EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO DE

EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO DE
COLESTASIS INTRA-HEPÁTICA GESTACIONAL SEGÚN LA
EDAD DE LA GESTANTE
Marina Goñi1, Raúl Capra 2, Pablo R. Lujan3.
Hospital Privado. Centro Médico de Córdoba4
1
Licenciada en Bioquímica Clínica. Laboratorio de Bioquímica Clínica, Hospital Privado Centro Médico de
Córdoba, Córdoba, Argentina.
2
Doctor, Bioquímico Especialista en Química. Laboratorio de Bioquímica Clínica, Hospital Privado Centro Médico
de Córdoba, Córdoba, Argentina.
3
Bioquímico Especialista en Química Clínica. Laboratorio de Bioquímica Clínica, Hospital Privado Centro Médico
de Córdoba, Córdoba, Argentina.
1
Información de contacto:
Correo electrónico: [email protected] (M. Goñi)
Te. Celular: 0351 - 155306980
Domicilio en: 24 de Septiembre 1026 2 A, Córdoba, Argentina. (C.P.: 5000)
Conflicto de intereses:
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos:
Al servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Privado por la información brindada. Al personal de
cómputos del Hospital.
4
Domicilio en: Naciones Unidas 346, Córdoba Capital, Argentina.
9
RESUMEN
Entre las enfermedades hepáticas de la gestación, la Colestasis Intra-hepática Gestacional
(CIG) es la más frecuente y se asocia a severas complicaciones peri-natales. A pesar de ser
de etiología incierta, su diagnóstico precoz y seguimiento son de suma importancia, ambos
se basan tanto en aspectos clínicos, bioquímicos como ecográficos. El inicio del tratamiento
debe ser inmediato y el fármaco de elección en la actualidad es el ácido ursodesoxicolico
(AUDC). El objetivo del trabajo fue evaluar la variación de la respuesta al tratamiento de CIG
con AUDC en función de la edad de la gestante.
Se analizaron retrospectivamente 124 historias clínicas de pacientes embarazadas del
Hospital Privado Centro Médico de Córdoba, quienes entre Enero de 2007 y Febrero de
2014, fueron diagnosticadas con CIG según los criterios vigentes: prurito palmo-plantal de
predominio nocturno sin lesiones en piel ni respuesta a antihistamínicos, bioquímica y
ecografía compatibles con colestasis. Las mismas iniciaron el tratamiento con AUDC e
incluían el registro del nivel plasmático de AB pre-tratamiento y de al menos dos registros
intra-tratamiento. Las pacientes se dividieron en cuatro grupos etarios: Grupo 1: menores de
25 años, Grupo 2: entre 25 y 30 años, Grupo 3: entre 31 y 35 años, Grupo 4: mayores de 35
años.
Entre los cuatro grupos definidos no existen diferencias estadísticamente significativas entre
las concentraciones plasmáticas de AB en el momento del diagnóstico de CIG (p=0.37). La
disminución de los AB como medida del tratamiento de CIG con AUDC, resultó satisfactoria
en el 75% de los casos o más de todos los grupos (p<0.0001). La respuesta al tratamiento
de CIG con AUDC no está asociada a la edad de la gestante, tampoco a los niveles
alcanzados de AB.
Palabras clave: Ácidos Biliares, Colestasis Intra-hepática Gestacional, Ácido ursodesoxicolico.
2
Introducción
Entre las enfermedades hepáticas de la gestación, la Colestasis Intra-hepática Gestacional
(CIG) es la más frecuente, siendo la conjunción entre un síndrome clínico y un síndrome
bioquímico. (1)
CIG es una entidad cuya prevalencia varía con la localización geográfica siendo mayor en
Suecia, Noruega, Chile y Bolivia, apareciendo principalmente en invierno y en gestaciones
múltiples. Publicaciones del año 2005 describen una incidencia del 1.0% en Europa
duplicada en el sur asiático y en Chile.
(2)
Estudios realizados en Argentina, específicamente
en el Hospital Materno Infantil Ramón Sarda de la ciudad de Buenos Aires, en los últimos 7
años demostraron una prevalencia de CIG oscilando entre 1,1 y 1,8 casos cada 100
nacimientos.(3)
El diagnóstico inmediato de CIG es importante por su asociación a severas complicaciones
perinatales: parto pre-término, presencia de meconio, distress respiratorio del neonato y
muerte fetal intrauterina. La CIG generalmente se presenta a partir de las 20 semanas de
gestación hasta su finalización, aunque en la población argentina el mayor porcentaje de
pacientes concentra su diagnóstico entre las 32 y 36 semanas. (4)
Las complicaciones fetales asociadas a CIG hasta el momento carecen de una explicación
precisa, Gorelik et al, han demostrado toxicidad irreversible de algunos ácidos biliares (AB)
a nivel de las células miocárdicas y esto podría relacionarse con las muertes fetales sin
previa detección de vitalidad alterada. (5)
La etiología de CIG aún se desconoce, ha sido vinculada a factores genéticos, ambientales,
hormonales, déficit de selenio y contaminantes. Una característica relacionada al rol de los
factores genéticos como agentes etiológicos es la recurrencia en futuros embarazos, sin
embargo no todas las pacientes repiten la enfermedad.
(3)
Si bien la etiología permanece desconocida, la CIG tiene clara expresión clínica con prurito
nocturno sin lesiones en la piel y posible coluria e ictericia en casos extremos, aumento en
3
los niveles plasmáticos de AB y bilirrubina con o sin alteraciones de las enzimas hepáticas
en plasma materno. A dichas características frecuentemente se suma una ecografía
hepática con ausencia de dilatación de los conductos biliares y parénquima hepático sin
alteraciones. (6)
Realizado el diagnostico de CIG o probable CIG debe indicarse el tratamiento hasta tanto en
el ultimo de los casos se descarte la enfermedad. El tratamiento farmacológico es con ácido
ursodesoxicolico (AUDC), sustancia capaz de alterar el pool de AB y reducirlos en líquido
amniótico, en sangre del cordón umbilical y en leche materna, disminuyendo su efecto tóxico
en el feto. El AUDC se administra 15 mg/Kg/día en paralelo con una dieta hepato-protectora
hasta obtener una respuesta satisfactoria definida por la remisión de los síntomas clínicos y
el descenso de los parámetros bioquímicos en un período máximo de 7 días, o hasta el caso
extremo de necesitar la interrupción del embarazo. Ambas situaciones se deciden tras un
seguimiento exhaustivo de la paciente basado generalmente en la concentración plasmática
de AB. (7, 3)
En los últimos años ha aumentado el interés por estudiar si los resultados de los
tratamientos vigentes para enfermedades de la gestación
resultan satisfactorios
independientemente de la edad de la gestante y esto se funda en la tendencia a una
maternidad cada vez más tardía. El objetivo del trabajo fue evaluar la variación de la
respuesta al tratamiento de CIG con AUDC en función de la edad de la gestante.
Materiales y Métodos
Se realizó un estudio retrospectivo de 395 historias clínicas de pacientes del Hospital
Privado Centro Médico de Córdoba en su segundo o tercer trimestre de gestación, a quienes
en su consulta entre Enero de 2007 y Febrero de 2014, se les diagnosticó colestasis e
iniciaron tratamiento con AUDC. Los criterios diagnóstico considerados fueron: criterios
clínicos: prurito palmo-plantal de predominio nocturno sin lesiones en piel ni respuesta a
4
antihistamínicos; criterios bioquímicos: niveles plasmáticos de AB, bilirrubina total (BT),
glutámico-oxalacética transpeptidasa (GOT), glutámico-pirúvica transpeptidasa (GPT) y
gama-glutamiltraspeptidasa (GGT) por encima de sus respectivos valores de referencia
(Tabla 1) y criterios ecográficos: imagen hepática con ausencia de dilatación de conductos
biliares y parénquima sin alteraciones.
