PRINCIPIOS FARMACOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO

1
INTRODUCCIÓN
METODOLOGÍA DE ELABORACIÓN DE LA GUÍA
Las recomendaciones que se hacen esta guía se basan en la revisión de la literatura
científica acerca del tema y la opinión consensuada de los firmantes de la misma y se
clasifican en grados según el nivel de evidencia en que están sustentadas.
La metodología seguida para su redacción ha sido la siguiente: Cada una de las
secciones ha sido asignada a uno de los autores en función de su área específica de
actividad profesional y de su experiencia personal. Cada uno de los autores realizó una
búsqueda bibliográfica exhaustiva destinada a extraer las evidencias refrendadas por la
literatura en su tema particular. Las bases de datos utilizadas por todos los autores fueron:
 MEDLINE
 Cochrane-library
 Bases de datos de Guías de Práctica Clínica
 …
A continuación los autores redactaron el texto de cada sección y extrajeron las
evidencias y recomendaciones científicas clasificándolas de acuerdo con las normas para la
elaboración de guías de práctica clínica publicadas por la European Federation of
Neurological Societies [1] que se resumen en las Tablas 1 y 2:
Ia. Meta-análisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados.
Ib. Al menos un ensayo clínico controlado, aleatorizado, bien diseñado.
IIa. Al menos un ensayo clínico controlado, bien diseñado pero no aleatorizado.
IIb. Al menos un estudio experimental bien diseñado.
III. Estudio descriptivo no experimental.
IV. Informes de comités de expertos y opiniones o experiencia clínica de expertos.
Tabla 1. Clasificación de los niveles de evidencia [1]
2
A. Extremadamente recomendable. Basada en nivel de evidencia de tipo Ia, Ib.
B. Recomendación favorable. Basada en nivel de evidencia de tipo IIa, IIb.
C. Recomendación favorable pero no concluyente. Basada en observaciones clínicas y
series de casos y opinión de expertos. No hay estudios clínicos de buena calidad
directamente aplicables.
Tabla 2. Grados de recomendación [2]
Las recomendaciones de grado A y B se basan en un alto grado de evidencia pero
solamente atañen a un pequeño porcentaje de las decisiones que es necesario tomar en la
práctica clínica, por lo cual para que una guía sea útil es necesario hacer recomendaciones
basadas en menor grado de evidencia científica y en la opinión de los expertos, como son las
de grado C.
Las distintas secciones fueron revisadas y uniformadas de forma independiente por dos
de los autores y posteriormente matizadas durante una reunión presencial en la que
participaron todos los autores.
La guía se estructura en 6 secciones que intentan abordar todas las cuestiones
relevantes en el tratamiento de la epilepsia y de las crisis epilépticas. Estos apartados son:
1. Principios generales para el inicio y cese del tratamiento antiepiléptico.
2. Principios farmacológicos del tratamiento antiepiléptico crónico.
3. Terapéutica antiepiléptica crónica en el adulto.
4. Terapéutica antiepiléptica crónica en la infancia.
5. Terapéutica antiepiléptica en situaciones especiales.
i. Tratamiento de los síndromes epilépticos en situaciones especiales
ii. Terapéutica de las crisis epilépticas en situaciones especiales.
6. Estrategias terapéuticas en epilepsia refractaria.
3
Sección 1. PRINCIPIOS GENERALES PARA EL INICIO Y CESE DEL TRATAMIENTO
ANTIEPILÉPTICO
En esta sección de la guía se abordarán cuestiones relativas a la evaluación del paciente
con una primera crisis epiléptica (CE), así como al inicio y supresión de la medicación
antiepiléptica. En la bibliografía sobre el tema se utilizan una serie de conceptos que conviene
precisar antes de iniciar cualquier discusión (1-3).
a) Crisis epilépticas provocadas, también denominadas CE sintomáticas agudas: son las que
ocurren en relación temporal íntima con un factor precipitante conocido como un trastorno
sistémico agudo (metabólico o tóxico) o una afección aguda del SNC. Incluye las convulsiones
febriles y las producidas por otras causas tales como traumatismos craneoencefálicos,
accidentes cerebrovasculares agudos, infecciones del SNC, tóxicos y trastornos electrolíticos
b) CE no provocadas: son las que ocurren sin ningún factor desencadenante próximo en el
tiempo.
c) CE sintomática remota: CE no provocada que ocurre en un paciente con historia de una
agresión previa al SNC capaz de aumentar el riesgo de epilepsia: traumatismo craneoencefálico
grave, accidente cerebrovascular, infección del SNC o déficit neurológico presumiblemente
congénito (retraso mental y/o parálisis cerebral). En muchos estudios se ha empleado este
término en oposición al de CE idiopática o idiopática / criptogénica. En esta revisión se utiliza en
lugar del de CE sintomática de la clasificación de las epilepsias y síndromes epilépticos de la
ILAE porque para algunos ambos términos pueden no ser totalmente coincidentes.
d) Epilepsia: enfermedad crónica que se caracteriza por la recurrencia de CE no provocadas
(dos o más). Varias crisis en un intervalo de 24 horas se consideran como una única CE (CE
múltiple).
e) CE aislada o única: se emplea este término cuando un paciente ha presentado una única CE.
INICIO DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO
La decisión de iniciar un tratamiento antiepiléptico después de una primera CE no
provocada debe tener en cuenta el análisis de los riesgos y beneficios del mismo en función de
varios factores:
1. Grado de certeza en el diagnóstico: el diagnóstico de CE es clínico y con frecuencia se
producen dudas respecto al mismo. Esta situación queda bien reflejada
en un estudio
prospectivo observacional en el que se constató que el diagnóstico fue dudoso en un 25% de
los casos y únicamente en un 10% de ellos se confirmó posteriormente el diagnóstico de
epilepsia (4). Por lo tanto, en general, no debe iniciarse un tratamiento antiepiléptico hasta tener
una razonable certeza del diagnóstico.
4
2. Riesgos derivados de la recurrencia de las crisis:
a) Posible agravamiento de las crisis: clásicamente se ha sostenido la idea de que “las crisis
epilépticas engendran nuevas crisis epilépticas” y de que es necesario un tratamiento precoz y
enérgico para interrumpir este proceso. Un argumento experimental en favor de esta hipótesis
son los fenómenos de kindling y epileptogénesis secundaria. Sin embargo
no se ha
demostrado claramente que estos procesos tengan importancia en patología humana, al menos
en la mayoría de los casos (5,6). Por otra parte, los estudios epidemiológicos muestran algunas
evidencias en contra de la idea de que las CE tienden a autoperpetuarse, como por ejemplo el
hecho de que en países subdesarrollados, donde muchos pacientes no reciben tratamiento, se
ha encontrado una elevada tasa de remisión espontánea de la epilepsia y la respuesta al
tratamiento (cuando se ha administrado) y el pronóstico a largo plazo han sido los mismos que
en los países occidentales, a pesar de que muchos pacientes llevaban años presentando CE
(7).
b) Riesgo de recurrencia en forma de status epiléptico y sus posibles consecuencias: en un
estudio prospectivo con 407 personas menores de 18 años, el riesgo de tener una recurrencia y
que ésta fuese un status fue del 1,7% (8). Además, se ha demostrado que el riesgo de muerte o
secuelas en el status es actualmente bajo y en la mayoría de los casos en relación con el
proceso subyacente que lo causa (9).
c) Problemas sociales y psicológicos: derivados tanto de la recurrencia de las CE como de la
necesidad de seguir un tratamiento antiepiléptico crónico, difícilmente cuantificables en
cualquier caso.
d) Riesgo de muerte o lesión física durante la crisis: varios estudios demuestran que el riesgo
de muerte y lesión física es mayor en los epilépticos que en la población general. En una
encuesta a una muestra no seleccionada de pacientes epilépticos se encontró que entre
aquellos que habían tenido al menos una CE en el año previo, 24% habían sufrido
traumatismos craneales, 16% quemaduras o escaldaduras, 10% lesiones dentales, y 6%
fracturas. El riesgo de lesión se relacionó con el tipo, severidad y frecuencia de las crisis (10).
Otra encuesta a 298 epilépticos consecutivos atendidos en un servicio de neurología encontró
que el 30% de los pacientes habían tenido algún traumatismo (11).Un estudio de casos y
controles en niños mostró un aumento del riesgo de ahogamiento (12). En un reciente estudio
prospectivo poblacional con 792 pacientes epilépticos de todas las edades seguidos durante 11
a 14 años se encontró una mortalidad doble que en la población general, en la mayoría de los
casos en relación con el proceso causal de la epilepsia; únicamente se registraron 5 muertes
relacionadas directamente con la epilepsia (por muerte súbita, status y lesiones físicas) (13).
No obstante no se dispone de datos acerca del riesgo de muerte o lesión física relevante
que asume un paciente por una CE atribuible a no haber iniciado un tratamiento antiepiléptico.
5
La experiencia clínica sugiere que estos riesgos son bajos, al menos en la infancia.
