Valproato de sodio: nuevos roles de una antigua droga

Opinión
Valproato de sodio: nuevos roles de
una antigua droga
Natalia N. Nalivaeva1,2, Nikolai D. Belyaev1 y Anthony J. Turner1
1
2
Institute of Molecular and Cellular Biology, Faculty of Biological Sciences, University of Leeds, Leeds LS2 9JT, UK
I.M. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry, RAS, Saint Petersburg, 194223, Russia
El valproato de sodio, o Epilim, fue ampliamente utilizado como una droga anticonvulsiva de espectro amplio
durante más de 40 años y muestra un buen perfil de seguridad. Algunas de las acciones del valproato surgen
de sus propiedades inhibitorias de las desacetilasas de
histonas (HDAC) descriptas más recientemente y por lo
tanto puede modular de manera específica la expresión
genética. Actualmente existen evidencias que se acumulan de que los inhibidores de la HDAC pueden tener un
potencial en el tratamiento de trastornos del SNC y, en
este contexto, el valproato tiene mucho potencial para
actuar a nivel cerebral, y es una droga bien probada y
clínicamente disponible. Este artículo revisa la farmacología de esta molécula notable, centrándose en sus
acciones como un neuroprotector y de ese modo con un
nuevo potencial para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
Introducción
El ácido valproico originalmente fue identificado de manera casual como una droga anticonvulsiva en el año 1963
por parte de Pierre Eymard [1] y rápidamente entró en el
uso clínico habitual en Francia hacia fines de 1960, siendo
introducido en Gran Bretaña en 1972 y en los Estados Unidos desde 1978. El valproato de sodio (Epilim®, Depakine®) es poco habitual entre los anticonvulsivantes dado su
amplio espectro de actividad frente a las convulsiones tanto
generalizadas como parciales, actúa como un estabilizador
del estado de ánimo del trastorno bipolar y es efectivo en
el tratamiento de la migraña [2]. Está relativamente libre
de efectos colaterales en comparación con otros anticonvulsivantes y en forma rutinaria se lo utiliza en pacientes
epilépticos, en algunos casos exitosamente durante décadas [3]. También es una droga de elección en el tratamiento
de las epilepsias de la infancia. Las reacciones graves al
valproato, por ej. toxicidad hepática, son raras. A pesar de
su utilización desde hace larga data, el mecanismo de la
actividad anticonvulsiva del valproato todavía es controvertido. Los estudios mecanicistas originalmente pusieron
foco en su capacidad para amortiguar la hiperexcitabilidad
neuronal a través de la potenciación de la neurotransmisión inhibitoria. Se creyó que esto se producía a través de
un efecto sobre el metabolismo del ácido γ-aminobutírico
(GABA), en particular dado que el ácido valproico se parece
parcialmente a nivel químico al GABA en que es un ácido
alifático pequeño (ácido 2-propilpentanoico; ácido n-dipropilacético) (Figura 1). En efecto, el valproato incrementa
los niveles cerebrales del GABA, e inicialmente se sospechó que esto ocurría a través de la inhibición de la aminoCorrespondencia: Turner, A.J. ([email protected])
transferasa del GABA [4]. Sin embargo, otras enzimas que
metabolizan el GABA se han sugerido como blancos más
plausibles en el sistema GABAérgico [5]. Existen estudios
más recientes que han mostrado nuevas actividades para
el valproato que incluyen efectos sobre los canales de sodio
activados por voltaje [6] que pueden actuar en forma directa o a través de la disrupción del ambiente de la membrana
de los canales. El valproato también parece modular las acciones mediadas por el receptor NMDA incrementando aún
más la inhibición neuronal [7], lo que explica su actividad
antiepiléptica.
