Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2014 - Abril

Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías
2014 - Abril - C
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Artículo: Segel GB, Lichtman MA. Direct antiglobulin ("Coombs") test-negative autoimmune hemolytic anemia: A review.
Blood Cells Mol Dis. 2014 Jan 8 PMID: 24411920
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Preguntas
Artículo: Segel GB, Lichtman MA. Direct antiglobulin ("Coombs") test-negative autoimmune hemolytic anemia: A review.
Blood Cells Mol Dis. 2014 Jan 8 PMID: 24411920
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Paciente de 45 años con hematocrito: 22.5 %, VCM: 90 fL y reticulocitos de inicio: 4 %. Dado que para semejante
grado de anemia sería esperable una mayor respuesta medular con una reticulocitosis de por lo menos 150000/mm 3
se descarta la posibilidad de que exista componente hiperhemolítico.
b) Una prueba de Coombs directa positiva en un paciente sano sin anemia ni evidencia de hiperhemólisis debe
interpretarse como debida, lo más frecuentemente, a una cantidad de autoanticuerpos adheridos a antígenos de la
membrana eritrocitaria en cantidad insuficiente para provocar hemólisis.
c) La prueba de consumo de antiglobulina con fijación del complemento y la citometría de flujo han sido los métodos
más usados en el siglo pasado y en el actual respectivamente para lograr identificar la presencia de autoanticuerpos
IgG en la membrana eritrocitaria cuando están en un número inferior al límite de detección de la prueba de Coombs
directa.
d) Paciente de 55 años sin antecedentes importantes, con hemoglobina: 6.5 g/dL, reticulocitos: 12.1 %,
hiperbilirrubinemia indirecta, LDH aumentada, haptoglobina ausente, presencia de esferocitos en el frotis de sangre
periférica y prueba de Coombs directa reiteradamente negativa. El diagnóstico más probable es de esferocitosis
hereditaria.
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Cuando hay un cuadro inflamatorio agregado es posible que la concentración sérica de haptoglobina esté disminuída
por lo que no es dato fidedigno de componente hiperhemolítico.
b) Los casos de anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes IgG o IgM no detectados por una prueba de
Coombs directa anti IgG y anti C3 se deben a una baja cantidad de moléculas de inmunoglobulina G o de la fracción
3 del complemento sobre la membrana del glóbulo rojo respectivamente.
c) Varón de 45 años con anemia hemolítica, morfología eritrocitaria sugestiva de patología de membrana y prueba de
Coombs directa negativa. El antecedente reciente de etilismo severo es un dato en contra del diagnóstico de
anemia hemolítica autoinmune.
d) De acuerdo con los estudios de Kajii (referencias 44 y 50) la cantidad mínima de moléculas de IgG por glóbulo rojo
capaz de ser detectada por los reactivos comerciales comunes para prueba de Coombs directa es un 50 % mayor
que la cantidad mínima de moléculas de IgG por glóbulo rojo capaz de desencadenar lisis eritrocitaria.
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) La ausencia de esferocitos en un paciente con anemia hemolítica aguda de reciente comienzo no descarta la
patogenia autoinmune.
b) La negatividad de la prueba de Coombs directa en pacientes con anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos
calientes se debe con más frecuencia a una baja afinidad del anticuerpo que a un bajo título del mismo.
c) Frente a un paciente con cuadro clínico altamente sugestivo de anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos
calientes pero con una prueba de Coombs directa repetidamente negativa es imprescindible realizar alguna prueba
de laboratorio confirmatoria para confirmar el diagnóstico antes de iniciar el tratamiento.
d) Paciente con anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes prueba de Coombs directa negativa y con
prueba confirmatoria positiva. Lo más probable es que su anemia hemolítica autoinmune sea secundaria y no
primaria.
4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: (pregunta de regalo, no hay que responderla)
a) Frente a un paciente con un cuadro clínico altamente sugestivo de anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos
calientes pero con una prueba de Coombs directa (hecha en un laboratorio no especializado) negativa es necesario
repetir la prueba de Coombs directa con los mejores reactivos y por profesionales experimentados.
b) La cantidad de moléculas de IgG por eritrocito guarda relación directa con el grado de positividad de la prueba de
Coombs directa y con la severidad del cuadro hemolítico.
c) Las anemias hemolíticas autoinmunes por anticuerpos calientes con prueba de Coombs directa negativa se deben
con más frecuencia a IgG o IgA que a IgM pentamérica.
d) Lo habitual es que el cuadro clínico de un paciente con anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes con
prueba de Coombs directa positiva sea más severo que el de un paciente con prueba de Coombs directa negativa.