3. Riesgo de recurrencia tras una primera CE no provocada:
En un metaanálisis publicado en 1991 (14), el riesgo de recurrencia acumulado tras una
primera CE no provocada fue del 42% a los 2 años (IC 95% 39%, 44%), mayor en los estudios
que sólo incluían niños (54%, IC 95% 51%, 57%) que en los que únicamente incluían adultos
(43%, IC 95% 38%, 47%). No obstante en el metaanálisis se incluyeron algunos estudios
retrospectivos y otros en los que la proporción de pacientes tratados es inadmisiblemente alta.
Posteriormente se han publicado varios estudios prospectivos en niños con CE no provocadas,
con una baja proporción de pacientes tratados (0-16%), que muestran un riesgo de recurrencia
de 37, 54 y 57% a los 2 años (4,8,15).
4. Factores de riesgo de recurrencia:
Un factor importante, a menudo olvidado, es el intervalo de tiempo que ha transcurrido
entre que el paciente tuvo la CE y es valorado por primera vez. El riesgo de recurrencia es
mucho mayor en los primeros meses después de la CE inicial y luego va disminuyendo
progresivamente, de modo que a los 2 años se han producido ya el 80% de las recurrencias
(14). La importancia de este hecho es claramente evidente en un estudio en el cual el riesgo de
recurrencia después de una primera crisis tónico-clónica generalizada fue del 15% entre los
pacientes registrados 8 semanas después de la primera crisis en comparación con el 52% entre
los incluidos dentro de un intervalo de 4 semanas (16).
Los factores de riesgo varían en los diferentes estudios pero la mayoría de ellos
encuentran un mayor riesgo de recurrencia en los pacientes con crisis sintomáticas remotas y
en aquellos con un EEG anormal.
En un metaanálisis (14) el riesgo de recurrencia a los dos años fue del 32% (IC 95%
28%, 35%) para los pacientes con una primera crisis idiopática o criptogénica en comparación
con un 57% (IC 95% 51%, 63%) para aquellos con una crisis sintomática remota. En los
estudios prospectivos posteriores en niños, el riesgo de recurrencia es relativamente
homogéneo para los pacientes con crisis idiopáticas o criptogénicas (32-50% a los 2 años) pero
muestra una mayor variabilidad para los pacientes con crisis sintomáticas remotas (52-96% a
los 2 años) (4,8,15). Un factor que puede contribuir a esta variabilidad es la proporción en cada
muestra de pacientes con retraso mental y/o parálisis cerebral, un subgrupo importante en la
epilepsia infantil. En dos series en las que se informa específicamente del riesgo de recurrencia
para los pacientes con estos trastornos el riesgo de recurrencia fue del 92 y 100% al primer
año. En otro estudio en el que el se especifica que el 88% de los pacientes con crisis
sintomáticas sufrían retraso mental y/o parálisis cerebral, el riesgo de recurrencia en este grupo
fue del 96% a los 2 años (15). No obstante, el número de pacientes fue pequeño en los tres
estudios.
6
Con respecto al EEG, se ha demostrado claramente que un EEG con alteraciones
epileptiformes aumenta el riesgo de recurrencia (4,8,13,15). Además, la mayoría de estudios
que han investigado el riesgo en función de la etiología encuentran un aumento únicamente en
el grupo de pacientes con crisis idiopáticas o criptogénicas (8,13,15). El riesgo de recurrencia en
los pacientes con CE idiopáticas o criptogénicas y un EEG con alteraciones epileptiformes fue
del 52-65% a los 2 años en comparación con 24-42% para aquellos con un EEG normal
(8,13,15).
El riesgo de recurrencia tras una primera CE en forma de status merece comentario
aparte. Un estudio mostró un mayor riesgo de recurrencia en el grupo sintomático (17) mientras
que otro no encontró ninguna asociación estadísticamente significativa aunque parece haber
cierta tendencia a un mayor riesgo de recurrencia en el grupo sintomático (8). Por otra parte, en
este último estudio, se observó que si un niño con una primera CE en forma de status
experimenta una recurrencia, es más probable que ésta sea de nuevo un status. De 24 niños
con un episodio inicial de status epiléptico que sufrieron una recurrencia, 5 (21%) tuvieron un
status como recurrencia mientras que de los 147 cuyas primeras crisis fueron breves y que
sufrieron una recurrencia sólo 2 (1%) tuvieron un status como recurrencia.
Más importante para decidir sobre la necesidad de iniciar un tratamiento, otro estudio
mostró que entre los pacientes con un episodio inicial de status epiléptico el riesgo de
recurrencia como status fue del 4% en el subgrupo de etiología idiopática / criptogénica y del
44% en el subgrupo de etiología sintomática remota (18).
5. Eficacia de la medicación para la prevención de las recurrencias.
En un ensayo clínico aleatorizado se comparó el tratamiento inmediato con la abstención
terapéutica en 397 niños y adultos con una primera crisis parcial secundariamente generalizada
o tónico-clónica generalizada. Se encontró que el riesgo de recurrencia a los dos años fue del
25% en los pacientes que iniciaron un tratamiento en comparación con el 51% en los que
permanecieron sin tratar (19). Varios ensayos clínicos randomizados más pequeños han
encontrado un riesgo de recurrencia de entre 4 y 22% en los pacientes tratados en comparación
con 46-71% en los no tratados, con una diferencia de riesgos entre pacientes no tratados y
tratados de entre 35 y 49% (20-23).
6. Capacidad del tratamiento para alterar la historia natural de la enfermedad.
Un ensayo clínico aleatorizado con 419 niños y adultos no logró encontrar diferencias en
la probabilidad de alcanzar una remisión de 1 y 2 años en los pacientes tratados tras su primera
crisis con respecto a los tratados tras la segunda crisis (24).
7. Efectos adversos de la medicación.
Varios ensayos clínicos aleatorizados, con o sin cegamiento, en los que se trató a niños
en monoterapia con PB, CBZ, PHT o VPA encontraron que un 21-30% de los pacientes
7
presentaron al menos un efecto adverso (25,26) y en 9-10% fue necesario suspender la
medicación debido a los efectos adversos (27,28). Ensayos clínicos similares en adultos
tratados con PB, PRM, CBZ, PHT o VPA muestran que es necesario suspender la medicación
debido a los efectos adversos en un 10-20% de los casos (29-31).
Varios ensayos clínicos han demostrado también que los antiepilépticos pueden producir
efectos adversos cognitivos y sobre el comportamiento, lo cual ha despertado una especial
preocupación en niños (25,32-36). No obstante los efectos pueden ser sutiles, difíciles de
detectar y la proporción de pacientes afectos es variable.
Los nuevos antiepilépticos no han demostrado hasta la fecha una mayor eficacia o una
menor incidencia de efectos adversos.
En conclusión, el paciente con una primera CE no provocada no tratada afronta un riesgo de
recurrencia promedio del 42% con un riesgo de recurrencia como status del 1,7% y un pequeño
riesgo no cuantificado de traumatismo relevante. En cambio, cuando se inicia el tratamiento el
paciente asume un riesgo de recurrencia de las crisis de entre el 4 y el 25% (25% en el estudio
con mayor muestra), con los consiguientes riesgos de status y lesión física, un riesgo de sufrir
algún efecto adverso derivado de la medicación del 21 al 31% y un riesgo de efectos adversos
lo suficientemente graves como para precisar la retirada del tratamiento de entre un 9 y un 20%.
Los pacientes con crisis sintomáticas remotas o con alteraciones epileptiformes en el EEG
afrontan un riesgo de recurrencia mayor.
La decisión de iniciar un tratamiento antiepiléptico tras una primera CE no provocada
debe individualizarse teniendo en cuenta las características de cada paciente, en especial los
riesgos que está dispuesto a asumir. No obstante, a la vista de las evidencias disponibles,
existe un consenso creciente en que en la mayoría de los casos no está indicado iniciar un
tratamiento antiepiléptico tras una primera CE no provocada.
Cuando un paciente consulta cuando ha presentado ya al menos dos CE, la mayoría de
los clínicos consideran que el tratamiento antiepiléptico está indicado porque el riesgo de una
tercera CE es muy elevado. Este tema ha sido objeto de un estudio prospectivo observacional
en 204 niños y adultos (37) en el cual se encontró que el riesgo de recurrencia a los 5 años tras
una primera CE fue del 33% mientras que el riesgo de una tercera CE tras dos CE fue del 73%.
Aunque estos datos sugieren que el riesgo de una tercera CE es mucho más elevado que el de
una segunda CE, es obligado hacer notar que este estudio tiene una importante limitación
metodológica ya que el 74% de los pacientes con una CE y el 87% de aquellos con dos CE
estaban en tratamiento antiepiléptico. Por tanto, no se puede descartar que los pacientes que
presentaron una segunda CE estando en tratamiento no tuvieran un riesgo de presentar una
8
tercera CE más elevado que el de la población general y por otra parte, el elevado número de
pacientes en tratamiento tras la segunda CE puede haber disminuido el riesgo de presentar una
tercera CE.
Por otra parte, en los pacientes con ausencias, crisis mioclónicas o espasmos infantiles,
que ya han presentado típicamente un elevado número de crisis cuando consultan por primera
vez, la necesidad de tratamiento es evidente.