No obstante, lo que no se discute es que el valproato es
una droga de múltiples facetas debido a sus acciones diversas, exhaustivamente probadas a nivel clínico, y que puede
tener nuevos potenciales como un tratamiento en algunos
otros trastornos del sistema nervioso central en el rango
desde la esquizofrenia (revisado en [8]) hasta en los trastornos neurodegenerativos. Esto está mediado en gran medida
por su actividad más recientemente descubierta como un
inhibidor de las desacetilasas de las histonas (HDAC) de
acción amplia [9] que modifican la estructura de la cromatina y la expresión genética neuronal. En realidad, los efectos antiepilépticos crónicos del valproato pueden deberse
en parte a la regulación mediada por la HDAC de la enzima
sintetizadora del GABA, la glutamato decarboxilasa [10].
Nuestra opinión es que el valproato puede tener eficacia
específicamente en enfermedades neurológicas, en particular a través de sus efectos recientemente descubiertos sobre
la proteína precursora de amiloide (APP) y el metabolismo
amiloide [11,12]. Nosotros especulamos con que el desarrollo de inhibidores más selectivos de la HDAC pueda formar
una nueva clase de terapéutica en los trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos.
Inhibidores de la HDAC y remodelado de la cromatina
La dinámica de la cromatina brinda el factor regulador
principal subyacente a la expresión genética, y las principales modificaciones epigenéticas de la cromatina involucran la acetilación y la metilación reversibles de las
histonas centrales sobre los residuos clave de lisina y la
metilación del ADN a nivel de las islas de CpG. Ambas
modificaciones han sido implicadas en un rango de trastornos neuropsiquiátricos y neurodegenerativos [8,13]. La
acetilación reversible de los residuos de lisina de las histonas por parte de la acetiltransferasa (HAT) es de este modo
un regulador clave de la expresión genética con la acetilación que conduce a una estructura abierta de la cromatina
que facilita la unión y transcripción de la polimerasa del
ARN. Las HDAC tienen funciones múltiples, en particular son componentes principales de complejos represivos y
actúan para compactar la cromatina y reprimir la transcripción (Figura 2). Esto ha promovido una investigación
0165-6147/$ – see front matter © 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved. doi:10.1016/j.tips.2009.07.002
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Recuadro 1. El metabolismo de la proteína precursora de
amiloide (APP) conduce a la formación de las placas seniles
del Alzheimer
Figura 1. Fórmula química de (a), el ácido valproico (AV), anticonvulsivante e inhibidor de las desacetilasas de histonas (HDAC); (b), el ácido γ-aminobutírico (GABA) neurotransmisor inhibitorio, y (c), el inhibidor de la HDAC clínicamente aprobado, vorinostat
(ácido suberoilanilido hidroxámico, SAHA).
intensa de los inhibidores de las HDAC como drogas para
modular la transcripción genética a través de sus efectos
sobre las modificaciones en la cromatina [14]. El total de
18 HDAC en los mamíferos está subdividido en 4 clases
(I, IIa/b, III y IV) y son diferentes a nivel mecánico. Las
HDAC de clase III también son conocidas como sirtuinas
y son enzimas dependientes de NAD+ que han sido implicadas en la resistencia al estrés y como mediadores de la
longevidad. Las otras enzimas son dependientes de zinc.
El valproato inhibe principalmente las HDAC de clase I
(HDAC 1, 2, 3 y 8), que están constitutivamente ubicadas
en el núcleo [9].
Los cambios epigenéticos en la expresión genética están particularmente implicados en el crecimiento tumoral
[14] y la inhibición de las HDAC puede conducir a la reexpresión de genes proapoptóticos al mismo tiempo que
inhiben el ciclo celular y la división celular. Luego de la
aprobación en el año 2006 del inhibidor de la HDAC, el
ácido suberoilanilido hidroxámico (SAHA; vorinostat),
(Figura 1) por la administración de drogas y alimentos de
La APP es una proteína transmembrana constitutiva que sufre un
clivaje proteolítico por parte de las β y γ secretasas (mostrado en flechas azul pálido y rojas en el Esquema 1) que produce un ectodominio soluble referido como sAPPβ, el péptido β amiloide neurotóxico
(Aβ) y el dominio intracelular de la APP (AICD). Aβ tiene la propiedad
de formar oligómeros neurotóxicos y luego agregarse aún más, formando por último las denominadas placas seniles, que son una de
las marcas clave patológicas de la enfermedad de Alzheimer. Este
procesamiento de la vía de la APP se considera amiloidogénico en
contraste con el clivaje de la APP por parte de la α-secretasa dentro del dominio Aβ, que impide la formación de Aβ. Este proceso no
amiloidogénico conduce a la formación de un ectodominio soluble
sAPPα, un péptido corto p3 y AICD. El AICD se une al promotor de
la neprilisina (NEP) y activa la expresión de la neprilisina (NEP). Esta
unión requiere la estabilización del AICD por el Fe65 y también involucra a la histona-acetiltransferasa, Tip60. El AICD además controla
la expresión de algunos otros genes. Si el gen NEP es silenciado a
través de la desacetilación de las histonas por parte de la HDAC, la
expresión de NEP es inhibida. Sin embargo, la incubación de células
con AV, y por lo tanto la inhibición de la HDAC, permite que el AICD se
una al promotor NEP y reactive la expresión de NEP [12]. El NEP, una
ectopeptidasa de superficie celular, a su vez, degrada el Aβ y revierte
la acumulación de placas amiloides. El AV también inhibe la actividad de la γ-secretasa y de ese modo la producción de Aβ [11].
los Estados Unidos (FDA) en el tratamiento del linfoma
de células T cutáneo, una cantidad de inhibidores de las
HDAC están actualmente en estudios clínicos de fase II o
III para el tratamiento del cáncer y tienen otros potenciales terapéuticos con un rango que va desde agentes antiinfecciosos hasta tratamientos para las β-hemoglobinopatías
[15]. El valproato por sí mismo recientemente se mostró
exitoso en un tratamiento combinado para el carcinoma
de tiroides [16].
Metabolismo de la APP y enfermedad de Alzheimer (EA)
La EA se caracteriza a nivel patológico por la acumulación
de placas de amiloide extracelulares compuestas principalmente por el péptido β-amiloide (Aβ) y los ovillos neurofibrilares intracelulares de la forma hiperfosforilada de
la proteína tau. El Aβ es primariamente un péptido de 40-
Esquema 1. Representación esquemática del procesamiento proteolítico de la proteína precursora de amiloide (APP) en la enfermedad de Alzheimer que por último forma oligómeros
y de ese modo las placas seniles (mostradas como puntos marrones) así como el AICD, regulación por parte de AICD de la expresión del gen NEP y la degradación del péptido Aβ
por la neprilisina.
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Figura 2. Modificaciones epigenéticas de los genes a nivel de la cromatina. La metilación del ADN y la acetilación y metilación de las histonas están involucradas en la activación y
silenciamiento genético. La acetilación de las colas de histonas por parte de las histonas acetiltransferasas (HAT) conduce a la apertura de la cadena de nucleosomas que permite
que los factores de transcripción (FT) se unan a las regiones promotoras de genes sobre el ADN y activen la expresión genética. En contraste, la metilación del ADN por las ADN
metilasas causa el silenciamiento genético. Las desacetilasas de histonas (HDAC) remueven los grupos acetilo de las histonas mientras que el ácido valproico (AV), y otros inhibidores
de la HDAC, inhiben este proceso permitiendo la acetilación de las histonas y la activación de los genes.