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Respuestas
Artículo: Segel GB, Lichtman MA. Direct antiglobulin ("Coombs") test-negative autoimmune hemolytic anemia: A review.
Blood Cells Mol Dis. 2014 Jan 8 PMID: 24411920
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Paciente de 45 años con hematocrito: 22.5 %, VCM: 90 fL y reticulocitos de inicio: 4 %. Dado que para semejante
grado de anemia sería esperable una mayor respuesta medular con una reticulocitosis de por lo menos 150000/mm 3
se descarta la posibilidad de que exista componente hiperhemolítico. Incorrecto En un paciente con anemia la
ausencia de una reticulocitosis franca no descarta la posibilidad de un componente hemolítico, ya que la expansión
medular de la eritropoyesis, con el consiguiente aumento en la liberación de reticulocitos, demora unos días en
instalarse (puede haber cierta reticulocitosis más rápidamente por liberación precoz de los elementos en
maduración antes de que se produzca una real expansión eritroide). De hecho el porcentaje de reticulocitos es
inicialmente menor de un 4 % en el 20% de los pacientes con anemia hemolítica autoinmune (2-2.9). Además cierto
grado de reticulocitopenia también puede deberse a que los autoanticuerpos responsables del cuadro hemolítico
también ataquen a los precursores eritroides tardíos en los que ya se expresa la proteína de membrana contra la
cual actúa el autoanticuerpo (eritropoyesis inefectiva) (3-1.4).
b) Una prueba de Coombs directa positiva en un paciente sano sin anemia ni evidencia de hiperhemólisis debe
interpretarse como debida, lo más frecuentemente, a una cantidad de autoanticuerpos adheridos a antígenos de la
membrana eritrocitaria en cantidad insuficiente para provocar hemólisis. Incorrecto Lo más frecuente es que la
prueba de Coombs directa dé positiva (aglutinación de los hematíes) por la presencia en la membrana eritrocitaria
de moléculas IgG citofílicas o no específicas, lo que se confirma demostrando la ausencia de autoanticuerpos en el
eluído de esas muestras (7-1.9). Además lo habitual es que el límite de detección de la prueba de Coombs directa
esté por encima del límite hemolisante de las IgG (335 +/- 72 vs 78.5 moléculas de IgG por eritrocito), por lo que es
mucho más factible la posibilidad de un resultado falso negativo que de un "falso" positivo.
c) La prueba de consumo de antiglobulina con fijación del complemento y la citometría de flujo han sido los métodos
más usados en el siglo pasado y en el actual respectivamente para lograr identificar la presencia de autoanticuerpos
IgG en la membrana eritrocitaria cuando están en un número inferior al límite de detección de la prueba de Coombs
directa. Correcto La prueba de consumo de antiglobulina con fijación del complemento fue la primera prueba en
establecer una cuantificación precisa de la cantidad de moléculas de Ig adsorbidas a eritrocitos (6-1.9) y fue casi la
única usada hasta 1976 para detectar la presencia de cantidades de IgG eritrocitaria por debajo del límite de
sensibilidad de la prueba de Coombs directa (Tabla 1). Actualmente la detección por citometría de flujo de hematíes
con IgG en su superficie marcada con una sustancia fluorescente permite confirmar el diagnóstico de anemia
hemolítica autoinmune en pacientes con cantidades de IgG eritrocitaria por debajo del límite de sensibilidad de la
prueba de Coombs directa (6-2.7 - Tabla 1). Esta mayor sensibilidad de la citometría de flujo sobre la prueba de
Coombs directa en pacientes con anemia hemolítica autoinmune es comparable a la mayor sensibilidad de la
citometría de flujo sobre la prueba de Ham en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (poblaciones HPN
mayores del 0.1 % vs. mayores del 5 %)
d) Paciente de 55 años sin antecedentes importantes, con hemoglobina: 6.5 g/dL, reticulocitos: 12.1 %,
hiperbilirrubinemia indirecta, LDH aumentada, haptoglobina ausente, presencia de esferocitos en el frotis de sangre
periférica y prueba de Coombs directa reiteradamente negativa. El diagnóstico más probable es de esferocitosis
hereditaria. Incorrecto Es poco probable que un paciente con esferocitosis hereditaria de grado severo
(hemoglobina entre 6 y 8 g/dL, reticulocitosis >= 10 %) llegue sin diagnóstico hasta los 55 años (3-1.8). Los casos
de esferocitosis hereditaria que pueden llegar sin diagnóstico ni tratamiento hasta la edad adulta son los de grado
leve (hemoglobina entre 11 y 15 g/dL y reticulocitos entre 3 y 8 %) o silente (hemoglobina y reticulocitos normales).
Lo más probable en este paciente es que la hiperhemólisis sea de causa autoinmune.
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Cuando hay un cuadro inflamatorio agregado es posible que la concentración sérica de haptoglobina esté disminuída
por lo que no es dato fidedigno de componente hiperhemolítico. Incorrecto Cuando hay un cuadro inflamatorio
agregado la concentración sérica de haptoglobina va a elevarse por ser un reactante de fase aguda (así como la
ferritina), por lo que en un paciente con un cuadro hemolítico leve pero con una patología inflamatoria agregada es
posible que el descenso de la concentración de haptoglobina sea de menor grado de lo esperable (2-2.8).
b) Los casos de anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes IgG o IgM no detectados por una prueba de
Coombs directa anti IgG y anti C3 se deben a una baja cantidad de moléculas de inmunoglobulina G o de la fracción
3 del complemento sobre la membrana del glóbulo rojo respectivamente. Incorrecto La aseveración es correcta para
los casos de anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos IgG, ya que la otra causa potencialmente válida
(anticuerpos de baja afinidad que se "eluyen" espontáneamente) es mucho menos frecuente. Los anticuerpos IgM
responsables de una anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes son de tipo monomérico y no fijan
complemento, por lo que van a dar negativa la prueba de Coombs directa por no presentar en su superficie ni
moléculas de IgG ni de C3 (7-1.2).
c) Varón de 45 años con anemia hemolítica, morfología eritrocitaria sugestiva de patología de membrana y prueba de
Coombs directa negativa. El antecedente reciente de etilismo severo es un dato en contra del diagnóstico de
anemia hemolítica autoinmune. Correcto La anemia hemolítica aguda relacionada con la ingesta reciente y severa
de bebidas alcohólicas, hígado graso e hiperlipidemia (Sindrome de Zieve) no es de mecanismo autoinmune y no
presenta auténticos esferocitos en sangre periférica sino acantocitos relacionados con la marcada dislipidemia
propia de estos pacientes ( (3-2.3).
d) De acuerdo con los estudios de Kajii (referencias 44 y 50) la cantidad mínima de moléculas de IgG por glóbulo rojo
capaz de ser detectada por los reactivos comerciales comunes para prueba de Coombs directa es un 50 % mayor
que la cantidad mínima de moléculas de IgG por glóbulo rojo capaz de desencadenar lisis eritrocitaria. Incorrecto De
acuerdo con los estudios de Kajii citados en el presente artículo, la cantidad mínima de moléculas de IgG por
glóbulo rojo capaz de ser detectada por los reactivos comerciales comunes para prueba de Coombs directa (335.0
moléculas de IgG por eritrocito) es más de cuatro veces mayor que la cantidad mínima de moléculas de IgG por
glóbulo rojo capaz de desencadenar lisis eritrocitaria (78.5 moléculas de IgG por eritrocito) (3-2.7).
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) La ausencia de esferocitos en un paciente con anemia hemolítica aguda de reciente comienzo no descarta la
patogenia autoinmune. Correcto A veces el cuadro clínico típico de una anemia hemolítica autoinmune se instala
progresivamente, por lo que de entrada pueden no ser evidentes ni la reticulocitosis ni la presencia de esferocitos
(3-1.2).
b) La negatividad de la prueba de Coombs directa en pacientes con anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos
calientes se debe con más frecuencia a una baja afinidad del anticuerpo que a un bajo título del mismo. Incorrecto
Al revés, una baja afinidad del anticuerpo IgG es una causa menos común de negatividad de la prueba de Coombs
en pacientes con anemia hemolítica autoinmune que un bajo título del anticuerpo (6-2.6).
