)
Ciclació
Ciclación Nucleó
Nucleófila Intramolecular
O
ÁCIDO SULFÉ
SULFÉNICO
intermedio
N
S
N
H3C
+
N
CH3
O CH3
Apertura del Anillo
con Rearomatizació
Rearomatización
Bomba de protones
S
H S
..
+
S
H3C
Bomba de protones
H3C
O
CH3
CH3
H
N:
+
OH
CH3
O CH3
Ciclació
Ciclación con deshidratació
deshidratación
S
CH3
S
-H2O
N
H3C
CH3
N
O
N
+
O
CH3
H
N
H3C
CH3
CH3
N
O
N
+
O
CH3
SULFENAMIDA TETRACÍ
TETRACÍCLICA
Especie Inhibitoria
20
Lindberg, P. et al. J. Med. Res. Rev. 1990, 10, 1-54. Lindberg, P. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 1327-1329
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
MECANISMO
MECANISMO DE
DE ACCIÓN
ACCIÓN DEL
DEL OMEPRAZOL
OMEPRAZOL
La inhibición irreversible tiene lugar por formación de un enlace covalente S-S entre la SULFENAMIDA
TETRACÍCLICA y un residuo de CISTEINA accesible de la bomba de protones
Existen 3 residuos de cisteína accesibles:
Cys-813
Cys-892
Cys-821
y se ha visto que el residuo de cisteína involucrado depende de la naturaleza del PPIs:
OMEPRAZOL
Se enlaza a dos, Cys-813 y Cys-892
LANSOPRAZOL
Se enlaza a los tres, Cys-813, Cys-892 y Cys-821
PANTOPRAZOL
Solo se enlaza a uno, Cys-813 ó Cys-821
“An Introduction to Medicinal Chemistry” G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3ª Ed.
21
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
MECANISMO
MECANISMO DE
DE ACCIÓN
ACCIÓN DEL
DEL OMEPRAZOL
OMEPRAZOL
Los PPIs tienen pocos efectos secundarios debido a su gran selectividad de acción que se puede atribuir
a varios factores:
La enzima ATPasa H+/K+ solo se encuentra en las células parietales
Los canalículos de las células parietales son los únicos compartimentos del cuerpo con pH=1-2
El fármaco se concentra en el sitio de acción debido a la protonación y es incapaz de volver
a la célula parietal o a la circulación general
El fármaco se activa rápidamente cerca del objetivo
Una vez activado, el fármaco reacciona rápidamente con el objetivo
El fármaco es inactivo a pH neutro
“An Introduction to Medicinal Chemistry” G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3ª Ed.
22
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
LANSOPRAZOL
Prevacid®, Zoton®, Inhibitol®
H
O
N
N
S
N
O
Me
F3C
23
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
PANTOPRAZOL
Anagastra®, Pantecta®, Pantocarm®, Ulcotenal®
+
Na
-
O
N
N
OCF2H
S
N
MeO
OMe
24
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
RABEPRAZOL
Rabecid®, Aciphex®, Pariet®
H
O
N
N
S
N
MeO
O
Me
25
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
OMEPRAZOL
Losec®, Prilosec®
H
O
N
N
S
N
Me
MeO
+
OMe
Me
5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil]
-1H-benzimidazol
26
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
ESOMEPRAZOL
Nexium®
O
N
N
S
N
Me
MeO
..
OMe Mg
2+
Me
2
Sal magnésica del (S)-5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin
-2-il)metilsulfinil]-1H-benzimidazol
Fecha lanzamiento: 2001 (AstraZenaca)
27
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
INDICACIONES AUTORIZADAS PARA LOS IBPs
(Fuente de Información Adaptada de las Fichas Técnicas de cada Producto)
INDICACIÓN
LANSOPRAZOL
RABEPRAZOL
X
X
X
Tratamiento de la Úlcera Gastrica y
Duodenal asociada a Helicobacter
Pylori
X
X
Prevención de Úlcera gastroduodenal
inducida por AINE en pacientes de
riesgo en tratamiento con AINEs
X
X
Síndrome de Zollinger Ellison
X
X
Enfermedad por Reflujo
Gastroesofágico (ERGE)
X
Tratamiento Profiláctico de la Úlcera
Gastrica y Duodenal Benignas
OMEPRAZOL
PANTOPRAZOL
X
ESOMEPRAZOL
X
X
X
28
Rev. Esp. Econ. Sal. 2003, 2(4), 223-228
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
DISEÑO
DISEÑO DE
DE OMEPRAZOL
OMEPRAZOL YY ESOMEPRAZOL
ESOMEPRAZOL
Tiourea investigada como fármaco antiviral (CMN131)
N
capacidad inhibitoria de la producción de ácido
tóxica para el hígado
S
NH2
Análogos para modificar el grupo tiourea
Incorporación a un anillo
modificaciones estructurales
N
H77/67
S
N
capacidad inhibitoria de la producción de ácido
N
H
Esenciales para actibidad inhibitoria en la producción de ácido
anillo de piridina
agrupamiento S-CH2
N
H124/26
aumenta la capacidad inhibitoria de la producción de ácido
al sustituir el imidazol por el benzimidazol
N
S
N
H
29
“An Introduction to Medicinal Chemistry” G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3ª Ed.