42 aminoácidos que está generado a partir de la APP de
transmembrana a través de la proteólisis sucesiva por 2
proteinasas aspárticas unidas a la membrana y por β y
γ secretasas [17]. De manera alternativa, la APP puede
ser metabolizada a través de una vía no amiloidogénica
mediada por la metaloproteinasa α-secretasa [18] (Recuadro 1 y Esquema 1). Tradicionalmente, la acumulación
insidiosa de Aβ fue vista como un evento irreversible. Sin
embargo, el Aβ probablemente tenga un rol fisiológico normal como un péptido regulador [19] y su concentración en
estado de equilibrio esté estrechamente regulada por mecanismos perivasculares [20] así como por el clivaje proteolítico [21].
Desde que el objetivo de la hipótesis de la EA es la cascada amiloide [22], la inhibición de la formación de Aβ fue
vista como el objetivo terapéutico principal. Sin embargo,
si bien mucha investigación sobre la EA se ha centrado en
las formas familiares, graves de la enfermedad humana, o
de modelos animales equivalentes, las formas de comienzo
tardío, mucho más prevalentes pueden deberse principalmente a deficiencias en la depuración de Aβ en lugar de
su formación [21]. El procesamiento consecutivo de la APP
por parte de las β y γ secretasas genera Aβ, así como un
dominio intracelular APP (AICD) (Recuadro 1 y Esquema
1), que parecen funcionar como un activador de la transcripción que regula la expresión de un grupo pequeño de
genes neuronales. Entre estos está la enzima que degrada el amiloide, la neprilisina (NEP) [23], que es una zinc
metalopeptidasa y ectoenzima que también actúa para inactivar neuropéptidos sinápticos, por ej. encefalinas, así
como Aβ y taquiquininas [21]. Otros genes asociados con
la neurodegeneración que se comunicaron que están regulados por el AICD incluyen la glucógeno sintetasa quinasa
-3β [24], el receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) [25] y la proteína supresora de tumor, p53 [26] (y
por lo tanto en forma indirecta la proteína de priones [27],
que causa las encefalopatías espongiformes tales como la
“enfermedad de las vacas locas”). El mecanismo de acción
exacto del AICD todavía se desconoce y es controvertido,
pero la opinión de consenso es que el mismo funciona en
combinación con la proteína de unión de la cola de APP
Fe65 que estabiliza al AICD frente a la degradación proteolítica de la HAT asociada a la cromatina, Tip60 [11,28].
Los estudios de inmunoprecipitación de la cromatina
(ChIP) han establecido que el AICD puede unirse en forma directa a los promotores genéticos blanco intensificando (NEP) [12] o regulando en forma negativa la actividad
del promotor EGFR [25]. De ese modo, la regulación de la
enzima NEP que degrada el amiloide a través de AICD
(Recuadro 1) representa un mecanismo de retroalimentación elegante que controla los niveles de Aβ como se propuso en forma original [23]. La ocupación por el AICD del
promotor NEP está correlacionada con la intensificación
del promotor que se asocia con la acetilación de histonas
y los inhibidores de las HDAC tales como el valproato, o
la tricoestatina A, pueden intensificar la transcripción del
gen NEP lo que resulta en un incremento de la actividad
de la enzima y potencial degradación del amiloide [12].
Poniendo un mayor énfasis en el potencial del valproato,
se ha demostrado en forma reciente que un mes de tratamiento con la droga podría inhibir la formación de las
placas neuríticas de Aβ en el modelo de ratón transgénico
de la EA [11]. Este efecto parece deberse, por lo menos en
parte, a una inhibición indirecta de la vía de la γ-secretasa
que genera Aβ. En forma consiguiente, los niveles de Aβ42
estaban disminuidos a la tercera parte de los niveles control. Por lo tanto, ambos grupos propusieron en forma independiente que el valproato podría brindar una nueva
opción terapéutica en la EA [11,12].
