CLOPIDOGREL i INHIBIDORS BOMBA PROTONS Hem de parar l

CLOPIDOGREL
i
INHIBIDORS BOMBA PROTONS
Hem de parar l’omeprazol?
Faust Feu
Servei de Gastroenterologia
Institut de Malalties Digestives i Metabòliques
Hospital Clínic Barcelona
Novembre 2010
Riesgo de Hemorragia Digestiva Alta en
Pacientes con Tratamiento Antiagregante
Fármacos
Riesgo Relativo
Ácido acetilsalicílico
100 mg/d
2.7 (IC95%: 2.0-3.6)
300 mg/d
6.1 (IC95%: 4.3-8.7)
Clopidogrel
2.8 (IC95%: 1.9-4.2)
AAS + Clopidogrel
7.4 (IC95%: 3.5-15.0)
A Lanas et al. Gut 2006;55:1731-38
J Hallas et al. BMJ 2006;333:726
Metabolismo de Clopidogrel
Clopidogrel
Absorción intestinal
Esterasas
Clopidogrel
Derivado carboxílico inactivo
Metabolismo hepático
CYP2C19 (44.9%)
CYP1A2 (35.8%)
CYP2B6 (19.4%)
2-oxo-clopidogrel
INHIBICION
IBP
Metabolismo hepático
CYP3A4 (39.8%)
CYP2B6 (32.9%9
CYP2C19 (20.6)
CYP1A2 (6.76%)
Metabolito activo
Inhibición
agregación
plaquetaria
Receptor P2Y12
Polimorfismo de Citocromo P450 y respuesta a clopidogrel
Farmacocinética:
En metabolizadores lentos se
observa una reducción del 32%
en la producción del metabolito
activo.
Respuesta farmacodinámica:
Disminución del 25% de la
inhibición de la agregación
plaquetaria en respuesta al
clopidogrel.
Mega et al NEMJ 2009 22;360(4):354-62.
Efecto de los polimorfismos de CYP2C19
en la eficacia de clopidogrel
1477 patients
%
IAM, AVC o †
%
12,1
12
Met. lentos
3
Met. lentos
8
M. rápidos
8
Trombosis de stent
2
p = 0,02
p = 0,001
4
1
0
0
0
180
360
Días 450
M. rápidos
0
180
0,8
360
450
Días Mega JL, NEJM 2009;360:354
IBP y Clopidogrel – Estudio OCLA
PRI: Platelet Reactivity Index, medido por “vasodilator stimulated phosphoprotein” (VASP)
0
-5
Variación PRI (%)
-10
-15
-20
Omeprazol (n=64)
-25
Placebo (n=60)
-30
-35
‐32.6
-40
-45
PRI-50
Variation (%)
p<0.0001
‐43.3
Gilard et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:256-60.
Efecto de los IBP en la agregación plaquetar
en Pacientes Tratados con Clopidogrel
Siller-Matula 2009 (n=331)
2%
11%
Gilard 2008 (n= 124)
11%
Gilard 2006 (n= 105)
12%
O’Donoghue 2009 (n= 99)
14%
Zuern 2009 (n= 1425)
7%
15%
10%
Price 2009 (n= 377)
5%
0%
Incremento en la agregabilidad plaquetar
Price Am J Cardiol 2009
Zuern Thrombosis research 2009
O’Donoghue Lancet 2009
Gilard Throm Hemost 2006
Gilard J Am Coll Cardiol 2008
Siller-Matula Am Heart J 2009
Resumen de los Estudios Farmacodinámicos
que han Evaluado la Influencia de los IBP en el
Efecto Antiagregante de Clopidogrel
•
Omeprazol:
• No interacción: 4 estudios
• Interacción: 9 estudios
• Pantoprazol < omeprazol: 1 estudio
•
Esomeprazol:
• No interacción: 4 estudios
• Interacción: 3 estudios
•
Pantoprazol:
• No interacción: 4 estudios
• Interacción: 2 estudios
•
Lansoprazol:
• No interacción: 1 estudio
• Interacción: 2 estudios
•
Rabeprazol:
• No interacción: 2 estudios
• Interacción: 1 estudio
Probabilidad de SCA y Mortalidad en
Pacientes Tratados con Clopidogrel e IBP
Probabilidad de
SCA o Muerte Oriegn CV
0.70
No clopidogrel + No IBP
IBP + No clopidogrel
Clopidogrel + IBP
Clopidogrel + No IBP
0.60
0.50
0.40
0.30
0.20
omeprazole (OR, 1.24; 95% CI, 1.08-1.41)
rabeprazole (OR, 2.83; 95%CI, 1.96-4.09)
0.10
0
0
90
180
270
360
450
540
630
720
Días post-alta hospitalaria
Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. JAMA. 2009;301(9):937-944.