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
DISEÑO
DISEÑO DE
DE OMEPRAZOL
OMEPRAZOL YY ESOMEPRAZOL
ESOMEPRAZOL
N
S
N
H124/26
N
H
Estudios de metabolismo identifican in vivo un metabolito
más activo
O
TIMOPRAZOL
N
Primer ejemplo con estructura de
piridilmetilsulfinilbenzimidazol
N
S
N
H
No resulta apto para pruebas clínicas pues inhibe
la asimilación del yodo por el tiroides
Se preparan análogos para evitar el efecto no deseado
PICOPRAZOL
Pruebas clínicas indican que es el compuesto
con mayor capacidad antiácido
1977 descubrimiento de la bomba de protones e
identificación de la misma como objetivo del picoprazol
O
N
CO2CH3
N
H
CH3
S
N
CH3
30
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
DISEÑO
DISEÑO DE
DE OMEPRAZOL
OMEPRAZOL YY ESOMEPRAZOL
ESOMEPRAZOL
O
Variación de sustituyentes en el anillo de piridina
para preparar fármacos más potentes:
SUSTITUYENTES ELECTRODONADORES
AUMENTAN LA BASICIDAD DEL ANILLO
DE PIRIDINA Y LA ACTIVIDAD MeO- en para-
H159/69
Muy potente pero
Demasiado lábil químicamente
VARIACIÓN ESTRUCTURAL
Primer PPI en el mercado (1988, Losec®).
En 1996 lider de ventas en el sector farmaceútico
O
CH3
N
CO2CH3
N
H
CH3
S
H3C
CH3
H3C O
O
N
S
N
O
CH3
N
H
H3C
H3C O
N
H
CH3
N
OMEPRAZOL
CO2CH3
S
N
PICOPRAZOL
N
CH3
31
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
DISEÑO
DISEÑO DE
DE OMEPRAZOL
OMEPRAZOL YY ESOMEPRAZOL
ESOMEPRAZOL
O
S
N
OMEPRAZOL
O
N
CH3
N
H
H3C
CH3
H3C O
Fin de patente en Europa (1999) y en USA (2001)
ASTRAZENCA:
Programa de mejora de biodisponibilidad
..
O
S
N
ESOMEPRAZOL [(S )-Omeprazol]
Mejor perfil farmacocinético
Permite usar dosis más elevadas
Mayor actividad
+
H3C
H3C O
N
O
CH3
N
H
CH3
32
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS
SÍNTESIS DEL
DEL OMEPRAZOL
OMEPRAZOL
Nitració
Nitración y sustitució
sustitución del
grupo nitro por CH3O-
CH3
H3C
N
CH3Li
THF
CH3
H3C
H2O2
AcOH
24h,90ºC
+N
CH3
HNO3
-
+
CH3O Na / CH3OH
O
CH3
H3C
H2SO4
CH3
+N
CH3
O
O
Metilació
Metilación y Oxidació
Oxidación
Ac2O
110ºC
Acetilació
Acetilación del NN-oxido con
transposició
ó
n
del
grupo acetoxi
transposici
O
CH3
O
CH3
H3C
N
Cl
SOCl2
NaOH ac.