SUPRESION DEL TRATAMIENTO ANTIEPILEPTICO.
¿Debe suspenderse el tratamiento antiepiléptico en un pacientes en remisión?.
La decisión de suspender el tratamiento antiepiléptico en un paciente en remisión debe
basarse en un análisis de los riesgos y beneficios teniendo en cuenta los siguientes factores:
1. Riesgo de recurrencia tras la supresión del tratamiento antiepiléptico.
El gran ensayo clínico randomizado del Medical Research Council llevado a cabo con
1013 pacientes de todas las edades que habían permanecido sin crisis epilépticas durante un
mínimo de 2 años mostró que el riesgo de recurrencia a los 2 años fue del 22% en los pacientes
que continuaron con el tratamiento y del 41% en los que lo suspendieron (38,39). Dicho de otro
modo, es necesario continuar el tratamiento en 5 pacientes para evitar una recurrencia.
Un metaanálisis publicado en 1994 (40) realizado con los estudios observacionales
publicados hasta esa fecha, incluyendo niño y adultos, concluyó que el riesgo de recurrencia a
los 2 años fue del 29% (IC 95% 0,24-0-34). El riesgo de recurrencia fue un 6-7% mayor en los
adultos y un 9-10% mayor en los adolescentes (mayores de 10-12 años) en comparación con
los niños.
Cerca del 90% de las recurrencias se producen en los dos primeros años tras la
supresión del tratamiento.
2. Posibilidad de que la supresión de la medicación altere el pronóstico a largo plazo de
la epilepsia.
Un gran ensayo clínico randomizado no encontró una diferencia significativa en la
probabilidad de alcanzar una remisión de 2 años entre los pacientes que continuaron con el
tratamiento en comparación con aquellos en los que se suspendió (41).
3. Factores de riesgo de recurrencia.
En el antes mencionado metaanálisis (40) se encontró que el riesgo de recurrencia
aumenta en la epilepsia de comienzo en la edad adulta (riesgo relativo de 1,34) o en la
adolescencia (riesgo relativo de 1,79) en comparación con la epilepsia de comienzo en la
infancia, en los pacientes con crisis sintomáticas remotas (riesgo relativo de 1,55) y en los
pacientes con un EEG anormal (riesgo relativo de 1,45), incluyendo tanto alteraciones
epileptiformes como enlentecimiento focal o difuso. No fue posible estudiar la importancia
9
relativa de cada tipo de anomalía electroencefalográfica por separado. Muchos de los estudios
incluidos en el metaanálisis mostraron también un mayor riesgo de recurrencia en asociación
con varios marcadores de gravedad de la epilepsia tales como el número de crisis tras el inicio
del tratamiento, el tiempo hasta lograr una remisión o el número de fármacos antiepilépticos que
tomaba el paciente en el momento de iniciar la retirada. No obstante, los parámetros concretos
empleados en cada estudio fueron muy diferentes y no fue posible extraer ninguna conclusión
acerca de un marcador en particular. Los resultados con respecto al tipo de CE mostraron
discrepancias notables de uno a otro estudio y tampoco pudieron extraerse conclusiones.
Dos de los estudios incluidos en el metaanálisis destacan especialmente por su diseño,
en especial porque emplean muestras grandes de pacientes no seleccionados, son
prospectivos e incluyen pacientes con todos los tipos de crisis, etiologías y hallazgos
electroencefalográficos (38,39,42).
En el gran ensayo clínico aleatorizado del Medical Research Council Antiepileptic Drug
Withdrawal Study Group, que incluye pacientes de todas las edades, se encontró que el riesgo
de recurrencia aumenta en los pacientes con una edad mayor de 16 años en el momento de la
supresión de la medicación, en los que toman más de un antiepiléptico al comenzar la retirada y
en aquellos con recurrencia de las crisis tras el inicio del tratamiento, con historia de crisis
tónico-clónicas generalizadas, parciales secundariamente generalizadas o mioclónicas, con un
EEG anormal en el año previo a la supresión de la medicación o con un menor periodo libre de
crisis antes de la retirada de la medicación (38,39). Los mismos factores predicen el riesgo de
recurrencia en los pacientes que continúan el tratamiento sin intentar la supresión de la
medicación.
En un estudio prospectivo bien diseñado con 264 niños libres de crisis durante más de 1
año (media 2,9 años) se encontró que en el análisis multivariante los factores predictores de un
aumento del riesgo de recurrencia fueron los siguientes: edad de comienzo de las CE mayor de
12 años (riesgo relativo 5,1), historia de covulsiones febriles complejas o convulsiones con
fiebre en niños con crisis afebriles previas (riesgo relativo 2,5), historia familiar de CE no
provocadas (riesgo relativo 2,4), cociente de inteligencia menor de 50 (riesgo relativo 2,1) y
presencia de enlentecimiento focal o difuso en el EEG (riesgo relativo 1,6). Se encontró además
que el riesgo de recurrencia fue muy bajo en la epilepsia benigna de la infancia con puntas
centrotemporales (42).
Tres estudios prospectivos posteriores al metaanálisis, todos ellos en niños (43-45),
mostraron hallazgos compatibles con los de éste.
El conjunto de los estudios sugiere también, como era de esperar, un bajo riesgo de
recurrencia en los pacientes con epilepsia benigna de la infancia con puntas centrotemporales y
un riesgo elevado en los pacientes con epilepsia mioclónica juvenil.
10
Si se desea dar una utilidad clínica a la información disponible sobre los factores de
riesgo de recurrencia debe tenerse en cuenta que la presencia de un factor de riesgo individual
implica un aumento del riesgo de recurrencia que en general no supera el 10-20%. Para que el
paciente tenga un riesgo de recurrencia sustancialmente mayor deben estar presentes dos o
más factores de riesgo.
Por este motivo se han elaborado modelos para predecir el riesgo de recurrencia,
destacando entre ellos el del Medical Research Council, que incluye los factores antes
mencionados (38,39). No obstante, los datos procedentes de los estudios realizados en niños
sugieren que este modelo puede no ser el más adecuado en este grupo de edad. Dos estudios
han elaborado modelos para la población infantil pero se han basado en ambos casos en un
pequeño número de pacientes (43,45).
4. Riesgos derivados de la recurrencia de las crisis y efectos adversos de la medicación.
Son aplicables en este aspecto las consideraciones que se han expuesto en la discusión
sobre el inicio del tratamiento antiepiléptico.
En conclusión, hay evidencias de que en torno al 70% de los pacientes continúan en remisión
tras la supresión de la medicación antiepiléptica, de que la recurrencia de las crisis tras la
supresión de la medicación no altera el pronóstico a largo plazo y de que es posible definir
grupos de pacientes de alto y bajo riesgo de recurrencia. Sin embargo, los riesgos que cada
médico o paciente está dispuesto a asumir pueden ser muy variables y en consecuencia no es
posible establecer recomendaciones generales sobre las situaciones en que debe suspenderse
la medicación. No obstante creemos que debería intentarse al menos en todos los pacientes
con bajo riesgo de recurrencia. En los demás casos el médico debería ofrecer siempre esta
posibilidad tras una discusión imparcial, no mediatizada por sus propias opiniones, del riesgo de
recurrencia.
¿Cuándo es el momento idóneo para suspender la medicación?.
En el estudio del Medical Research Council se encontró que cuando un paciente ha
permanecido al menos 2 años en remisión, el riesgo de recurrencia tras la supresión de la
medicación disminuye progresivamente conforme aumenta el número de años de duración de la
misma. Por ejemplo, empleando el modelo para la predicción de recurrencias elaborado en este
estudio, el riesgo de recurrencia en un paciente mayor de 16 años con crisis tónico-clónicas
generalizadas sin recurrencias tras el inicio del tratamiento y con un EEG normal en el momento
de la supresión es del 41% si la supresión se realiza a los 2 años sin crisis y del 28% si se lleva
a cabo a los 4 años. No obstante es posible un cierto sesgo en los resultados debido a que los
pacientes no fueron aleatorizados según el periodo de tiempo libre de crisis. (38,39).
11
En un estudio en el que se aleatorizó a 149 niños a suspender la medicación tras un periodo de
remisión de 2 o 4 años, se encontró una clara tendencia, si bien no estadísticamente
significativa, hacia un mayor riesgo de recurrencia en los niños con un menor periodo de
remisión (46).
Por otra parte, una revisión sistemática acerca del riesgo de recurrencia en pacientes
libres de crisis durante un periodo menor o mayor de 2 años concluyó que el riesgo de
recurrencia aumenta en los pacientes con un periodo de remisión menor de dos años (riesgo
relativo 1,32, número necesario para dañar = 10) (47).
Así pues, los estudios realizados sugieren que el riesgo de recurrencia disminuye lentamente
conforme aumenta el número de años que el paciente ha permanecido sin crisis antes de
suspender la medicación, sin que exista un punto de corte a partir del cual el riesgo descienda
sustancialmente. No obstante, existe un consenso creciente en que la medicación debe
suspenderse cuando un paciente ha permanecido sin crisis entre 2 y 4 años, pero de nuevo el
riesgo que el paciente está dispuesto a asumir es un factor determinante, teniendo siempre en
cuenta que la reducción del riesgo de recurrencia que se puede esperar al prolongar el
tratamiento hasta 3 o 4 años es pequeña.