Los inhibidores de la HDAC, el metabolismo del amiloide
y aprendizaje y memoria (Recuadro 2)
Una alteración general de la estructura de la cromatina
podría brindar el telón de fondo para los cambios en la
expresión genética observada durante el proceso de envejecimiento y en la neurodegeneración. Este remodelado de
la cromatina, en forma específica a través del aumento de
la acetilación de las histonas, está asociado con la recuperación del aprendizaje y memoria en un modelo de ratón
transgénico y el remodelado puede ser inducido a través
de la exposición del ratón a condiciones ambientales enriquecidas (enriquecimiento ambiental), que específicamente aumentaron la acetilación y la metilación de las histonas H3 y H4 en el hipocampo y la corteza [29]. En forma
compatible con estas observaciones, la inyección de los
inhibidores de la HDAC butirato de sodio o tricoestatina
A aumentó la capacidad de aprendizaje en los ratones de
tipo salvaje y revirtió los déficits de aprendizaje en los ra511
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Recuadro 2. Mecanismos de aprendizaje y memoria
Las bases neurológicas del aprendizaje y la memoria se consideran
un proceso dinámico a nivel molecular, celular y de redes cerebrales
que involucran cambios en las propiedades de las células neuronales
y sus funciones en respuesta a diferentes estímulos (tanto externos
como internos). Estos cambios se pueden producir a través de una
modificación post traduccional rápida de las proteínas existentes (memoria a corto plazo) o a través de alteraciones de la expresión genética
(consolidación de la memoria). La modificación de las propiedades de
las células neuronales conduce en forma subsiguiente a cambios en
sus interacciones con otras células en redes neuronales codificando
de ese modo una experiencia de ese estímulo particular. Si bien estos
cambios habitualmente son suficientes para la memoria a corto plazo, la memoria perdurable o el establecimiento de un nuevo reflejo
requiere de la repetición de esta activación de la red. En este proceso
de reforzamiento, las células utilizan los mismos mecanismos moleculares que fueron activados por el estímulo original lo que incluye
alteraciones en la expresión genética. Dado que la activación de la
expresión genética requiere la modificación de la estructura de la cromatina y la inhibición de las desacetilasas de histonas, la aplicación
de inhibidores de las HDAC puede cambiar la reacción de las células a
diferentes estímulos y de tal forma facilitar la formación y el reforzamiento de la memoria. El Aβ (y en particular sus oligómeros solubles)
pueden ser disruptivos de la plasticidad sináptica y la memoria a concentraciones extremadamente bajas a través de diferentes mecanismos de señalización, que incluyen quinasas activadas por el estrés
y mediadores oxidativos/nitrosados del estrés. Las dificultades en el
aprendizaje y la pérdida de la memoria, en particular de las memorias recientes, son signos tempranos de las demencias tales como la
enfermedad de Alzheimer. La evaluación de terapéuticas potenciales
en modelos animales de la enfermedad (por ej. modelos de roedores
transgénicos) involucra pruebas para la recuperación de los déficits
cognitivos y conductuales que utilizan pruebas estándar tales como el
laberinto de agua de Morris.
tones transgénicos que muestran pérdida de sinapsis [29].
Estos efectos fueron atribuidos en forma subsiguiente a la
HDAC2 como un regulador negativo de la formación de la
memoria en lugar de la HDAC1 a través de la utilización
de los ratones que sobreexpresan o tienen ausencia de estas enzimas [30]. El inhibidor de la HDAC relacionado,
el fenilbutirato, mostró en forma independiente revertir
el aprendizaje espacial y los déficits de memoria en un
modelo de ratón con EA sugiriendo que esta droga puede
tener alguna eficacia en la EA [31]. En un estudio completamente separado, el enriquecimiento ambiental también
mostró regular hacia arriba la expresión de la enzima que
degrada el amiloide, NEP, y reducir los depósitos de amiloide en los ratones transgénicos, aunque esto no se correlacionó en forma directa con ningún cambio específico en
la cromatina [32]. En el mismo estudio que demostró un
efecto del valproato in vivo sobre la reducción de las placas de amiloide en el cerebro de los roedores [11], también
mostró que el tratamiento crónico con valproato mejoró
la memoria y los déficits de la conducta en estos ratones
como fue evaluado por la prueba del laberinto de agua de
Morris. Sin embargo, los efectos sobre la modificación de
la cromatina y la actividad de degradación del amiloide no
fueron examinados en estos estudios aunque tales tratamientos podrían intensificar los niveles de acetilación de
las histonas en el cerebro y la expresión genética neuronal. Si la HDAC2 en efecto es un jugador clave en la inhibición de la formación de la memoria y la plasticidad sináptica [30], entonces la capacidad adicional del valproato
para inducir la degradación selectiva de los proteasomas
de la HDAC2 [33] puede intensificar aún más su eficacia.