CH2Cl2
0ºC
CH3OH
CH3
CH3
H3C
N
OCOCH3
Hidró
Hidrólisis y halogenació
halogenación del grupo hidroximetilo
J.J. Li; Name Reactions. Ed. Springer: Berlín, 2002, 39
B. Kohl, E. Sturn, J. Senn-Bilfinger, et al.; J. Med. Chem. 1992, 35, 1049-1053
K. Winterfeld, K. Flick; Arch. Pharm. 1956, 26, 448-452
33
N-Óxidos de piridina
Cuando hay sustituyentes alquilo en α- y en γ- la reacción transcurre
mayoritariamente por acetilación de las cadenas laterales:
O
H3C
O
+N
O
CH3
H
+N
H3C
O
_
OCOCH3
CH3
O
O
N
CH2
O
CH3
_
OCOCH3
(*)
N
O
CH3
O
O
(*) o por vía radicálica
34
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS
SÍNTESIS DEL
DEL OMEPRAZOL
OMEPRAZOL
+
K S C
H
N
N
CH3
H
N
N
N
O
H3C
H3C
95%
O
CH3
CHCl3
5ºC, 10'
pH = 8.6
H2N
H2O, EtOH, NaOH
, 2h
H
N
H3C
mCPBA
S
CH3
Cl
N
O
O
O
CH3
H3C
H3C
H2N
S
HS
O
OEt
N
S
N
O
O
CH3
70%
H3C
H3C
Síntesis de AstraZeneca
U.K. Junggren, S.E. Sjöstrand; EP 0005129 (1979)
A. E. Brändströn; WO 9118895 (1991) Oxid en pres. de CH2Cl2
M. Hafner, D. Jereb; WO 0002876 (2000) Oxid en pres. de EtOAc
35
CH3
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS
SÍNTESIS DEL
DEL ESOMEPRAZOL
ESOMEPRAZOL
H3C
N
O
N
CH3
S
O
O
N
Cl
1. CH2O
CH3
H3C
CH3
O
N
2. SOCl2
Ph
OH
Ác. (R
(R)-(–)-mandé
mandélico
N
OH
H3C
CH3
O
N
1 Diastereó
Diastereómeros
CH3
CH3
H3C
CHCl3 / H2O, reflujo
38%
Ph
O
N
S
O
HPLC
en fase reversa
NaOH, Bu4NHSO4
OH
O
Ph
O
CH3
CH3
O
N
O
N
O
HO
O
N
S
(±)-OMEPRAZOL
O
CH3
O
CH3
N
S
O
O
N
2 Diastereó
Diastereómeros
CH3
CH3
36
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS
SÍNTESIS DEL
DEL ESOMEPRAZOL
ESOMEPRAZOL
OH
O
Ph
O
N
H3C
O
CH3
1) NaOH, MeOH/H2O
t.amb., 10min
CH3
77%
O
N
S
O
N
CH3
-
N
2) MgCl2, H2O
86%
H3C
O
CH3
N
S
O
O
N
CH3
2+
CH3
Mg
2
(S) – Omeprazol
ESOMEPRAZOL
P. Erlandsson, R. Isaksson, P. Lorentzon, P. Lindberg; J. Chromatography, 1990, 532, 305-319
A mayor escala:
WO 9208716, 1992
P.L. Lindberg, S. Von Unge, US 5714504, 1998
37
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS
SÍNTESIS DEL
DEL ESOMEPRAZOL
ESOMEPRAZOL
OXIDACIÓN ASIMÉTRICA DEL SULFURO
Peróxido de cumeno (1.2 eq.)
N
H3C
CH3
N
S
O
O
N
CH3
D-(-)-Tartrato de dietilo (10mol%)
Ti(O-iPr)4 (5mol%), HN(iPr)2, 50ºC
CH3
N
Ventajas:
Ventajas:
Mejores rendimientos
Evita el uso de 1 eq.
eq. de auxiliar quiral
Facilita los procesos a gran escala
P.L. Lindberg, S. Von Unge, US 5714504, 1998
H. Cotton, A. Kroström, A. Mattson, E. Möller, WO 9854171, 1998
H3C
O
CH3
N
S
O
O
N
CH3
CH3
74%, > 99.9%ee
38
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS
SÍNTESIS DEL
DEL ESOMEPRAZOL
ESOMEPRAZOL
BIOOXIDACIÓN DEL SULFURO
N
N
H3C
CH3
S
O
O
N
CH3
Microorganismo
H3C
N
O
N
S
O
N
O
CH3
CH3
Microorganismo:
CH3
> 99% ee
Penicillium frequentans BPFC 386
Penicillium frequentans BPFC 585
Brevibacterium paraffinophagus ATCC 21494
R. Holte, P. Lindberg, C. Reeve, S. Taylor, WO 9617076, 1996
39
CH3
40
GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN