12/07/2011 La ERC es una epidemia mundial Prevalencia de dializados Manejo de la insuficiencia renal crónica ¿Cómo evitar la progresión? Problemas frecuentes en la Medicina Interna ambulatoria Sociedad Médica de Santiago 2011 Erico Segovia Ruiz Sección de Nefrología Hospital Clínico. Universidad de Chile Este aumento está dado preferentemente por países en vías de desarrollo Perico N. et al, Kidney Int (Suppl 97), 2005 Clasificación de la Enfermedad Renal Crónica Prevalencia en USA Crónico se define como mayor de 3 meses Daño renal se define por: • Histología, imágenes o alteraciones urinarias (proteinuria y/o hematuria) 1 12/07/2011 ENS Chile 2009-2010 ¿Y que ocurre en Chile? ENS 2003 Progresión de nefropatías Independiente del mecanismo inicial que lleva a la nefropatía crónica (GN crónica, nefropatía diabética, enfermedad poliquística, pielonefritis crónica, etc), existen factores secundarios que llevan a un deterioro progresivo de la función renal y que son comunes. Algunos solo tienen documentación experimental y esperan su validación en la clínica 2 12/07/2011 Factores secundarios en la progresión de la IRC Manifestaciones histológicas • Glomeruloesclerosis focal y segmentaria • Fibrosis intersticial • • • • • • • • • • • • • • • • • Hipertensión arterial e intraglomerular Hiperfiltracion e hipertrofia glomerular Proteinuria (Tráfico de proteínas) Aldosterona Hiperglicemia Retención de fosfatos Acidosis metabólica Hiperlipidemia Enfermedad tubulointersticial Hiperuricemia Tabaquismo Obesidad Raza afroamericana e hispánicos Sexo masculino Bajo número de nefrones al nacimiento Exposición ambiental al plomo Anemia TERAPIA • • Diagnóstico e institución precoz del manejo de la IRC Control de la presión arterial y de la proteinuria – – – – – – • • • • • • • • • • Inhibidores de la ECA Bloqueadores del receptor AT1 Bloqueo dual ( ECA y AT1) Bloqueadores del calcio no dihidropiridínicos Inhibidores de renina (Aliskiren) Antagonistas de la aldosterona Hipertensión arterial y proteinuria Restricción proteica Cese del tabaquismo Control glicémico Tratamiento de la hiperlipidemia Control de la obesidad Manejo de la hiperfosfemia Corrección de la acidosis Manejo de la hiperuricemia ¿Corrección precoz de la anemia? ¿Quelación del plomo? 3 12/07/2011 Tensión del capilar glomerular Autorregulación Rol central de Angiotensina II en la injuria renal 4 12/07/2011 Estudio REIN mL / min / 1.73 m2 /mes Disminución de VFG versus grado de proteinuria: Terciles : P < 0.02 2 P < 0.05 1.5 1 0.5 0 Proteinuria g / 24 hrs Disminución de VFG 2 ml / min / m / mes Bajo Medio 1.39 0.58 ( 1.0 - 2.5 ) 0.03 0.46 3.4 0.47 ( 2.5 - 4.2 ) 0.35 0.85° Alto 6.74 2.04 ( 4.2 - 14 ) 0.60 1.12°° GISEN ,1997 Las células epiteliales tubulares cambian su fenotipo 5 12/07/2011 Estudio MDRD Declinación promedio de la VFG y PA lograda durante el follow-up en el estudio A y B: Conclusiones: •La proteinuria es un factor de riesgo independiente de progresión de enfermedad renal •Cuando la proteinuria es > 1 g/dia se sugiere una PAM < 92 (<125/75) •Cuando la proteinuria es 0,25 - 1 g/día se sugiere una PAM < 98 (<130/80) Krause et al. Kidney Int 2011 Peterson JC et al, Ann Intern Med, 1995 6 12/07/2011 Estudio REIN Estrato 1 y 2 IDNT Lancet 1997 - 1999 Parving et al. NEJM 2001 7 12/07/2011 RENAAL Bloqueo dual en nefropatías proteinúricas Brenner et al. NEJM 2001 Campbell et al. Kidney Int 2003 Parving et al. N Engl J Med 2008 Tang et al. NDT 2011 8 12/07/2011 Tratamiento combinado (IECA + ARA II) en Nefropatía Crónica no Diabética (COOPERATE Study) End-point primario combinado: Duplicación de la creatininemia o IRC terminal Nakao et al. Lancet 2003 Mann et al. Lancet 2008 Escape de aldosterona Bertocchio et al. Kidney Int 2011 9 12/07/2011 Aldosterona y progresión Evidencia experimental Bertocchio et al. Kidney Int 2011 Antagonismo de aldosterona Evidencia en humanos Bianchi et al. Kidney Int 2006 10 12/07/2011 Restricción proteica Bianchi et al. Kidney Int 2006 Restricción proteica Nefropatía diabética Hansen et al. KI 2002 11 12/07/2011 Buen control metabólico en diabetes Kikkawa et al. AJKD 2003 Hiperglicemia, ROS y remodelamiento de la matriz extracelular en nefropatía diabética DM1: DCCT Study •1441 pacientes con DM tipo 1: - 726 sin retinopatía (prevención primaria) - 715 con retinopatía (prevención secundaria) •Dos grupos de tratamiento: - Tratamiento intensivo - Tratamiento convencional •Seguimiento promedio: 6,5 años •Hb1c: Tto. Intensivo: 7,2% ECM: Matriz extracelular ROS: Especies reactivas de oxígeno EMT: Transición epitelial mesenquimática AGE: productos terminales de glicosilación avanzada Ha & Lee. JASN 2003 Tto convencional: 9,1%. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, NEJM, 1993 12 12/07/2011 Estudio DCCT Incidencia de macro o microalbuminuria con tto. intensivo o convencioanal. Macro-alb Macro-alb A) Cohorte de prevención primaria: R.R. de microalbuminuria en 34% Uso de estatinas B) Cohorte de prevención secundaria: R.R. de microalbuminuria de 43% y de macroalbuminuria de 56% Conclusión: El tratamiento intensivo retarda efectivamente el inicio y enlentece la progresión de la nefropatía diabética en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, NEJM, 1993 Hiperlipidemia • En animales de experimentación la hiperlipidemia produce daño glomerular y las estatinas lo atenúan • Mecanismo probable: • Estimula células mesangiales a proliferar y liberar fibronectina, quimioatrayentes para monocitos y radicales libres • Las estatinas pueden inhibir las células mesangiales independientes de bajar el colesterol Douglas et al. Ann Intern Med 2006 13 12/07/2011 Manejo de la acidosis metabólica Sahni et al. Kidney Int 2010 Controlar la hiperuricemia Brito-Ashurst et al. JASN 2009 14 12/07/2011 Sánchez-Lozada et al. KI 2005 Kanbay et al. Blood Purif 2010 Alopurinol en nefropatía diabética avanzada Uricemia en grupo tratado 9,75±1,18 → 5,88±1,01 mg/dl Siu et al. AJKD 2006 Momeni et al. IJKD 2010 15 12/07/2011 Feig et al. JAMA 2008 Goicoechea et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010 Goicoechea et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010 Goicoechea et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010 16 12/07/2011 Tabaquismo y Progresión Suprimir el tabaquismo Secuencia hipotética de la activación del SRA inducida por el tabaco como uno de los principales mecanismos patológicos del daño renal inducido por tabaco Orth SR, JASN, 2002 Tabaquismo y progresión Chuahirun et al. Am J Kidney Dis 2003 Seguimiento a 5 años Reducción de peso en obesos El grupo de fumadores también presentó más proteinuria en el seguimiento 17 12/07/2011 Obesidad y progresión Hsu et al. An Intern Med 2006 Navarro-Díaz et al. J Am Soc Nephrol 2006 ¿Eritropoyetina y desferroxiamina? Ahmed and Byrne. NDT 2010 18 12/07/2011 Anemia y progresión Terapia de la anemia y progresión Gouva et al. KI 2004 • Los nefrones remanentes aumentan su consumo de oxígeno y la producción de ROS. • La hipoxia de las células tubulares, a través de radicales libres, lleva a daño tubular y a fibrosis intersticial. • In vitro, la EPO disminuye la apoptosis de las células endoteliales y de las células musculares lisas vasculares • Las células tubulares proximales y del conducto colector medular expresan receptores para EPO, y pueden potencialmente estar protegidas de la apoptosis Exposición ambiental al Plomo Exposición ambiental al Plomo Ja- Liang Lin et al, NEJM 2003 Chun-Chen Yu et al. JASN 2004 • Mecanismo eventual: – Hipertensión arterial – ↑ especies reactivas de oxígeno (ROS) – ↓ oxido nítrico 19 12/07/2011 ¿Clínicas de progresión y enfrentamiento multidisciplinario? Ruggenenti et al. JNephrol 2011 Nefrólogo, enfermera, nutricionista, químico farmacéutico, educador de diabetes, asistente social Ruggenenti et al. Jnephrol 2011 Bayliss et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011 20 12/07/2011 ¿El futuro esta próximo? Pergola et al. N Engl J Med 2011 TERAPIA • • Diagnóstico e institución precoz del manejo de la IRC Control de la presión arterial y de la proteinuria – – – – – – • • • • • • • • • • Inhibidores de la ECA Bloqueadores del receptor AT1 Bloqueo dual ( ECA y AT1) Bloqueadores del calcio no dihidropiridínicos Inhibidores de renina (Aliskiren) Antagonistas de la aldosterona Restricción proteica Cese del tabaquismo Control glicémico Tratamiento de la hiperlipidemia Control de la obesidad Manejo de la hiperfosfemia Corrección de la acidosis Manejo de la hiperuricemia ¿Corrección precoz de la anemia? ¿Quelación del plomo? Terapias emergentes • Micofenolato mofetil • Antagonistas del receptor de endotelina • Inhibidores de vasopeptidasas (omapatrilat) • Sulodexide (glucosaminoglicanos) • Tranilast (anti TGF beta) • Pirfenidona (inhibe la producción de TGF beta) • Inhibidores de Protein kinasa C • Disminución o antagonismo de AGEs • Pentoxifilina (inhibe MCP-1) • Tiazolidinedionas • Análogos de vitamina D • Sirolimus • Suramina (inhibe varias citoquinas y factores de crecimiento) • Terapia con Stem Cells 21 12/07/2011 Gracias por su atención 22