Para el análisis de la respuesta al tratamiento de CIG con AUDC según la edad de la
gestante, se evaluó en diferentes grupos etarios la concentración plasmática de AB en el
momento del diagnóstico de CIG o determinación inicial y su variación durante el
tratamiento: primera determinación intra-tratamiento tras 2 días de administración de AUDC
y segunda determinación intra-tratamiento tras 7 de administración del fármaco. Para ello,
del grupo inicial (n=395) se seleccionaron aquellas pacientes con registro del nivel inicial de
AB y de al menos 2 determinaciones intra-tratamiento en un período no superior a 7 días de
administración de AUDC (n=148) y se las estratificó en cuartiles etarios a partir de la
experiencia reflejada en otros trabajos, más la evaluación del rango de edades de la
población estudiada. Los grupos resultaron, Grupo 1: menores de 25 años, Grupo 2: entre
25 y 30 años, Grupo 3: entre 31 y 35 años, Grupo 4: mayores de 35 años. Se definió como
respuesta satisfactoria al tratamiento con AUDC a la disminución de la concentración
plasmática de AB hasta valores de referencia (Tabla 1) en el término de 7 días de
tratamiento y como respuesta no satisfactoria a la no disminución de dicha concentración
hasta valores de referencia en el mismo período de tiempo.
Los AB se determinaron en plasma con EDTA-K3 como anticoagulante por el método
enzimático
colorimétrico
de
RANDOX:
en
presencia
de
Thio-NAD,
la
enzima
3-α hidroxi-esteroide deshidrogenasa convierte los AB en 3-keto-esteroides y Thio-NADH,
produciendo un cambio de absorbancia específica a 405 nm proporcional a la concentración
de AB reactantes. La performance analítica fue evaluada según el Control de Calidad
Interno (calibrador y controles comerciales de RANDOX) y Control de Calidad Externo
(RIQAS, RANDOX).
5
Análisis estadístico
Las variables cuantitativas fueron expresadas como mediana y rango intercuartílico (IQR),
las categóricas como porcentaje. Las distribuciones fueron evaluadas con el test de
Kolmogorov y Smirnov. Se identificaron y eliminaron outliers aplicando el test de Turky, Box
y Whisker plots.
Para comparar las concentraciones de AB se empleó la prueba de Kruskal-Wallis y se
analizó el comportamiento de los AB plasmáticos frente al tratamiento con AUDC. El nivel
de significancia adoptado en todos los casos fue p<0.05.
Los softwares empleados fueron: Microsoft Excel (2003) y MedCalc VER. 10.2.0.0. (19932009).
Tabla 1: Valores de Referencia
ANALITO
INTERVALOS DE REFERENCIA
Ácidos Biliares
menor a 10 µmol/L*
GGT
7 - 50 UI/L**
GOT/AST
10 - 35 UI/L**
GPT/ALT
10 - 31 UI/L**
Bilirrubina Total
menor a 1,1 mg/dL**
* Briozzo G, Pergo MC, Gonzalez M. Valores de referencia de ácidos biliareas en embarazadas del
tercer trimestre. Revista del Hospital Materno Infantil Ramon Sardá. Bs. As. Arg. 001 (24) 7-11. 2005
** Thomas H (Ed.).Laboratory and Diagnostic, 4. 1992:235.
6
Resultados
De las 148 historias clínicas seleccionada para el estudio, 24 se excluyeron por falta de
datos necesarios y por el reconocimiento de outliers, en consecuencia las pacientes
incluidas en el análisis fueron 124. Las mismas se dividieron en grupos cuyas características
se describen en la Tabla 2.
Entre las concentraciones plasmáticas de AB registradas en el momento del diagnóstico de
CIG, concentración inicial o previa al tratamiento con AUDC, no existen diferencias
estadísticamente significativas entre grupos (p=0.37). En la comparación de la concentración
inicial de cada grupo con los 3 grupos restantes, tampoco existen diferencias
estadísticamente significativas (p1 vs.2=0.25, p1 vs.3=0.25, p1 vs.4=0.46, p2 vs.3=0.48, p2 vs.4>0.99,
p3 vs.4>0.99) (Gráfico I).
En el análisis de las sucesivas determinaciones de AB: inicial o pre-tratamiento con AUDC, a
los 2 días y a los 7 días de administrar el fármaco, en los cuatro grupos definidos se obtuvo
disminución de la concentración plasmática de AB hasta valores de referencia (p<0,0001).
(Gráfico II). La disminución de la concentración plasmática de AB como medida del
tratamiento de la CIG con AUDC fue satisfactoria en el 75% de los casos o más de cada
grupo (Gráfico III).
