novedades terapéuticas en epilepsia

NOVEDADES TERAPÉUTICAS
EN EPILEPSIA
Dra. Ana Pazos Ferro
Servicio de Medicina Interna
Complexo Hospitalario Xeral-Calde de Lugo
El tratamiento actual de la epilepsia es
SINTOMÁTICO, impidiendo que las crisis
se INICIEN o se PROPAGUEN, pero no
previene ni cura la epilepsia
CLASIFICACIÓN DE EPILEPSIA
„
GENÉTICA: canalopatías, alteraciones del
metabolismo o de la migración neuronal
„
ADQUIRIDA: a causa de una lesión cerebral
(traumatismos, infecciones, alteraciones
cerebrovasculares, tumores, enfermedades
neurodegenerativas)
M.C.Díaz-Obregón Santos et al. Protocolo diagnóstico de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4839-4841.
A.Gil-Nagel Rein. Etiopatogenia y fisiopatología de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4806-4813
A.Gil-Nagel Rein. Etiopatogenia y fisiopatología de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4806-4813
A.Gil-Nagel Rein. Etiopatogenia y fisiopatología de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4806-4813
A.Gil-Nagel Rein. Etiopatogenia y fisiopatología de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4806-4813
A.Gil-Nagel Rein. Etiopatogenia y fisiopatología de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4806-4813
A.Gil-Nagel Rein. Etiopatogenia y fisiopatología de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4806-4813
TRATAMIENTO
DISPONIBLE EN LA
ACTUALIDAD
Elinor Ben-Menachem et al. Strategy for utilization of new epileptic drugs. Curr Opin Neurol 2008,21:167-172
A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4820-4829
A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4820-4829
NUEVOS ANTIEPILÉPTICOS
„
„
„
„
Farmacorresistencia en el 25-30% de los
pacientes y problemas de tolerabilidad
Se han comercializado 11 nuevos antiepilépticos
desde el inicio de los 90
Han incrementado notablemente las opciones de
tratamiento de la epilepsia
Actualmente el tratamiento se basa en varios
aspectos relacionados con el propio individuo, el
tipo de crisis y el fármaco
VENTAJAS RESPECTO A LOS CLÁSICOS
a)
b)
c)
d)
e)
Nuevos mecanismos de acción
Amplio espectro de acción
Eficacia similar a los FAE clásicos
Mejor tolerabilidad
Ventajas farmacocinéticas
V.Villanueva et al. Ventajas de los nuevos fármacos antiepilépticos respecto a los clásicos. Neurol Supl 2005; 1(2):54-61
MECANISMOS DE ACCIÓN
„
CLÁSICOS:
¾ Inhibición de canales de Na voltaje
dependientes: valproato, carbamazepina y
fenitoína
¾ Acción a nivel del GABA: valproato y
fenobarbital
J.A. Armijo et al. Mecanismo de acción de los antiepilépticos y nuevos antiepilépticos. Rev Neurol 2006; 43 (Supl 1):17-41.
MECÁNISMOS DE ACCIÓN
„
NUEVOS:
Inhibición de canales de Na voltaje dependientes:
¾
felbamato, lamotrigina, topiramato y zonisamida
Acción a nivel del GABA: felbamato, tiagabina,
¾
topiramato y vigabatrina
Otras vías de acción:
¾
9 Inhibición de canales de Ca: felbamato,
gabapentina, lamotrigina, levetiracetam,
topiramato, zonisamida y pregabalina
9 Inhibición de receptores NMDA: felbamato
9 Inhibición de receptores de glutamato:
topiramato
9 Inhibición de canales de K: Levetiracetam
J.A. Armijo et al. Mecanismo de acción de los antiepilépticos y nuevos antiepilépticos. Rev Neurol 2006; 43 (Supl 1):17-41.