En resumen, los efectos combinados del valproato para reducir la formación de Aβ e intensificar la depuración de
Aβ podrían ser sinérgicos para contribuir a las mejorías
conductuales, aunque si esto se traslada a la situación de
los seres humanos requiere una exploración en detalle. Si
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bien se está comenzando a acumular una cantidad de información consistente en relación con los inhibidores de la
HDAC y la neurodegeneración, sin embargo hay inconvenientes potenciales en el tratamiento crónico con los compuestos de este tipo.
El valproato y otras entidades neurodegenerativas
Teniendo en cuenta sus efectos proapoptóticos, en forma
intuitiva, los inhibidores de la HDAC pueden no parecer
probablemente eficaces en los trastornos neurodegenerativos y quizás incluso exacerbar las entidades; las drogas
anticáncer no son candidatos obvios para prevenir la muerte celular neuronal. Sin embargo, se acumula evidencia
de que bien puede haber beneficios de estos compuestos,
incluido el valproato, en una cantidad de entidades neurológicas bastante diferentes. El primer ejemplo que fue
comunicado fue la enfermedad de Huntington, en la que
se sabe que la proteína mutante huntingtina causa una
disregulación de la transcripción. En forma subsiguiente, un inhibidor de la HDAC se mostró que tenía eficacia
en un modelo de ratones de enfermedad de Huntington
tanto para mejorar el fenotipo de la enfermedad como
para revertir las anormalidades de la transcripción [34].
La ataxia de Friedreich, otro trastorno neurodegenerativo de expansión de triplete (del gen frataxina), también
está acompañada por un silenciamiento y reducción de la
acetilación de las histonas, que puede ser revertida por
inhibidores similares de HDAC. En un modelo de ratón de
la enfermedad tales compuestos fueron capaces de normalizar los niveles de frataxina y la regulación hacia abajo
de la transcripción asociada [35]. El papel neuroprotector
de los inhibidores de la HDAC en las enfermedades neurodegenerativa parece estar relacionado con las entidades
en las que el estrés oxidativo, los mecanismos inflamatorios o la apoptosis neuronal pueden estar involucrados.