7
Tabla 2: Descripción estadística de los cuatro grupos de pacientes con diagnóstico de Colestasis Intra-hepática Gestacional definidos según el
rango etario.
GRUPOS
Grupo 1
Grupo 2
Grupo 3
Grupo 4
Edades (años)
menores de 25
25 - 30
31 - 35
mayores de 35
n
15
36
46
27
VARIABLES
2 días
Determinación§
AB (mol/L)*
§
7 días
inicial
23 (11)
2 días
7 días
inicial
(AUDC)
(AUDC)
18 (10)
11(7)
18 (8)
2 días
7 días
inicial
(AUDC)
(AUDC)
14 (5)
11 (6)
23 (18)
2 días
7 días
(AUDC)
(AUDC)
13 (7)
10 (5)
inicial
(AUDC)
(AUDC)
14 (8)
10 (6)
19 (12)
Determinaciones de ácidos biliares registradas: en el momento del diagnóstico de CIG o determinación inicial, determinación a los 2 días de tratamiento con AUDC
*
y determinación a los 7 días de tratamiento con AUDC. Concentración plasmática de Ácidos Biliares expresada como mediana y rango intercuartílico.
9
8
Gráfico I: Determinación de ácidos biliares en gestantes con diagnóstico de colestasis
previo al tratamiento con ácido ursodesoxicólico.
9
9
Gráfico II: Determinaciones seriadas de ácidos biliares en pacientes divididas en cuartiles
de edad.
10
Gráfico III: Proporción de gestantes con respuesta satisfactoria y no satisfactoria al
tratamiento de la colestasis con ácido ursodesoxicólico (AUDC)
11
Discusión
La CIG continúa siendo una entidad enigmática y en un futuro próximo se espera tener
mayor entendimiento de sus características para proporcionar mejor control. Existe escasa
información sobre su patogénesis, pero se conocen los factores predisponentes y las
consecuencias de un diagnóstico tardío y/o tratamiento inadecuado. (8)
Las elevadas concentraciones de AB maternos durante el período gestacional se asocian a
riesgos para el feto y debe indicarse el tratamiento de inmediato. La homeostasis de los AB
feto-maternos requiere transferencia transplacentaria, así el sistema hepatobiliar de la
gestante excreta los metabolitos tóxicos. Niveles elevados de AB en plasma materno
dificultan el clearance aumentando las contracciones uterinas, la sensibilidad a la oxitocina,
el tono uterino, el peristaltismo intestinal y la disfunción placentaria produciendo arritmia
fetal, fibrilación ventricular y acúmulos en el hígado del feto, alterando su metabolismo.
(9)
El tratamiento farmacológico de CIG es con AUDC, tratamiento posible de realizarse tanto
en pacientes ambulatorias como internadas. Estudios presentados en la XVIII Reunión
Internacional de Ácidos Biliares, definen complicaciones fetales de alto riesgo cuando los AB
maternos superan los 40 μmol/L y recomiendan la internación de la paciente para efectuar
un monitoreo exhaustivo a fin de alcanzar las 38 semanas de gestación e intervenir en la
maduración fetal. En pacientes con ictericia la interrupción se planea desde la semana 36,
posterior a la valoración de madurez pulmonar mediante análisis del líquido amniótico. (6-7,10)
Una limitante de este estudio puede ser el modo adoptado para la estratificación según la
edad de la gestante. No se encontró un único estudio comparativo de riesgo maternoperinatal en grupos estratificados en rangos de edad materna para tomar como referente, se
analizaron diferentes estudios los cuales utilizaron como grupo de riesgo a mujeres mayores
a 25 años (11), mayores de 30 años (12) y mayores de 35 años (13).
12
La cuantificación de AB plasmáticos se postula como una herramienta exitosa para el
diagnóstico y monitoreo de CIG. Esta patología continúa siendo campo fértil para el estudio
científico, los resultados presentados muestran que su tratamiento con AUDC ofrece
respuesta satisfactoria en un lapso de tiempo clínicamente aceptable en embarazadas de
todas las edades.
13
ácidos biliares se determinaron en plasma con EDTA-K3 como anticoagulante por
1
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