ESPECTRO DE ACCIÓN:
ANTIEPILÉPTICOS CLÁSICOS
„
„
Espectro más reducido
La carbamazepina y la fenitoína:
¾ Eficacia en crisis parciales y generalizadas tónico-
clónicas
¾ Pueden empeorar las crisis mioclónicas o las
ausencias
V.Villanueva et al. Ventajas de los nuevos fármacos antiepilépticos respecto a los clásicos. Neurol Supl 2005; 1(2):54-61
John S Duncan et al. Adult epilepsy. Lancet 2006;367:1087-100
ESPECTRO DE ACCIÓN: NUEVOS
ANTIEPILÉPTICOS
„
„
„
Espectro más amplio
Eficacia:
„ Crisis parciales y secundariamente generalizadas
„ Crisis mioclónicas: felbamato , lamotrigina,
levetiracetam, topiramato y zonisamida
„ Crisis de ausencia: lamotigrina
No han demostrado empeoramiento significativo en
ningún tipo de crisis
V.Villanueva et al. Ventajas de los nuevos fármacos antiepilépticos respecto a los clásicos. Neurol Supl 2005; 1(2):54-61
John S Duncan et al. Adult epilepsy. Lancet 2006;367:1087-100
EN GENERAL SE CONSIDERAN…
ESPECTRO AMPLIO
„ VALPROATO
„ LAMOTRIGINA
„ TOPIRAMATO
„ LEVETIRACETAM
„ ZONISAMIDA
ESPECTRO REDUCIDO
„ CARBAMAZEPINA
„ FENITOINA
„ GABAPENTINA
„ TIAGABINA
„ OXCARBAZEPINA
J.A.French et al. Initial Managament of Epilepsy. N Engl Med 2008;359:166-76
ESTUDIOS COMPARATIVOS
„
Gabapentina:
„
„
„
Similar a CBZ en crisis parciales o secundariamente
generalizadas
No demostrada eficacia en crisis de ausencia
Lamotrigina
„
„
„
„
Similar a CBZ en crisis parciales y GTC
Similar a fenitoína en crisis parciales y GTC primarias y
secundarias
Similar a valproato en pacientes resistentes a fenitoína y CBZ
con crisis parciales
Similar a valproato en crisis de ausencia; inicio de acción más
rápido
A.Gil-Nagel Rein.Eficacia de los nuevos fármacos antiepilépticos. Neurol Supl 2005;1(2):17-23.
S.C. Schachter. Overview of the management of epilepsy in adults.16.3:October 1, 2008. http://www.uptodate.com/(Accesed on February 20,2009).
Carreño M. Levetiracetam. Drugs of Today 2007; vol 43(11):769-794
ESTUDIOS COMPARATIVOS
„
„
„
„
„
Oxcarbazepina
„ Similar a CBZ en crisis GTC primarias o secundarias
„ Similar a fenitoína y valproato en crisis parciales y GTC
primarias
Topiramato
„ Similar a CBZ y valproato en crisis parciales y GTC de nuevo
diagnóstico
Levetiracetam
„ Similar a CBZ en crisis parciales
Vigabatrina
„ Menor eficacia utilizada con respecto a la CBZ
No se dispone de estudios comparativos con tiagabina,
zonisamida y pregabalina
A.Gil-Nagel Rein.Eficacia de los nuevos fármacos antiepilépticos. Neurol Supl 2005;1(2):17-23.
S.C. Schachter. Overview of the management of epilepsy in adults.16.3:October 1, 2008. http://www.uptodate.com/(Accesed on February 20,2009).
Carreño M. Levetiracetam. Drugs of Today 2007; vol 43(11):769-794
MEJOR TOLERABILIDAD
Menores efectos secundarios idiosincrásicos:
1)
Los FAE clásicos producen:
¾
¾
¾
¾
2)
alteraciones hematológicas: fenitoína, CBZ y valproato
reacciones cutáneas: fenitoína, fenobarbital y CBZ
fallo hepático: fenitoína, fenobarbital, CBZ y valproato
alteraciones en la conducción cardíaca: CBZ y fenitoína
Los FAE nuevos producen menos reacciones
potencialmente mortales y se limitan a:
¾
¾
¾
reacciones cutáneas y algunos casos de CID o fallo
hepático/renal: lamotrigina
anemia aplásica o fallo hepático: felbamato
hiponatremia y erupción cutánea: oxcarbazepina
V.Villanueva et al. Ventajas de los nuevos fármacos antiepilépticos respecto a los clásicos. Neurol Supl 2005; 1(2):54-61
S.C Schachter. Pharmacology of antiepileptic drugs.16.3:October 1, 2008. http://www.uptodate.com/(Accesed on February 20,2009).