¿En cuánto tiempo debe suspenderse la medicación antiepiléptica?.
Si bien hay un consenso clínico en que la medicación antiepiléptica no debe ser
bruscamente retirada, especialmente en el caso de los barbitúricos y benzodiazepinas, el
periodo de tiempo empleado para suspender la medicación es muy variable en los diferentes
estudios realizados.
En un ensayo clínico aleatorizado con 133 niños en el que se comparó la supresión en 6
semanas con la supresión en 9 meses no se encontró diferencia significativa ni tendencia
alguna en el riesgo de recurrencia entre ambos procederes (46). La evidencia indirecta
procedente del conjunto de los estudios de supresión de la medicación tampoco sugiere que el
riesgo de recurrencia sea mayor en los estudios que han empleado periodos cortos de retirada.
Por citar dos estudios relevantes, el riesgo de recurrencia a los 2 años fue del 41% en el estudio
del Medical Research Council, en el que se retiró la medicación en un tiempo mínimo de 6
meses (38,39) y del 32% en un gran estudio prospectivo en niños, en el que se retiró en un 85%
de los casos en menos de 3 meses (42). Por tanto, las evidencias disponibles no apoyan el
empleo de largos periodos de retirada de la medicación, particularmente cuando la
preocupación actual es la de limitar la duración total de la terapia.
12
Sección 2. PRINCIPIOS FARMACOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO
CRÓNICO
El paciente epiléptico necesita tratamiento preventivo a largo plazo; se impone, por
tanto, que este tratamiento interfiera lo mínimo posible su vida. De lo contrario, ello se traduce
tanto en un cumplimiento deficiente respecto a la prescripción, con la posibilidad de reaparición
de crisis previamente controladas, como en una reducción significativa de la calidad de vida del
sujeto (48,49). Resulta pues, de la máxima importancia, individualizar el tratamiento
antiepiléptico de forma que resulte el más adecuado para cada enfermo. Para ello hay que tener
en cuenta los siguientes tipos de factores:
1. FACTORES DEPENDIENTES DEL FÁRMACO
13
1a. Mecanismos de acción y espectro de acción antiepiléptica del fármaco
Los mecanismos precisos de acción de los antiepilépticos son solo parcialmente
conocidos todavía. Por otra parte, a menudo sucede que el mecanismo de acción establecido
del fármaco no se corresponde con el espectro de acción antiepiléptica clínico. De ahí que el
mecanismo de acción de un determinado fármaco no deba de constituir un factor determinante
en la elección del mismo (50). Ahora bien, cuando se trata de combinar dos antiepilépticos para
intentar alcanzar un sinergismo de acción, parece razonable seleccionar medicamentos cuyos
mecanismos de acción no se solapen; no obstante debe hacerse siempre en términos
generales, procurando combinar aquellos medicamentos que se sabe que tienen distinto
mecanismo de acción pero sin olvidar lo incompleto del conocimiento actual a este respecto
(51). En la Tabla 3 se exponen los mecanismos de acción conocidos de los antiepilépticos y las
combinaciones que han demostrado eficacia en pacientes refractarios.
14
Tabla 3. Mecanismos de acción y combinaciones de interés clínico de los antiepilépticos
Fármaco
bloqueo
bloqueo
bloqueo
modulación
potenciación
antagonismo
combinaciones
canales Na
canales
otros
canales K
GABA
glutámico
sinérgicas
Ca tipo +T
canales
++
+
fenobarbital/fenitoina*
Ca
+
+
fenitoina/valproato*
ácido valproico
++
carbamazepina
+++
clonazepam
+
etosuximida
+
+++
carbamazepina/valproato*
+++
carbamazepina/vigabatrina*
fenitoina
+++
+
+
fenobarbital/primidona
++
+
++
++
valproato/lamotrigina*
gabapentina
+
++
+
fenitoina/clonazepam**
Lamotrigina
+++
+
fenobarbital/topiramato**
Levetiracetam
Oxcarbazepina
+
+++
+
Tiagabina
Topiramato
carbamazepina/topiramato**
+
+
+++
++
++
Vigabatrina
Zonisamida
valproato/etosuximida*
+++
+++
++
+
++
lamotrigina/topiramato**
15
Para los tipos de epilepsias más frecuentes, el espectro de acción de los antiepilépticos
se superpone, de forma que puede utilizarse uno o otro fármaco indistintamente. No obstante,
existen dos circunstancias en las que hay que tener muy en cuenta el medicamento a elegir:
1. Algunos tipos de epilepsias pueden verse empeoradas por la utilización de fármacos que no
solo no resultan efectivos frente a ellas, sino que pueden contribuir a exacerbar la frecuencia de
presentación de las crisis, lo que sucede con especial frecuencia cuando se prescriben
fármacos especialmente eficaces frente a las epilepsias parciales para el tratamiento de
epilepsias generalizadas (52,53).
2. Epilepsias en las que el uso de un determinado fármaco ha demostrado ser más efectivo que
otros; ejemplos característicos son el uso del ácido valproico en la epilepsia mioclónica juvenil o
de la vigabatrina en los espasmos infantiles (53,54).
1b. Farmacocinética
El perfil farmacocinético de un antiepiléptico no constituye un condicionante fundamental
cuando se trata de elegir el tratamiento a seguir, salvo en casos específicos de patología
asociada. Es, sin embargo, imprescindible conocerlo en profundidad para establecer
correctamente la posología del fármaco y para prevenir la posibilidad de interacciones
farmacológicas. En la Tabla 4 se exponen los datos farmacocinéticos más relevantes de los
distintos antiepilépticos (55,56)
17
Tabla 4: Perfil farmacocinético de los antiepilépticos*
Fármaco
Biodisponibilidad
Unión a PP (%)
Metabolismo (%)
oral (%)
Metabolitos
Enzimas implicadas
Vida media (hr)
activos
ácido valproico
>90
80-95***
>95
si
UGT; β oxidación
carbamazepina
72-96
70-80
>95
si
CYP3A4, 1A2, 2C8
clonazepam
82-98
86
>95
no
etosuximida
60-80
<10
80
no
no establecidas
60
fenitoina
80-100
85-93
95
no
CYP2C9, 2C19
6-12***
fenobarbital
70-90
45-50
75
no
CYP2C9
90-100
gabapentina
55-65***
<5
0
----
lamotrigina
>95
55
95
no
UGT
levetiracetam
>95
<10
24
no
hidrolisis plasmática
oxcarbazepina**
----
40
80
no
UGT
7,5-11
primidona
60-80
20
25
si
no establecidas
10-15
tiagabina
89
96
>95
no
CYP3A4
7-9
topiramato
80
13-17
20
no
no establecidas
21
vigabatrina
80-90
<5
0
----
zonisamida
100
40
70%
no
5-20
12-17 (uso crónico)
20-40
----
5-7
25-30
---CYP3A4
6-8
5-7
63-69
*: datos correspondientes a sujetos adultos sanos; **: al ser un profármaco, se presentan los datos del MHD, su principio activo
***: dosis-dependientes; CYP: enzimas de los citocromos P-450; UGT: uridinglucuroniltranferasas
18
1c. Interacciones
Las interacciones farmacológicas pueden ser de dos tipos (57):
a) Farmacocinéticas: pueden producirse tanto a nivel de la absorción como de la distribución o
de la eliminación del fármaco. Contribuyen a dificultar el tratamiento ya que pueden facilitar la
presentación de síntomas de sobredosificación, así como la de reacciones adversas
idiosincráticas originadas por la producción de metabolitos intermediarios reactivos. No
obstante, pueden ser prevenidas conociendo bien la farmacocinética de los medicamentos
implicados y se resuelven ajustando la dosis de los mismos.
b) Farmacodinámicas: mucho más difíciles de investigar, presentan el inconveniente de facilitar
la posibilidad de neurotoxicidad aditiva. Su ventaja es que pueden originar un sinergismo que
potencie la respuesta terapéutica en pacientes mal controlados con monoterapia; existen, no
obstante, pocas combinaciones de politerapia racional basadas en mecanismos de acción
complementarios que hayan demostrado claramente su eficacia en el ser humano.
1d. Reacciones adversas
Es este un tema de capital importancia en la elección de un antiepiléptico. Las
reacciones adversas de tipo A (dosis dependientes) y las de tipo C (crónicas) son aquellas que
deben preferentemente de tenerse en cuenta al considerar la elección de un antiepiléptico en
un paciente determinado, ya que su importancia será mayor o menor dependiendo de las
características del sujeto al que se haya de administrar, tal y como se detalla en el apartado 2;
este tipo de efectos indeseables rara vez amenaza la vida del sujeto pero reduce la calidad de
vida y a menudo es causa de un cumplimiento terapéutico irregular (58). El efecto adverso
principal de todos los antiepilépticos es la neurotoxicidad, si bien su intensidad varía mucho de
un medicamento a otro, efecto que es aditivo cuando se prescribe una politerapia. Las
reacciones adversas no relacionadas con el sistema nervioso central de los distintos fármacos
antiepilépticos se detallan en la Tabla 5.
19
Tabla 5: Principales reacciones adversas de los antiepilépticos excluida la neurotoxicidad
Fármaco
ácido valproico
intolerancia GI, aumento de peso, alopecia, pancreatitis, hepatitis, ovario poliquístico, trombocitopenia, teratogénesis
carbamazepin
Rash cutáneo*, síndrome de hipersensibilidad a los FAE, intolerancia GI, hiponatremia, teratogénesis
a
hipotonía muscular
Etosuximida
intolerancia GI
fenitoina
hiperplasia gingival, lupus eritematoso, Rash cutáneo*, síndrome de hipersensibilidad a los FAE, teratogénesis
fenobarbital
Rash cutáneo*, síndrome de hipersensibilidad a los FAE, disminución de la líbido, contractura de Dupuytren, teratogénesis
gabapentina
aumento de peso, Rash cutáneo@, intolerancia GI
lamotrigina
Rash cutáneo*, síndrome de hipersensibilidad a los FAE
levetiracetam
leucopenia e hipohemoglobinemia leves
oxcarbazepina
Rash cutáneo*, hiponatremia
primidona
las mismas que el fenobarbital
Tiagabina
dolor abdominal
Topiramato
pérdida de peso, cálculos renales, miopía, glaucoma
Vigabatrina
reducción del campo visual
Zonisamida
pérdida de peso, cálculos renales, Rash cutáneo*
*: este término incluye tanto las reacciones benignas como las severas (síndromes de Stevens-Johnson y de Lyell)
20
Los efectos idiosincráticos que pueden provocar la mayor parte de estos fármacos, a
menudo originados por la producción de metabolitos intermediarios altamente reactivos, pueden
ser extremadamente graves pero, dado que es imposible predecir su aparición en un paciente
individual, únicamente cabe intentar minimizar su posibilidad de presentación limitando los
factores de riesgo, tal y como se ha hecho con la hepatotoxicidad asociada al ácido valproico o
las reacciones de hipersensibilidad producidas por la lamotrigina, y suspender el medicamento
en cuanto se detecta la reacción (58).
2. FACTORES DEPENDIENTES DEL SUJETO
2a. Edad
La respuesta a los fármacos pueden variar notablemente en las edades extremas de la
vida en relación a la observada en el sujeto adulto, y justamente es la epilepsia una enfermedad
caracterizada por su elevada prevalencia tanto en la infancia como en la tercera edad. A
continuación se describen los rasgos más relevantes que caracterizan a cada grupo de edad.
A) Neonatos: el recién nacido es un ser todavía inmaduro, extremadamente susceptible a los
efectos de los fármacos por motivos tanto de índole farmacocinética como Farmacodinámicas,
por lo que ha de ajustarse la dosificación del medicamento con el máximo cuidado; la situación
es todavía más crítica en el caso de prematuridad. A ello se une la complicación adicional de la
forma de administración del fármaco, ya que a esta edad resulta imposible el uso de formas
sólidas, debiendo forzosamente de recurrirse a preparados líquidos por vía enteral o bien utilizar
la vía rectal o parenteral, y es de destacar que no se dispone de estas formas galénicas para
todos los antiepilépticos (59).
B) Lactantes y niños: estas edades se caracterizan fundamentalmente por una mayor rapidez
en la eliminación de los medicamentos, tanto en los que se refiere a las distintas vías
metabólicas como a la excreción renal. Ello implica que las dosis a administrar, establecidas en
función del peso o la superficie corporal, han de ser comparativamente superiores a las del
adulto. E implica igualmente una mayor facilidad para presentar aquellos efectos indeseables
idiosincráticos cuya causa es la producción de metabolitos intermediarios, como destaca el
hecho de que tanto la hepatotoxicidad del ácido valproico como las reacciones cutáneas
inducidas por lamotrigina sean sensiblemente más frecuentes en la infancia. También en el
caso de lactantes y niños muy pequeños pueden plantearse la dificultad de no disponer de
formulaciones galénicas pediátricas (60).
C) Ancianos: El tratamiento antiepiléptico en ancianos tiene unas características diferenciales
que merecen un abordaje más detallado en la sección de tratamiento antiepiléptico en
situaciones especiales.
21
2b. Género
Hasta hace muy poco tiempo se asumía que no existían prácticamente diferencias de
género en la respuesta a los fármacos, principalmente porque solo recientemente se ha
comenzado a incluir sistemáticamente a la mujer en los ensayos clínicos. Sin embargo, desde
hace años se sabe que las reacciones adversas no se distribuyen igualmente entre ambos
sexos y que, por lo general, estas tienden a ser cuantitativamente más frecuentes en la mujer.
En la actualidad se sabe que existen diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas entre la
mujer y el varón que, si bien en algunos casos, no llegan a ser clínicamente relevantes, en otros
se traducen en factores a tener en cuenta (63). En lo que a los antiepilépticos respecta, por
ejemplo, se ha comprobado que el rash cutáneo severo por lamotrigina se da con mayor
frecuencia en la mujer (64), que el el sexo masculino es un factor de riesgo para las
alteraciones visuales inducidas por la vigabatrina (65), que la miopía y el glaucoma inducidos
por el topiramato se presentan mayoritariamente en la mujer (Bembadis y Tatum en Neurology,
antes 68), y que en el tratamiento de las epilepsias infantiles con topiramato el índice de
abandonos por efectos indeseables es más elevado entre las niñas que entre los niños (66).
Otro factor relevante lo constituye la especial consideración con que se ha de establecer
el tratamiento antiepiléptico en la mujer en edad fértil. Por una parte hay que considerar la
posibilidad de que el fármaco puede interaccionar con el uso de anticonceptivos orales, en cuyo
caso se ha de optar bien por elegir un antiepiléptico que no cause interacciones, como son
ácido valproico, lamotrigina, vigabatrina, gabapentina, tiagabina y levetiracetam, bien por
administrar un anticonceptivo oral con una dosis de 50 mcg de etinilestradiol, bien por
seleccionar un método anticonceptivo alternativo (67). Asimismo, es igualmente importante la
elección del fármaco y la monitorización periódica del tratamiento en la mujer que planea
quedar embarazada, así como durante la gestación (Bembadis y Tatum en Neurology). El
tratamiento antiepiléptico durante el embarazo merecerá un comentario más detallado más
adelante en esta guía.
2c. Patología asociada
En el paciente epiléptico que padece otra patología asociada hay que tener en cuenta, al
establecer su tratamiento, dos consideraciones principales:
A) Que tipo de tratamiento farmacológico requiere dicha patología, dado que este podría
dar lugar a la aparición de interacciones entre el/los medicamentos prescritos y el/los
antiepilépticos que se desean administrar, lo que podría originar una alteración en el control de
una o de ambas enfermedades.
22
b) Si dicha patología puede afectar de forma importante a la farmacocinética de los
antiepilépticos que se van a prescribir. Las interferencias de mayor relevancia se producen en el
enfermo que padece insuficiencia renal o hepática, ya que ambos órganos son los principales
responsables de la eliminación de los fármacos. En principio, será deseable elegir un
antiepiléptico que se elimine mayoritaria o totalmente por vía renal en el paciente con
insuficiencia hepática, y uno que se elimine por biotransformación en el sujeto con insuficiencia
renal; de ser ello imposible, ya sea por el espectro de acción requerido del fármaco o por
existencia de reacciones adversas intolerables, deberá de ajustarse cuidadosamente la
dosificación del fármaco de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el fabricante del
mismo y la bibliografía publicada al respecto (Bembadis y Tatum). De nuevo nos remitimos a la
sección de tratamiento antiepiléptico en situaciones especiales para un análisis más detenido
de cada situación específica.
23
Sección 3. TERAPÉUTICA ANTIEPILÉPTICA CRÓNICA DE LAS EPILEPSIAS DEL ADULTO.
El objetivo del tratamiento antiepiléptico es el retorno a una calidad de vida normal del
paciente, por medio del control completo de las crisis epilépticas, sin efectos adversos
significativos. Lo ideal es alcanzar este objetivo con el primer fármaco antiepiléptico para evitar
las repercusiones negativas de las crisis sobre la salud y las relaciones sociolaborales.
Hasta los años 70 fue habitual el tratamiento combinado con dos FAE. A partir de esa
época, varios trabajos demostraron que la conversión de politerapia a monoterapia daba lugar a
menos efectos adversos con igual o incluso mejor control de las crisis epilépticas [69,70]
Un estudio mostró que el 47 % de los pacientes se controlan con el primer fármaco
antiepiléptico; un 14 % más quedó libre de crisis con un segundo fármaco. Solamente un 3 %
adicional se controló con terapia combinada con dos FAE [71]. Es decir la mayoría de los
pacientes que responden a terapia con FAE se controlan con el primer fármaco en monoterapia.
Actualmente existe acuerdo universal de iniciar tratamiento con un solo fármaco
antiepiléptico.