Por ejemplo, el valproato, así como otros inhibidores de la
HDAC parecen atenuar la neurotoxicidad dopaminérgica
que está inducida por una lipopolisacaridasa, en parte a
través de la inducción de la apoptosis de la microglia activada [36], lo que sugiere su potencial para el tratamiento
de la enfermedad de Parkinson. Además, el valproato y
otros inhibidores de la HDAC pueden proteger las neuronas dopaminérgicas a través de regular hacia arriba la
transcripción de los factores neurotróficos de los astrocitos (GDNF, BDNF) por parte de los astrocitos [37] y el
fenilbutirato parece brindar protección en un modelo de
roedores de la enfermedad de Parkinson [38]. El potencial
de los inhibidores de la HDAC en el tratamiento de los
trastornos desmielinizantes es más discutible pero el fundamento subyacente para el uso de los inhibidores de la
HDAC como neuroprotectores y antiinflamatorios ha sido
destacado en tales entidades [39]. El programa de remielinización, que declina con el envejecimiento, está claramente bajo el control epigenético y un estudio reciente ha
mostrado, utilizando el modelo de desmielinización de la
cuprizona, que los niveles elevados de histonas acetiladas
pueden impedir el proceso de reparación de remielinización [40]. Sin embargo, algunos estudios mostraron un
efecto beneficioso de los inhibidores de la HDAC en el modelo de ratones de la esclerosis múltiple, la encefalomielitis alérgica experimental, que está adscripta al incremento de la expresión de genes protectores y la apoptosis de
células inflamatorias [41]. Las enfermedades de neurona
motora también pueden responder a la aplicación de inhibidores de la HDAC, que han brindado un esclarecimiento
crítico en los mecanismos subyacentes de la enfermedad,
y actualmente están en progreso estudios clínicos de tales
4
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compuestos en la esclerosis lateral amiotrófica y la atrofia
muscular espinal [42]. Incluso en el accidente cerebrovascular, donde el tratamiento post agresión actualmente se
limita al activador tisular del plasminógeno para incrementar la recuperación, los inhibidores de la HDAC tienen
un potencial considerable y ciertamente parecen mejorar
los resultados clínicos en los modelos isquémicos [43]. Una
encuesta más amplia de otras aplicaciones potenciales de
los inhibidores de la HDAC en los trastornos del SNC se
puede encontrar en [44].
Orientaciones futuras
Los estudios preclínicos y clínicos de los inhibidores de la
HDAC en las entidades neurodegenerativas están en diferentes etapas de progreso. Hasta la fecha no existen datos
sustantivos en relación con las drogas anticonvulsivantes
y la EA, y aquellos estudios que han tenido lugar fueron
realizados en pequeña escala poniendo foco en la etapa
tardía de la enfermedad y los cambios conductuales tales como la agitación y la agresión (revisado en [45]). Un
estudio clínico de fase 3 de 2 años de duración con bajas
dosis de valproato (10 mg/kg/d) en 300 pacientes con EA
(el
estudio “valproato en la demencia” o estudio VALID:
Opinion
http://www.adcs.org/Studies/VN.aspx)
no comunicó ninguOpinion
na eficacia, aunque su objetivo principal fue evaluar la efiwww.adcs.org/Studies/VN.aspx) has not reported any
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disease
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and
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particularly
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through
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potential
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and
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Además,
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Furthermore,
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genes,
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causing
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The
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efectos
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causing
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inhibitors,
selective
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individual
potencial.
La
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generación
de
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de
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HDAC,
selectivos
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subclases
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individuales
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and
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of
the
deacetylases,
may
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generation of HDAC inhibitors, selective for individual
de
pueden
que
incluso
más
efito desacetilasas,
be even more
effectivemostrar
notthe
only
in son
neurology
and
psysub-classes
and isoforms
of
deacetylases,
may
prove
caces
sólo
en in
neurología
y psiquiatría
sino también
en
chiatry
but
also
other major
classes
disease.
Valproate
to
be no
even
more
effective
not
only inofneurology
and psyotras
clases
de
enfermedades
importantes.
Sin
embargo,
has thebut
distinction,
however,
having
paved the
way for
chiatry
also in other
major of
classes
of disease.
Valproate
el
valproato
tiene laindistinción
de major
haber human
allanado
el camidrug
development
some of of
the
neurologihas
the
distinction,
however,
having
paved
the
way
for
no del desarrollo de drogas en algunas de las principales
cal diseases.
drug
development
in
some
of
the
major
human
neurologienfermedades neurológicas humanas.
cal diseases.
Acknowledgements
We thank the Medical Research Council of Great Britain and Russian
Acknowledgements
Agradecimientos
Academy of Sciences Programme ‘‘Fundamental Sciences to Medicine’’ for
We thank the Medical
Research
Council
of Great
and Russian
Agradecemos
al Medical
Research
Council
of Britain
Great Britain
y al
financial support.
Academy Academy
of Sciences of
Programme
to Medicine’’
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