MEJOR TOLERABILIDAD
Efectos secundarios crónicos:
Cognitivos:
1)
Clásicos: fenobarbital y fenitoína
¾
Topiramato: deterioro cognitivo
¾
Sistema nervioso:
2)
Fenitoína : atrofia cerebelosa y neuropatía
¾
periférica
Vigabatrina : degeneración retiniana
¾
Hormonales: menor incidencia con los FAE nuevos
3)
V.Villanueva et al. Ventajas de los nuevos fármacos antiepilépticos respecto a los clásicos. Neurol Supl 2005; 1(2):54-61
S.C Schachter. Pharmacology of antiepileptic drugs.16.3:October 1, 2008. http://www.uptodate.com/(Accesed on February 20,2009).
ADEMÁS…
„
Ganancia de peso:
„ CBZ y Gabapentina: 2,3-4,5 Kg
„ Valproato y Pregabalina: 4,5-23 Kg
„
Antecedentes de litiasis renal:
„ contraindicación relativa para uso de
Topiramato y Zonisamida
J.A.French et al. Initial Managament of Epilepsy. N Engl Med 2008;359:166-76
A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4820-4829
A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4820-4829
VENTAJAS FARMACOCINÉTICAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Absorción oral rápida
Excelente biodisponibilidad
Ausencia de inactivación por la comida
Cinética lineal
Mínima fijación a proteínas
Eliminación renal
Ausencia de metabolismo
Ausencia de metabolismo hepático
Metabolismo no inducible
Metabolismo no autoinducible
Ausencia de metabolitos activos
Administración en una sola toma al día
Ausencias de interacciones
V.Villanueva et al. Ventajas de los nuevos fármacos antiepilépticos respecto a los clásicos. Neurol Supl 2005; 1(2):54-61
A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4820-4829
AUSENCIA DE INTERACCIONES
„
Generadas por otros antiepilépticos:
„
„
Sobre otros antiepilépticos:
„
„
Valproato, fenitoína, CBZ y fenobarbital
Generadas por otros fármacos:
„
„
„
Levetiracetam, gabapentina, vigabatrina y pregabalina no tienen
interacciones
Levetiracetam, pregabalina y vigabatrina no se ven afectados por otros
fármacos
Resto de FAE nuevos sólo de forma leve
Sobre otros fármacos:
„
„
Topiramato y oxcarbazepina influyen sobre el metabolismo de los
anticonceptivos orales
Resto de los FAE nuevos no tienen ninguna influencia sobre otros
fármacos
V.Villanueva et al. Ventajas de los nuevos fármacos antiepilépticos respecto a los clásicos. Neurol Supl 2005; 1(2):54-61
Elinor Ben-Menachem et al. Strategy for utilization of new epileptic drugs. Curr Opin Neurol 2008,21:167-172
PRINCIPIOS GENERALES
DE TRATAMIENTO
INICIO DE TRATAMIENTO
„
„
„
En los 5 años siguientes a la primera crisis sólo el 40%
tendrán más crisis, por lo que se considera que no está
indicado tratar a todos los sujetos desde el primer
ataque
El riesgo de recurrencia tras una primera crisis es
superior al 40% cuando se asocia con patología cerebral
adicional y alteraciones del EEG. Cuando se presentan
uno o más de estos factores de riesgo suele estar
indicado su inicio desde la primera crisis
Después de dos crisis no provocadas el tratamiento está
indicado prácticamente siempre
A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4820-4829
S.C. Schachter. Overview of the management of epilepsy in adults.16.3:October 1, 2008. http://www.uptodate.com/(Accesed on February 20,2009).