Si las crisis no ceden después del primer FAE a la máxima dosis tolerada puede
cambiarse a otro FAE, con distinto mecanismo de acción, en monoterapia o añadirse otro FAE
en biterapia, si ha habido respuesta parcial al primero [72]. Un ensayo clinico reciente comparó
monoterapia alternativa contra biterapia en pacientes no controlados después de tratamiento en
monoterapia aislada o consecutiva; No hubo diferencias significativas ni en eficacia ni en
efectos adversos [73]. La mayoría de los expertos opina que debe intentarse una segunda
monoterapia y si esta falla recurrir a la biterapia [74].
No existe acuerdo sobre el diagnostico de epilepsia refractaria. Los ensayos clínicos de
nuevos fármacos en epilepsia refractaria y el estudio de Kwan y Brodie [71] muestran que
pocos pacientes quedarán libres de crisis si no han respondido a dos FAE de primera línea.
Numerosos trabajos ha demostrado la eficacia de la cirugía en la epilepsia parcial, sobre
todo en la epilepsia parcial asociada a lesión estructural como la epilepsia temporal mesial y l a
epilepsia lesional (Síndromes epilepticos quirúrgicamente curables). Un estudio controlado
aleatorizado demostró la superioridad de la cirugía sobre los FAE en el tratamiento de la
epilepsia temporal mesial refractaria: 58 % de los pacientes quedaron libres de crisis en el grupo
de cirugía por solamente el 8% con terapia medica [75].
En función de estos estudios, se pueden hacer 5 recomendaciones generales que deben
regir el esquema general de todo tratamiento antiepiléptico crónico:

24
El tratamiento de la epilepsia debe comenzarse siempre con un solo fármaco
antiepiléptico (Recomendación Grado B)

Si resulta ineficaz el primer fármaco se debe realizar un segundo intento en
monoterapia (Recomendación Grado C)

Si continúan las crisis a pesar del 2º intento en monoterapia se puede probar
con biterapia. (Recomendación Grado C)

Si persisten las crisis después de un año de tratamiento tras monoterapia con
al menos dos FAE de primera línea, se trata de una epilepsia
farmacorresistente (Recomendación Grado C)

Se debe evaluar la indicación de tratamiento quirúrgico en todos los pacientes
con epilepsia parcial farmacorresistente (Recomendación Grado B).
SELECCIÓN DEL PRIMER FAE EN MONOTERAPIA
La selección del FAE debe basarse en el diagnostico de síndrome epiléptico si es
posible; si no se basará en el tipo de crisis epiléptica.
En nuestro país están aprobados para su uso en monoterapia: los FAE clásicos
(fenobarbital (PB), benzodiacepinas, fenitoina (PHT), carbamacepina (CBZ) y acido valproico
(VPA). De los nuevos FAE están aprobados en monoterapia: lamotrigina (LTG), gabapentina
(GBP), topiramato (TPM) y oxcarbacepina (OXC).
Para su uso en politerapia en epilepsia farmacorresistente están aprobados además
tiagabina (TGB) y levetiracetan (LEV)
EPILEPSIA PARCIAL
Existe ensayos clínicos controlados, aleatorizados comparando entre si los FAE clásicos y
otros comparando individualmente cada uno de los FAE nuevos con uno de los clásicos.
Solamente existe un ensayo comparando dos FAE nuevos. Se resumen a continuación
los principales hallazgos de estos ensayos clínicos [76-84].
Todos los antiepilépticos aprobados para monoterapia tienen similar efectividad en la
epilepsia parcial de reciente diagnóstico [76]: PB, PHT, CBZ, VPA, LTG, GBP, TPM, Y OXC.
(Nivel evidencia Ib).
La carbamacepina es algo mas eficaz que el ácido valproico en las crisis parciales y no
muestra diferencia de eficacia en las crisis generalizadas tonicoclonicas [77] (Nivel de
evidencia Ib)
La lamotrigina es igual de eficaz que la carbamacepina, con mejor tolerabilidad [80] y
como consecuencia mayor efectividad (más pacientes continuan tomando LTG que CBZ debido
a menos salidas del estudio por efectos adversos) y mejor puntuación en la escala de calidad
25
de vida que para la carbamacepina [81] (Nivel de evidencia Ib).
La lamotrigina, la gabapentina y la oxcarbacepina muestran mejor tolerabilidad que los
FAE clasicos (Nivel de evidencia Ib).
La oxcarbacepina ha mostrado mayor efectividad (igual eficacia con mejor tolerabilidad)
comparada con la fenitoina. (Nivel de evidencia Ib)
Dada la similar eficacia entre los FAE disponibles en monoterapia para la epilepsia
parcial, serán otros aspectos los que determinen la elección del FAE, de manera individualizada
en casa paciente: perfil farmacocinético, tolerabilidad, seguridad a largo plazo incluyendo
teragenocidad, e interacciones farmacológicas [76,85]. En la sección 2 de esta guía se abordan
estos temas en profundidad.
El Fenobarbital no se considera FAE de primera linea debido a sus efectos adversos
sedantes y cognitivos. La Fenitoina es un fármaco eficaz y disponible por vía parenteral, pero
sus efectos adversos crónicos y sus farmacocinética no lineal no lo consideramos como FAE de
primera elección (evidencia IV)
En las tabla 6 se resumen las ventajas e inconvenientes de cada FAE que pueden influir
a la hora de la selección.
27
TABLA 6. VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LOS FAE
FAE
VENTAJAS
DESVENTAJAS
Carbamacepina
FAE de referencia en la epilepsia parcial.
Múltiples interacciones. Exantema y reacción de
Usualmente bien tolerado.
hipersensibilidad. Hiponatremia
Eficaz en biterapia en epilepsia refractaria
Tolerancia en el 50 %
Clobazan
Buena tolerabilidad. Sin efectos adversos graves
Clonacepan
Util en crisis de ausencia y mioclonicas
Somnolencia
Etosuximida
Eficaz en crisis de ausencia. Bien tolerada
No previene CGTC
Fenobarbital
Efectivo, Instauración rápida.
Sedación y EA cognitivos
Fenitoina
Via parenteral. Instauración rápida con dosis de
EA idiosincrasicos y crónicos. Farmacocinética no lineal
carga
Multiple interacciones
Buena tolerabilidad. No reacción de
3 dosis
Gabapentina
hipersensibilidad Instauración rápida
Lamotrigina
Efectivo y bien tolerado. Amplio espectro
Instauración lenta. Reacción de hipersensibilidad
Levetiracetan
Efectivo y bien tolerado, sin reacción de
Aprobado solamente para epilepsia parcial refractaria
hipersensibilidad. Amplio espectro, rápida
instauración
Oxcarbacepina
Igual eficacia que CBZ con menos interacciones
Más incidencia de hiponatremia. Reacción de
y mejor tolerabilidad
hipersensibilidad
Tiagabina
Escaso efectos adversos
Aprobado solamente en biterapia en epilepsia refractaria
Topiramato
Amplio espectro. No exantema
EA cognitivos
28
Recomendaciones
 Carbamacepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, oxcarbacepina y
topiramato puede ser tenidos todos como tratamiento de primera elección en
monoterapia para el tratamiento de las crisis parciales y secundariamente
generalizadas. (Recomendación Grado A)
 La selección del FAE entre los enumerados arriba se
debe realizar
individualmente en cada paciente basándose en el perfil farmacinetico, efectos
adversos e interacciones. (Recomendación Grado A)
EPILEPSIA GENERALIZADA IDIOPATICA
Por diversas razones los ensayos clínicos son menos frecuentes en la epilepsias
generalizadas que en las parciales. Resumimos a continuación la eficacia de los FAE en la EGI,
clasificados por grados de evidencia [86].
Resumen de evidencias clínicas sobre eficacia de los FAE en la EGI
 El ácido Valproico (VPA), la etosuximida (ESM) y la lamotrigina (LTG) son
Nivgel I
efectivos para las crisis de ausencias tipicas [87].
 Fenobarbital (PB), primidona (PRM), carbamcepina (CBZ), fenitoina (PHT),
ácido valproico (VPA), topiramato (TPM), oxcarbacepina (OXC), Y
 VPA es efectivo en las crisis mioclónicas.
II
Nivel
Lamotrigina (LTG) son efectivos en las CGTC primarias.
 Clobazan (CLB) es efectivo para crisis de ausencia, mioclonicas y CGTC.
Nivel III
 Clonacepan (CZP) es efectivo en las crisis de asusencia pero no en las crisis
generalizadas tonicoclonicas.
 CZP, PRM, acetazolamida, TPM y LEV son efectivas para crisis mioclonicas.
Los pacientes con EGI pueden presentar crisis de ausencia (CA), crisis generalizadas
tonicoclonicas (CGTC) y crisis mioclonicas (CM), bien de forma aislada o combinada en el
mismo paciente. Por lo cual hay que tener en cuenta que ciertos fármacos que son eficaces en
un tipo de crisis no lo son en otro tipo de crisis o pueden exacerbarlas. Estos conocimientos se
basan en descripciones clínicas. Las principales evidencias a este respecto se resumen a
29
continuación:
 ESM es eficaz en las CA pero no en las CGTC ni en la CM.
