contenidos/Resumen NEJ Hepatitis B
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INFECCION POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B TERAPIA ANTIVIRAL Articulo de revisión. Jules L. Dienstag, M.D. Unidad Gastrointestinal del Hospital General de Massachusetts. New England journal of medicine 359;14 www.nejm.org octubre 2, 2008 El virus de la Hepatitis B (VHB) es un ADN virus de transmisión sanguínea, sexual y perinatal, que afecta entre 350 a 400 millones de personas en todo el mundo y causa cerca de 1 millón de muertes anuales por cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. Esta compuesto por una serie de proteínas virales de importancia clínica como lo son el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg); una proteína nucleocapside estructural, un antígeno central (HBcAg), unas proteína solubles, y el antígeno de el virus de la hepatitis B (HBeAg), que según sus niveles en suero determinaran el estado de la enfermedad. Se reconocen ocho serotipos con desenlaces clínicos diferentes. La expresión clínica de la infección por VHB depende de la edad en el momento de adquirir la infección y de la prevalencia de la enfermedad. En los países de Asia con una alta prevalencia de la infección por VHB, se adquiere en mayor porcentaje por vía perinatal y se manifiesta como una hepatitis crónica con cirrosis y carcinoma hepatocelular en el 90% de los pacientes. En contraste, en los países occidentales con una baja prevalencia de la infección por VHB, se adquiere de manera frecuente en la edad adulta causando una hepatitis aguda con baja progresión a hepatitis crónica. La progresión de la enfermedad hepática en la infección por VHB está determinada por la replicación activa del virus, que se refleja por la presencia en el suero de un ADN del VHB con niveles por encima del umbral (aproximadamente de 1000 a 10.000 UI por mililitro). Las personas con valores de ADN viral por debajo de 1000 UI por mililitro y valores normales de ALT se considera que presentan enfermedad inactiva y tienen bajo riesgo de progresión clínica. A pesar de la infección perinatal puede dar lugar a un alto nivel de replicación del VHB sin lesión hepática importante en las primeras décadas de vida, esta replicación es un riego importante de progresión a cirrosis y hepatocarcinoma. TERAPIA ANTIVIRAL El objetivo de las intervenciones terapéuticas es el de reducir la replicación del VHB a niveles <10 a 100 UI por mililitro, con lo que se logra disminuir lo necro inflamación, limitando así la progresión de la enfermedad hepática y mejorando la historia natural de la infección crónica por VHB. Los medicamentos autorizados en los Estados Unidos para el tratamiento de la infección por VHB son: el interferón alfa, interferón pegilado alfa-2a, lamivudina, adefovir entecavir, telbivudine y tenofovir. En la tabla 1 se resumen las características de cada uno de ellos. *Tabla 1. Terapia antiviral aprobada para tratamiento Hepatitis B crónica y en pacientes que no han recibido tratamiento previo. Variables Interferon Alfa 2ª Lamivudina Adefovir Entecavir Telbivudina Tenofovir Vía administración Subcutánea Oral Oral Oral Oral Oral Dosis 180mcg/sem 100 mg/dia 10 mg/dia 0.5 mg/dia 600 mg/dia 300 mg/dia 48 48 a 52 Fatiga, fiebre, mialgias, pancitopenia, depresión, ansiedad, irritabilidad y desordenes autoinmunes. Bien tolerado Debe monitorizarse la creatinina. Bien tolerada Bien tolerada Bien tolerada Debe monitorizarse creatinina. Bien tolerada Al año Mayo de un año Carga viral. Media o mediana. Reducción en Log 10 copias/ml al año 27 (32 a 72 semanas ) NA 16-21 Mayor a 50 a 5 años 12 43 a 3 años 21 39 a 3 años 22 30 a 2 años 21 4.5 5.5 3.5 6.9 6.4 6.2 Carga viral indetectable por PCR (%) 25 36-44 13-21 67 60 80 Normalización de ALT al final del año 39 41-75 48-61 68 60 77 3 NA 38 a 72 semanas <1 3 49-62 0 ND 53-68 2 5 72 <1 ND 65 3 5 a 64 semanas 74 Ninguna 15-30% 70 a 5 años Ninguna ND Ninguna < 1% a 4 años 6 22 0 ND Duración tratamiento (semanas) Tolerancia 48 48 52 48 Seroconversión HBeAg % Perdida HBsAG - % Al año Mayo de un año Mejoría histológica % Resistencia viral % Al año Mayo de un año Duración de la rta luego de un año % Otros 82 70-80 91 82 80 ND Corta duración, no resistencia, inyectable, baja tolerancia Oral, bien tolerado, potencia moderada, alta resistencia Oral bien tolerado, potencia modesta, moderada resistencia Oral, bien tolerado, alta potencia baja resistencia Oral, bien tolerado, alta potencia alta resistencia Orl bien tolerado alta potencia baja resistencia. *Los datos son derivados de ensayos clínicos comparados con placebo o versus medicamentos ya registrados. ALT: Alanino aminotransferasa, HBeAg: antígeno e Hepatitis B, HBsAg: Antígeno superficie Hepatitis B, NA: No aplicable, ND: No hay datos disponibles. La duración muestra la duración de la terapia en ensayos clínicos de eficacia. Mejoría histológica es definida como una reducción de dos o mas puntos en el índice de actividad histológica en un año. Generalmente la duración del tratamiento es de un año después del que se logra mostrar una reducción de los niveles de ADN del VHB en suero a valores indetectables por reacción en cadena de polimerasa, en el 13 al 95% de los pacientes, la normalización de la ALT en 38 a 79% de los pacientes, cambios en el patrón necro inflamatorio evidenciados por histología en 38 a 74% de los pacientes y seroconversión del HBeAg en 12 a 27% de los pacientes. El éxito de la terapia antiviral retrasa la fibrosis hepática, incluso revierte la cirrosis, y mejora la sobrevida. Dado que las respuestas no siempre son duraderas, el seguimiento post-tratamiento es necesario para la identificación de recaída y valorar la necesidad de restablecer la terapia. RESISTENCIA A MEDICAMENTOS ANTIVIRALES Y PREDICTORES DE RESPUESTA La resistencia a los medicamentos reduce la efectividad de los mismos y puede precipitar descompensación hepática en pacientes con cirrosis avanzada y/o después del trasplante hepático. Se ha documentado resistencia cruzada entre fármacos administrados por via oral lo que limita el manejo con diferentes terapias. La aparición de resistencia por lo general puede ser detectada por un aumento en la carga viral (aumento de los valores de ADN VHB superior a 1 log10) después de una respuesta virológica inicial y especialmente cuando va acompañada de una elevación en el nivel de ALT y en ausencia de mala adherencia que en los reportes de ensayos clínicos es cercana al 30%. Los factores predictores de respuesta incluyen un alto nivel de ALT, bajo nivel de ADN del VHB, y leve a moderada actividad histológica. Aun en los ensayos clínicos no hay información suficiente para determinar la influencia del genotipo en la seroconversión. TERAPIA COMBINADA Se ha demostrado que la combinaciones de medicamentos antivirales disponibles para la infección por el VHB en pacientes que no han recibido tratamiento no aumentan la eficacia o si bien esta se presenta no se mantiene en el tiempo. Por esta razón las guías de manejo no recomiendan la terapia combinada excepto en pacientes en los que presentan resistencia a la monoterapia. Entre los pacientes con resistencia a medicamentos, los datos disponibles proporcionan apoyo para añadir, en lugar de cambiar a una segunda droga con un perfil de resistencia diferente. COINFECCION CON EL VIRUS DEL VIH En estos pacientes hay un importante beneficio con terapia antiviral prolongada. Muchos de los medicamentos para la infección por VHB son eficaces contra el VIH. La resistencia con monoterapia es alta por lo que en estos pacientes no debe ser empleada. INDICACION PARA TERAPIA ANTIVIRAL Las recomendaciones para la terapia antiviral en los pacientes con infección crónica por VHB se han publicado por diferentes sociedades y se resumen en la tabla 2. *Tabla 2. Guías de tratamiento para infección por virus Hepatitis B. Estado HBeAg DNA VHB IU/ml ALT x LS Primera línea terapia sugerida No tratar baja eficacia a la terapia Tratamiento con interferon, pegylated interferon, adefovir o entecavir Tratamiento con interferon, pegylated interferon, adefovir, o entecavir Considerar biopsia hepática para tomar la decisión de tratamiento. Observar Positivo Positivo 20.000 20.000 <2 >2 Negativo 20.000 >2 Negativo Negativo >2000 < 2000 1 a >2 <1 Positivo o negativo Aproximadamente > 10 a 100 Cirrosis con < 1 a > 2 Si la función hepática esta conservada y carga viral es > 2000 UI / ml, tratamiento con adefovir o entecavir ; si carga viral es <2000 UI / ml, y el ALT está elevado tratamiento con lamivudina o telbivudine y adicionar adefovir o entecavir y coordinar trasplante. Positivo o negativo Aproximadamente < 10 a 100 Cirrosis con < 1 a > 2 Si se está compensado, observar, si se está descompensado, referir para trasplante de hígado *Guia de la sociedad americana para el estudio de enfermedades hepáticas. Todos los niveles de ADN para el VHB se presentan como UI por mililitro, norma universal aprobada por la Organización Mundial de la Salud para reducir diferencias en la medición de la carga viral. En un principio, la literatura y las directrices de las publicaciones muestran los niveles de ADN del VHB en copias por mililitro. Debido a que el factor de conversión entre unidades internacionales (UI) por mililitro y de las copias por mililitro es de aproximadamente 5,6 (1 UI por mililitro es aproximadamente de 5,6 copias por mililitro), el tratamiento en los umbrales de copias por mililitro son cinco veces mayores de unidades internacionales por mililitro. ALT: alanino aminotransferasa, HBeAg: antígeno e hepatitis B, y LS límite superior del rango normal. ESCOGENCIA DE LA TERAPIA Existen diferentes opciones de tratamiento tanto orales como IV. Los agentes orales son la única opción para el tratamiento de infección crónica descompensada por VHB y para la prevención de descompensación hepática en pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis. Sin embargo, para los pacientes con enfermedad compensada que no han recibido tratamiento previo, se recomienda tanto terapia oral como interferon teniendo en cuenta que este último presenta importantes efectos adversos por lo que en algunas ocasiones son motivo de debate por lo que recientemente se han presentado agentes antivirales más eficaces y menos propensos a la resistencia.