SUPRESIÓN DEL TRATAMIENTO
„
„
„
„
Aproximadamente el 70% de los pacientes con epilepsia pueden
estar libres de crisis con la medicación, de éstos el 30-50%
pueden retirar FAE pasado un tiempo, sin que sus crisis
reaparezcan en los 5 años siguientes
La probabilidad de retirar la medicación es mayor en pacientes
que tuvieron pocas crisis antes de iniciar FAE, y tienen
exploración neurológica, EEG, RMN cerebral normal
Es práctica común iniciar la retirada del tratamiento en aquellos
pacientes que llevan 2 ó 3 años libres de crisis y con EEG
normal
Debe considerarse el tratamiento indefinido en pacientes con
lesiones estructurales del SNC, especialmente si fue difícil
alcanzar el control completo de la crisis
A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4820-4829
S.C. Schachter. Overview of the management of epilepsy in adults. 16.3:October 1, 2008. http://www.uptodate.com/(Accesed on February 20,2009).
ELECCIÓN DE TRATAMIENTO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Comenzar con monoterapia según el tipo de crisis
La estrategia debe ser titular las dosis de forma gradual para máxima
dosis tolerada y óptimo control de las crisis
La politerapia sólo debe ser contemplada si al menos 2 intentos
secuenciales adecuados han fallado
Mientras sea posible es preferible mantener a los pacientes con un
único FAE
Es frecuente que se desconozca el tipo de epilepsia que padece un
paciente, en estos casos es aconsejable iniciar tratamiento con FAE
de amplio espectro
Los FAE de amplio espectro son los idóneos para epilepsias
generalizadas
En pacientes con clara evidencia de epilepsia focal , además de los
FAE de amplio espectro se puede seleccionar CBZ, Gabapentina y
Oxcarbazepina
Algunos estudios sugieren que el valproato es menos eficaz en
epilepsias focales
A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4820-4829
S.C. Schachter. Overview of the management of epilepsy in adults. 16.3:October 1, 2008. http://www.uptodate.com/(Accesed on February 20,2009).
Elinor Ben-Menachem et al. Strategy for utilization of new epileptic drugs. Curr Opin Neurol 2008,21:167-172
A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4820-4829
EN REALIDAD…
1.
2.
3.
El control completo de las crisis con los mínimos
efectos secundarios tiene éxito con un solo FAE en el
70-80% de los casos de pacientes con crisis
parciales o secundariamente generalizadas
Con terapia combinada sólo se consigue un éxito
adicional del 10-15%
En el caso de crisis primariamente generalizadas
el control completo se consigue en el 90% de los
pacientes
A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):4820-4829
S.C. Schachter. Overview of the management of epilepsy in adults.16.3:October 1, 2008. http://www.uptodate.com/(Accesed on February 20,2009).
J.A.French et al. Initial Managament of Epilepsy. N Engl Med 2008;359:166-76
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
„
„
„
„
Tratamiento quirúrgico:
„ crisis persistentes durante un año o después de
intentar el tratamiento con tres FAE en monoterapia
„ Pueden beneficiarse entre el 10-15% de las epilepsias
resistentes a FAE
„ La mayoría de los pacientes deben continuar con
tratamiento después de la intervención
Radiocirugía estereotáxica
Estimulación eléctrica del nervio vago
Dieta cetogénica
A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia.. Medicine.2007;9(75):4820-4829
TRATAMIENTO EN
SITUACIONES ESPECIALES
EN EL ANCIANO…
„
„
„
„
„
La incidencia de epilepsia es más elevada en
comparación con otros grupos de edad (1,2% de
los mayores de 65 años)
Inicio parcial y de origen criptogenético
Frecuentemente se generalizan
Tratamiento prolongado y menos dosis
Minimizar los posibles efectos secundarios y
mejorar la calidad de vida
A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia.. Medicine.2007;9(75):4820-4829
J.A.Maurí Lierda. Tratamiento de las epilepsias en ancianos. Neurol Supl 2005;1(2):51-53
J.G.Boggs. Seizures and epilepsy in the ederly: diagnosis and treatment.16.3:October 1, 2008. http://www.uptodate.com/(Accesed on February 20,2009).