 CBZ, PHT, PH, OXC y GBP son eficaces en las CGTC pero no solo no
Nivel III
son eficaces sino que pueden exacerbar las CA y CM.
 LTG es eficaz en las CGTC y CA y se ha usado con buenos resultados en
la epilepsia mioclónica juvenil, pero se han descrito exacerbaciones de las
crisis mioclonicas en la epilepsia mioclonica grave, síndrome de
Lennox.Gastaut y epilepsia mioclonica juvenil.
El Ácido Valproico es un fármaco muy eficaz en todos los tipos de crisis en la EGI. Sus
principales inconvenientes son que induce con frecuencia aumento de peso y su potencial
teratógeno parece mayor que con otros FAE. Lamotrigina es efectiva en las CGTC y CA pero
parece ser menos efectiva en las crisis mioclonicas. Es una buena alternativa a valproato en
pacientes obesos y mujeres en edad fértil porque tiene menor teratognicidad.
Topiramato es igual de efectivo VPA (73) a dosis fijas. Es efectivo en crisis generalizadas
y mioclonicas y menos en CA. Tiene con más frecuencia efectos adversos cognitivos. Puede se
una buena opción en pacientes obesos porque induce con frecuencia pérdida de peso.
Levetiracetan es un fármaco de amplio espectro, actualmente aprobado como terapia
combinada en la epilepsia farmacorresistente.
Etosuximida es tan eficaz como valproato en la CA pero no protege contra las CGTC
Recomendaciones y evidencias específicas en función del síndrome epiléptico
EGI con crisis generalizadas tonicoclonicas aisladas: En función de las evidencias en el
tratamiento de las CTCG, se puede concluir que son fármacos de primera línea en
monoterapia VPA, LTG, TMP. (Recomendación grado A).
II
Nivel
Epilepsia mioclónica juvenil (EMJ):
 El VPA controla totalmente a la gran mayoría de los pacientes con EMJ [69]
Nivel III
 Clonacepan (CZP) es efectivo en las crisis mioclónicas pero no en las crisis
generalizadas tonicoclonicas de la EMJ.
 LTG puede exacerbar en algunos pacientes con EMJ las CM.
30
Recomendación
 El fármaco de elección es el AVP (Grado de recomendación B).
 Lamotrigina y topiramato son las alternativas en monoterapia al AVP (Recomendación
grado C).
 Como medicaciones coadyuvantes en politerapia pueden se útiles: CZP y LEV
(Recomendación grado C)
Epilepsia generalizada de ausencias juveniles
Nivel I
 El VPA, ETX y LTG son igual de eficaces en las CA y suprimen las crisis en
más del 70 % de los pacientes.
Recomendación
 AVP y LTG son los fármacos de primera línea (Recomendación grado A).
 Si hay resistencia se puede añadir o sustituir por etosuximida (Recomendación Grado
A)
CGTC INDETERMINADA
 Se recomienda comenzar con un FAE de amplio espectro (VPA, LTG, AVP) ante la
duda de si se trata de una epilepsia generalizada o parcial, puesto que los FAE
eficaces en la epilepsia parcial pueden ser ineficaces o empeorar algunos tipos de
crisis en la EGI [88] (Recomendación C).
TABLA MEDICACIONES DE PRIMERA LINEA SEGÚN EL TIPO DE CRISIS DOMINANTE EN
LA EGI
SITUACION
GENERALIZADA
AUSENCIA
MIOCLONICA
CLINICA
TONICOCLONICA
Monoterapia
Valproato
Valproato
Valproato
inicial
Lamotrigina
Lamotrigina
Etosuximida
Segunda
Topiramato
Un
FAE
de Lamotrigina
31
primera línea
monoterapia
Topiramato
EPILEPSIA CATAMENIAL: La definición de este tipo de epilepsia varia de unas
publicaciones a otras. La mayoría se refieren a aumento de las crisis en el periodo
perimenstriual, pero varía el periodo de días y el porcentaje de crisis. El criterio más usado es la
ocurrencia de al menos el 75 % de las crisis alrededor de la menstruación, entre 4 días antes y
6 días después del comienzo de la menstruación [89].
Aunque este es el patrón perimenstrual es el más prevalerte algunas mujeres tienen
crisis que ocurren de manera cíclica durante otras fases del ciclo menstrual. Herzog y
colaboradores describieron tres patrones de epilepsia catamenial en 184 mujeres con epilepsia
del lóbulo temporal farmacorresistente: 1) Patron perimenstrual: aumento de las crisis durante la
fase menstrual (entre los dias -3 a +3 del ciclo). 2) patrón periovulatorio: mayor incidencia de
crisis durante la fase ovulatoria (entre los días 10 a -13). 3) Patrón luteal: en mujeres con ciclos
irregulares, cuando las crisis ocurren con más frecuencia en la fase luteal que en otras fases del
ciclo. Un aumento del doble de la frecuencia de las crisis en una fase del ciclo menstrual ocurrió
en un tercio de las pacientes.
 Se recomienda la utlización del CLB a dosis de 20-30 mg/día durante la fase
Ib
Nivel
Las principales evidencias en cuanto a tratamiento de la epilepsia catamenial son:
perimenstrual, prolongando 10 días el tratamiento.
 Está indicada la Acetazolamida (250-1000 mg/día) durante la fase
Nivel III
perimenstrual.
 Progesterona natural es considerado el tratamiento de elección de las
mujeres con fase luteal inadecuada.
 Clomifeno entre los dias 5 y 9 del ciclo ha demstrado ser eficaz, sobretodo en
mujeres con ciclos anovulatorios.
Recomendaciones
 Es conveniente analizar el diario de crisis junto con varios ciclos menstruales, en las
mujeres con epilepsia refractarias para descartar acumulación de crisis durante el
periodo perimenstrual o periovulatorio.(Recomendación Grado C)
 Cuando las crisis ocurran solamente o preferentemente durante la fase perimenstrual o
32
periovulatoria del ciclo menstrual se aconseja tratamiento con clobazan 20-30 mg/d
durante 6-10 dias Recomendación Grado B
 Cuando clobazan no es eficaz se puede probar con actezolamida
SITUACIONES CLINICAS ESPECIFICAS
Obesidad: Existen FAE que inducen con frecuencia aumento de peso , en ocasiones de manera
significativa. Se trata de un efecto adverso crónico, que es importante por su repercusión
psíquica sobre todo en mujeres jóvenes y también sobre la salud física.
Cuando se inicie tratamiento con un FAE se debe monitorizar el peso sobre todo cuando
se usen fármacos de riesgo o se trate de pacientes con sobrepeso.
En la tabla 7 se resume la influencia de los distintos FAE sobre el peso. El AVP s el
fármaco que con más frecuencia induce aumento de peso. Por el contrario el topiramato
produce con frecuencia perdida de peso [90].
TABLA 7. EFECTOS DE LOS FAE SOBRE EL PESO CORPORAL
Inducen aumento de
peso
Ácido Valproico
Gabapentina
Carbamacepina
No influyen en el peso
Fenitoina
Lamotrigina
Levetiracetan
Inducen pérdida de
peso
Topiramato
Epilepsia farmacoresistente:
No existe acuerdo sobre el diagnostico de epilepsia refractaria. Los ensayos clínicos de
nuevos fármacos en epilepsia refractaria y el estudio de Kwan y Brodie [71] muestran que
pocos pacientes quedarán libres de crisis si no han respondido a dos FAE de primera línea.
Este estudio mostró también que los pacientes que no responden al primer fármaco en
monoterapia tienen muchas probabilidades de tener una epilepsia farmacorresistente. La
persistencia de crisis puede tener distintas causas:
-
Diagnostico erróneo de epilepsia
-
Diagnostico erróneo de síndrome epileptico y eleccion inapropiada de FAE
-
Incumplimiento del tratamiento
-
Epilepsia farmacorresistente
Una vez llegado a la conclusión de que se trata de una epilepsia farmacorresistente se
deben seguir los siguientes pasos [91]:
1. Evaluación para posible cirugía de la epilepsia
2. Detección de depresión usando una escala validada
33
3. Sistemática detección de efectos colaterales usando una escala validada.
4. Cuidadosa selección de los subsiguientes FAE en monoterapia o biterapia
5. Valorar otros tratamientos no farmacologicos
Numerosos trabajos ha demostrado la eficacia de la cirugía en la epilepsia parcial, sobre
todo en la epilepsia parcial asociada a lesión estructural como la epilepsia temporal mesial y la
epilepsia lesional (Síndromes epilepticos quirúrgicamente curables). Un estudio controlado
aleatorizado demostró la superioridad de la cirugía sobre los FAE en el tratamiento de la
epilepsia temporal mesial refractaria: 58 % de los pacientes quedaron libres de crisis en el grupo
de cirugía por solamente el 8% con terapia medica [75].
Las personas que quedan libres de crisis tienen una puntuación de calidad de vida similar
a la población normal.