c) Frente a un paciente con cuadro clínico altamente sugestivo de anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos
calientes pero con una prueba de Coombs directa repetidamente negativa es imprescindible realizar alguna prueba
de laboratorio confirmatoria para confirmar el diagnóstico antes de iniciar el tratamiento. Incorrecto Por supuesto
que siempre es preferible lograr la mayor precisión y certeza diagnóstica antes de iniciar un tratamiento, y de hecho
en algunos casos dicha confirmación puede ser "decisiva" (2-2.9), pero de no ser posible acceder a realizar alguna
prueba confirmatoria y el cuadro clínico del paciente requerirlo, se deberá iniciar tratamiento empírico (prueba
terapéutica) recordando siempre que la anemia hemolítica autoinmune es una enfermedad potencialmente mortal si
no se maneja correctamente (7-2.4).
d) Paciente con anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes prueba de Coombs directa negativa y con
prueba confirmatoria positiva. Lo más probable es que su anemia hemolítica autoinmune sea secundaria y no
primaria. Incorrecto En un estudio japonés en el que se compararon pacientes con anemia hemolítica autoinmune
prueba de Coombs directa negativa (n: 154) vs. positiva (n: 62) no se observaron diferencias significativas en cuanto
a distribución por edad, sexo, tipo primario vs. secundario o frecuencia de otra citopenia acompañante (3-1.8). Los
pacientes con anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes con prueba de Coombs directa negativa no
difieren sustancialmente con respecto a los casos con prueba de Coombs directa positiva. Pueden ser de causa
tanto primaria, sin patología predisponente ni asociada, o estar asociadas, por ejemplo, con patologías
linfoproliferativas o autoinmunes (3-1.6).
4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Frente a un paciente con un cuadro clínico altamente sugestivo de anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos
calientes pero con una prueba de Coombs directa (hecha en un laboratorio no especializado) negativa es necesario
repetir la prueba de Coombs directa con los mejores reactivos y por profesionales experimentados. Correcto El
autor enumera tres causas de anemia hemolítica autoinmune con prueba de Coombs directa para IgG y C3
negativa: a) IgG de baja afinidad o en título bajo, b) IgA o IgM monomérica y c) hemólisis mediada por células NK,
pero lo primero que hay que descartar antes de ponerse a buscar causas más raras es si la prueba de Coombs
directa estuvo bien hecha, con los mejores reactivos (2-2.5) y por operadores bien entrenados en su realización. En
un estudio sobre 800 pacientes con anemia hemolítica autoinmune con prueba de Coombs directa presuntamente
negativa, el 50 % de las muestras dio una ligera positividad (una + o menos) cuando la prueba de Coombs directa
fue realizada con los mejores reactivos y por personal adecuadamente entrenado (6-2.4).
b) La cantidad de moléculas de IgG por eritrocito guarda relación directa con el grado de positividad de la prueba de
Coombs directa y con la severidad del cuadro hemolítico. Incorrecto Es lógico que haya una correlación directa
entre la cantidad de moléculas de IgG por eritrocito y el grado de positividad de la prueba de Coombs directa, pero
con lo que no hay correlación es con la severidad del cuadro hemolítico, y no es infrecuente que pacientes en
remisión clínica con tratamiento permanezcan con una prueba de Coombs directa fuertemente positiva (3-2.8 - 61.4).
c) Las anemias hemolíticas autoinmunes por anticuerpos calientes con prueba de Coombs directa negativa se deben
con más frecuencia a IgG o IgA que a IgM pentamérica. Incorrecto Las anemias hemolíticas autoinmunes por
anticuerpos calientes con prueba de Coombs directa negativa se deben con más frecuencia a IgG o IgA que a IgM
monomérica de bajo peso molecular (NO pentamérica) que no fija complemento (2-2.6 - 7-1.2).
d) Lo habitual es que el cuadro clínico de un paciente con anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes con
prueba de Coombs directa positiva sea más severo que el de un paciente con prueba de Coombs directa negativa.
Incorrecto Más allá de algunas diferencias menores encontradas en algunos trabajos entre pacientes con anemia
hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes con prueba de Coombs directa positiva o negativa (recuento
leucocitario, de reticulocitos, VCM, proteinemia, dosaje de haptoglobina), no hay diferencias importantes entre
ambos grupos, tanto desde el punto de vista de presentación clínica como de respuesta al tratamiento (3-1.6).