EN EL ANCIANO…
„
„
„
„
„
„
„
Frecuentes comorbilidades
Toma de múltiples fármacos con las consiguientes
interacciones
Cambios en la fisiología corporal ( repercutiendo en
absorción, unión a proteínas, metabolismo o
eliminación del fármaco)
Farmacocinética compleja y específica de algunos FAE.
Más vulnerables a efectos secundarios
El descenso multifactorial de la capacidad mental puede
dar lugar a cuadros de delirium que pueden verse
empeorados por los fármacos
Los problemas de memoria pueden afectar al
cumplimiento del tratamiento
A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia.. Medicine.2007;9(75):4820-4829
EN EL ANCIANO…
„
Lamotrigina:
„
„
„
Gabapentina:
„
„
riesgo de Hiponatremia
Topiramato:
„
„
„
eficacia en un 82,7% de los pacientes con epilepsia vascular en
monoterapia
Oxcarbazepina:
„
„
uso en una sola toma. Buen perfil de seguridad
posible mejoría de la función cognitiva. Efecto antidepresivo
uso en única toma diaria.
puede empeorar la función cognitiva.
Los FAE que presentan menor número de interacciones:
„
Levetiracetam, vigabatrina, gabapentina y pregabalina
A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia.. Medicine.2007;9(75):4820-4829
J.A.Maurí Lierda. Tratamiento de las epilepsias en ancianos. Neurol Supl 2005;1(2):51-53
J.G.Boggs. Seizures and epilepsy in the ederly:diagnosis and treatment.16.3: October 1, 2008. http://www.uptodate.com/(Accesed on February 20,2009).
EN EL EMBARAZO…
„
„
„
„
Todos FAE tienen un potencial riesgo
teratogénico
Valproato: alta frecuencia de malformaciones
fetales
Se han asociado con menor incidencia de
malformaciones fetales: CBZ y lamotrigina
El embarazo parece ser una indicación para la
mayoría de los FAE nuevos, aunque los datos
son aún muy escasos
A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia.. Medicine.2007;9(75):4820-4829
J.A.French et al. Initial Managament of Epilepsy. N Engl Med 2008;359:166-76
EN PACIENTES REFRACTARIOS…
„
„
„
Hay pocos estudios en pacientes comparando
los nuevos FAE con los clásicos en esta
población
Los nuevos FAE añaden oportunidades para el
control de crisis, son tan efectivos y tienen
menos efectos secundarios siendo éstos más
fáciles de controlar
Objetivo terapéutico: estar libre de crisis
S.C. Schachter. Overview of the management of epilepsy in adults.16.3:October 1, 2008. http://www.uptodate.com/(Accesed on February 20,2009) ;
REPERCUSIÓN ECONÓMICA
„
„
„
La epilepsia es el trastorno neurológico más
frecuente, con más de 50 millones de personas
afectadas en el mundo
COSTES DIRECTOS: derivados del gasto
médico
COSTES INDIRECTOS: derivados del cambio
de la capacidad laboral del paciente y su familia
A. Pato Pato, F.J Vadillo Olmo. Repercusión económica de los fármacos antiepilépticos. En: Cruz Campos G.A., Valdillo Olmo F.J, editores. Nuevos
fármacos en epilepsia.Viguera Editorial;2007.p.315-326.