810
900
990 1080
Probabilidad de SCA y Mortalidad en
Pacientes Tratados con Clopidogrel e IBP
Probabilidad de
SCA o Muerte Oriegn CV
0.70
No clopidogrel + No IBP
IBP + No clopidogrel
Clopidogrel + IBP
Clopidogrel + No IBP
0.60
0.50
0.40
0.30
0.20
0.10
0
0
90
180
270
360
450
540
630
720
Días post-alta hospitalaria
Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. JAMA. 2009;301(9):937-944.
810
900
990 1080
Riesgo de Evento CV en Tratamiento con Clopidogrel + IBP
Ray et al 2010 Ann Intern Med. 2010;152:337-345
Ausencia de Diferencias Entre IBP
Fármaco
Nº Ptes
Riesgo Relativo
Omeprazol
1826
1.62 (IC95%: 1.38-1.91)
Pantoprazol
2618
1.83 (IC95%: 1.61-2.08)
Esomeprazol
1092
1.83 (IC95%: 1.52-2.21)
Rabeprazol
133
1.76 (IC95%: 1.07-2.88)
Boxel et al. Am J Gastroenterol 2010
Prevención Evento CV Estratificado por
Tratamiento con IBP (Pacientes con IBP=4529)
14%
Muerte de origen CV, IAM o AVC
No PPI
12%
PPI
Clopidogrel
(n=6795)
PPI
10%
No PPI
Prasugrel
(n=6813)
8%
6%
4%
CLOPIDOGREL
PPI vs no PPI:
HR 0.94, 95% CI 0.80-1.11
PRASUGREL
PPI vs no PPI:
HR 1.00, 95% CI 0.84-1.20
2%
0%
0
100
200
Días
300
400
O’Donoghue ML, et al. Lancet 2009;374:989.
Estudio Oasis
Pacientes aleatorizados para AAS + clopidogrel a dosis habitual vs.
AAS + clopidogrel a doble dosis.
El tratamiento concomitante con IBP no afecta la incidencia de eventos CV
Mehta et al N Engl J Med 2010;363:930-42.
Estudio COGENT
• Estudio doble ciego
• 3627 pacientes, 393 hospitales
• Seguimiento medio133 días (máximo 362 d)
• 136 Eventos cardiovasculares
• 105 Eventos digestivos
0.96
0.94
Placebo:
Treated:
HR = 1.02
95% CI = 0.70; 1.51
67 events, 1821 at risk
69 events, 1806 at risk
0.92
Placebo
Treated
Adjustment through Cox Proportional Hazards Model
Adjusted to Positive NSAID Use and Positive H. Pylori Status
0.90
Survival Probability
0.98
1.00
Survival Curves for PPI Treated vs Placebo
Composite Cardiovascular Events
0
30
60
90
120
150
180
210
Days
240
270
300
330
360
390
0.98
1.00
Survival Curves for PPI Treated vs Placebo
Composite GI Events
0.96
0.94
Placebo
HR = 0.55
95% CI = 0.36; 0.85
0.92
p=0.007
Placebo:
Treated:
67 events, 1895 at risk
38 events, 1878 at risk
0.90
Survival Probability
Treated
0
30
60
90
120
150
180
210
Days
240
270
300
330
360
390
Conclusiones (I)
• Clopidogrel e IBP comparten el mismo sistema
enzimático para su metabolización. Esta
interacción podría influir en la producción del
metabolito activo del clopidogrel
• Los IBP pueden reducir el efecto antiagregante
ocasionado por clopidogrel, aunque los
resultados no son concluyentes
• Efecto contradictorio sobre riesgo CV en
estudios observacionales realizados en
paciente tratados con clopidogrel e IBP
Conclusiones (II)
• Los IBP no modifican la eficacia clínica de
clopidogrel en el análisis post-hoc de
estudios aleatorizados
• No hay diferencias entre los diferentes IBP
• El único estudio aleatorizado y doble-ciego
muestra que omeprazol no afecta la
respuesta clínica a clopidogrel
Recomendaciones
• Administración separada de clopidogrel e
IBP (tienen vida media corta)
• IBP antes desayuno + clopidogrel en cena
• Metabolizadores lentos?. Clopidogrel en
almuerzo + IBP antes cena