COSTES ECONÓMICOS
„
„
En España, el subgrupo de los FAE supusieron
en el año 2004 un coste de 192,96 millones de
euros, lo que corresponde con el 1,95% del
coste total, y mostró un aumento del
crecimiento en relación con el año 2003 de 0,71
millones de euros
Este aumento del gasto total se debe a la
creciente utilización de los nuevos FAE, con un
precio superior a los clásicos
A. Pato Pato, F.J Vadillo Olmo. Repercusión económica de los fármacos antiepilépticos. En: Cruz Campos G.A., Valdillo Olmo F.J, editores. Nuevos
fármacos en epilepsia.Viguera Editorial;2007.p.315-326.
COSTE DE DOSIS MEDIA MENSUAL
FAE MODERNOS
FAE CLÁSICOS
OXCARBAZEPINA
26,5 €
FENITOÍNA
2,9 €
GABAPENTINA
30,6 €
FENOBARBITAL
3,2 €
PREGABALINA
51,9 €
CLONAZEPAM
3,4 €
LAMOTIGRINA
59,5 €
PRIMIDONA
4,6 €
VIGABATRINA
65,8 €
CARBAMACEPINA
7,2 €
ZONISAMIDA
69,3 €
VALPROATO
9,1 €
TOPIRAMATO
71,9 €
CLOBAZAM
10 €
LEVETIRACETAM
98,4 €
TIAGABINA
107,1 €
FELBAMATO
154,8 €
COSTE DE DOSIS MEDIA MENSUAL
FAE MODERNOS
FAE CLÁSICOS
OXCARBAZEPINA
26,5 €
FENITOÍNA
2,9 €
GABAPENTINA
30,6 €
FENOBARBITAL
3,2 €
PREGABALINA
51,9 €
CLONAZEPAM
3,4 €
LAMOTIGRINA
59,5 €
PRIMIDONA
4,6 €
VIGABATRINA
65,8 €
CARBAMACEPINA
7,2 €
ZONISAMIDA
69,3 €
VALPROATO
9,1 €
TOPIRAMATO
71,9 €
CLOBAZAM
10 €
LEVETIRACETAM
98,4 €
TIAGABINA
107,1 €
FELBAMATO
154,8 €
NUEVAS PERSPECTIVAS
a)
b)
c)
d)
e)
f)
Mejorar la utilización de los FAE actuales
Desarrollar FAE más eficaces a la hora de prevenir y
yugular crisis
Carecer de los inconvenientes que limitan el uso de
los actuales
Indentificar los procesos que producen
epileptogenia
Desarrollar FAE que modifiquen la enfermedad
Identificar los procesos que producen resistencias
J.A Armijo et al. Mecanismo de acción de los antiepilépticos y nuevos antiepilépticos. Rev Neurol 2006;43(Supl1):17-41.
J.A.Armijo. Avances en el tratamiento de la epilepsia.Med Clin(Barc).2008;130(6):216-8
J.A Armijo et al. Mecanismo de acción de los antiepilépticos y nuevos antiepilépticos. Rev Neurol 2006;43(Supl1):17-41.
EN
DESARROLLO…
J.A Armijo et al. Mecanismo de acción de los antiepilépticos y nuevos antiepilépticos. Rev Neurol 2006;43(Supl1):17-41.
J.A Armijo et al. Mecanismo de acción de los antiepilépticos y nuevos antiepilépticos. Rev Neurol 2006;43(Supl1):17-41.
CONCLUSIONES
„
„
„
„
„
„
Son mejor tolerados y tienen un menor número de interacciones
farmacocinéticas. No suelen precisar monitorización sérica
No han incrementado de forma substancial su eficacia, el
número de pacientes resistentes al tratamiento epiléptico sigue
siendo del 30%
En ancianos representan una alternativa terapéutica de primera
línea
Se han tenido que restringir el uso de algunos, como el felbamato
y la vigabatrina, por ser causa de aplasia medular y alteraciones
visuales respectivamente
En cuanto a la repercusión económica, hay pocas evidencias de
calidad derivados de ensayos clínicos que nos indiquen que
debemos utilizarlos respecto a los clásicos
Los datos de eficacia clínica , seguridad, tolerabilidad y coste no
son suficientes para demostrar diferencias significativas