Sin embargo en las personas con epilepsia refractaria el numero de crisis no es el
parámetro más importante para una buena calidad de vida. Las personas con epilepsia activa
tienen padecen en una porcentaje desproporcionadamente alto de depresión, aislamiento social
y desempleo. En estos pacientes una baja puntuación en la escala de calidad de vida se asocia
con puntuaciones mas altas en la escala de depresión pero no con la frecuencia de crisis [92].
Cuando las crisis epilépticas no se pueden eliminar mediante FAE o cirugía, la detección y
tratamiento de la depresión y de los efectos adversos de los FAE [93] son los aspectos mas
importantes para mejorar la salud de estos pacientes.
El tratamiento farmacológico de la epilepsia refractaria se basa en la terapia
combinada de dos FAE.
RECOMENDACIONES en el tratamiento de la epilepsia farmacorresistente
 Después del fallo con el primer FAE , comprobado el cumplimiento a las dosis
adecuadas se debe remitir el paciente a una unidad de epilepsia. (Recomendación
Grado C).
 La falta de respuesta a un FAE debe mover a revisar el diagnostico y el tratamiento.
34
(Recomendación Grado C).
 El fallo de dos FAE consecutivos en monoterapia de hacer considerar el tratamiento
quirúrgico en los pacientes con sospecha de epilepsia curable quirúrgicamente.
(Recomendación Grado A).
 La terapia combinada debe considerarse cuando se fallan dos FAE en monoterapia.
(Recomendación Grado A).
 La combinación de FAE debe ser limitada a 2 y excepcionalmente 3
(Recomendación Grado B).
 En los pacientes con epilepsia refractaria debe investigarse de manera
estandarizada y corregirse la existencia de depresión y efectos adversos.
(Recomendación Grado B).
 Considerar tratamientos alternativos (dieta cetogenica, estimulacion vagal)
 La monitorización habitual de la concentración de FAE no esta indicada. Puede ser
útil para el ajuste de la dosis de fenitoina o para comprobar el cumplimiento de la
prescripción (Recomendación Grado C).
Tratamiento profiláctico de las crisis epilépticas en situaciones agudas.
En las situaciones de daño cerebral agudo se pueden producir crisis tempranas en la
fase aguda (crisis sintomáticas agudas) y también se puede desarrollar crisis tardias (epilepsia
sintomática) como secuela de la lesión cerebral. Por lo cual se ha planteado tratamiento para
impedir el desarrollo de las crisis epilépticas, especialmente después de traumatismos
craneocerebrales (TCE) e intervenciones neuroquirurgicas.
Los datos publicados hasta la fecha demuestran que el tratamiento profiláctico con FAE,
tras TCE e intervenciones quirúrgicas cerebrales es útil para prevenir las crisis tempranas pero
no reduce el desarrollo de epilepsia postraumática [94,95]. La Fenitoina y la carbamacepina
reducen las crisis tempranas tras intervenciones neuroquirurgicas [96], aunque un ensayo
clínico publicado en 2002 ha demostrado que la Fenitoina no previene las crisis tempranas tras
intervención quirúrgica por tumor cerebral en pacientes en tratamiento con FAE desde antes de
la intervención [97].
Actualmente no está justificado el tratamiento preventivo en pacientes con tumor cerebral
que no han tenido crisis [98] ni en los pacientes con ataques cerebrovasculares agudos. Es
discutible la indicación de FAE en la hemorragia subaracnoidea aguda porque la mayoría de las
crisis ocurren antes de la llegada al hospital inmediatamente después de la hemorragia [99].
Recomendaciones
35
 Tratamiento con fenitoina o carbamacepina tras intervenciones neuroquirurgicas
durante la primera semana y retirada gradual.Grado A
 Crisis postraumaticas. Tratamiento con fenitoina, carbamacepina o valproato
durante las primeras dos semanas y reducción gradual no sobrepasando el mes
de tratamiento en total. Grado A
 Actualmente no hay clara indicación de tratamiento profiláctico en la hemorragia
subaracnoidea. Grado B
 No está justificado el tratamiento profiláctico en pacientes con AVC ni en
pacientes con tumores cerebrales que no han sufrido crisis epilépticas.
Sección 4. TERAPÉUTICA ANTIEPILÉPTICA CRÓNICA DE LAS EPILEPSIAS DE LA
INFANCIA.
FÁRMACOS RECOMENDADOS EN LOS SÍNDROMES EPILÉPTICOS MÁS COMUNES DE
LA INFANCIA Y ADOLESCENCIA
SÍNDROMES EPILÉPTICOS DEL RN
36
1. ENCEFALOPATIA EPILÉPTICA NEONATAL CON SUPPRESSION-BURST.
En este apartado incluimos dos cuadros: la encefalopatía epiléptica infantil precoz de Ohtahara
y la encefalopatía mioclónica neonatal de Aicardi, que podrían considerarse la forma tardía y
precoz del mismo síndrome. En la primera predominan los espasmos tónicos y la etiología
malformativa y en la segunda las mioclonías fragmentarias y la etiología metabólica.
Son síndromes epilépticos refractarios. No hay ensayos clínicos controlados que hayan
investigado los distintos tratamientos y las diferentes opciones se basan en estudio de serie de
casos (Evidencia de nivel IV) (103). El ACTH es el fármaco de primera elección, pero con
resultados pobres y frecuentemente transitorios, claramente inferior al del Síndrome de West.
Otros autores prefieren inicialmente el fenobarbital (PB). Otros han encontrado beneficio parcial
con la Vigabatrina (VGB), Topiramato (TPM), levetiracetam (LEV), dosis altas de valproato (VPA) y
recientemente con la zonisamida (ZNS).
2. CONVULSIONES NEONATALES FAMILIARES BENIGNAS (CNNFB)
Las CNNFB son trastornos heredados de forma dominante que se manifiestan frecuentemente en
el segundo o tercer día de vida, con crisis clónicas o apnéicas y en ausencia de criterios EEG
específicos. No se recogen factores etiológicos concretos. Aproximadamente el 14% desarrollará
más tarde una epilepsia (ICE 1989). Hay autores que preconizan no tratar, pero si las crisis son
muy frecuentes o se prolongan en el tiempo se puede utilizar inicialmente fenobarbital y si éste
fracasa VPA intravenoso. El tratamiento se mantiene hasta el tercer mes habitualmente. En la
actualidad se está ensayando en Europa una nueva droga anticonvulsivante, la retigabina, que
actúa modulando los canales de K. (104).
3. CONVULSIONES NEONATALES BENIGNAS IDIOPATICAS
Se caracterizan por crisis clónicas o apneicas que se repiten con mucha frecuencia, ocurriendo
hacia el 5º día de vida sin causa conocida o trastorno metabólico concomitante. El EEG interictal
muestra a menudo ondas thetas puntiagudas alternantes. Las crisis no recurren y el desarrollo
psicomotor no se afecta” (ICE 1989). El fármaco de elección es el PB a dosis habituales en
neonatos (bolo 15-20 mg/kg y mantenimiento 3-5 mg/kg/día) i.v. Durante los frecuentes estados de
mal se han empleado todo tipo de fármacos anticonvulsivos en diferentes asociaciones, sin
grandes resultados. Como las crisis cesan espontáneamente, Dehan y cols. aconsejan no tratar,
otros abogan por tratar cuando las crisis sean frecuentes y no aparezca el ritmo theta alternante,
pero la mayoría de los autores aconsejan PB. En casos rebeldes puede utilizarse los corticoides. Al
igual que en el síndrome anterior no hay ensayos clínicos controlados (Evidencia de nivel IV)
(100,101).
37
SÍNDROMES EPILÉPTICOS DEL LACTANTE Y DEL PREESCOLAR
1. SÍNDROME DE WEST (SW)
El SW
se caracteriza por la tríada de espasmos infantiles, detención del desarrollo
psicomotor e hipsarritmia. Aunque de acuerdo con la clasificación internacional uno de los
elementos pueden estar ausente. Representa del 2% al 10% de las epilepsias que se inician en
la infancia y el 25 - 47% de las epilepsias que lo hacen primer año. Su incidencia se estima en
1 por cada 4.000-6.000 recién nacidos vivos al año.
Tratamiento
El objetivo es controlar los espasmos, hacer desaparecer la hipsarritmia pronto y preservar
el desarrollo psicomotor con los menos efectos secundarios posibles. El tratamiento sigue
siendo polémico pues existen pocos estudios controlados y aleatorizados sobre las distintas
opciones terapéuticas y no hay un protocolo de consenso en cuanto a los fármacos a emplear,
el orden de administración de los mismos e incluso su dosificación (105, 106). Recientemente
Hrachovy y Frost (107) han analizado 214 ensayos de diversos FAES y sólo 10 fueron
prospectivos, randomizados doble ciego, 5 con ACTH, 2 con corticoides y uno con VPA,
nitrazepan y VGB (Evidencia de nivel Ib) (108). El 69% fueron estudios retrospectivos o casos
aislados. Las conclusiones que sacan estos autores son:
 Gran número de agentes han mostrado alguna utilidad:
 En el tratamiento de los espasmos infantiles: ACTH a altas y bajas dosis, corticoides,
VGB, VPA, Piridoxina, clonazepan (CZP), Nitrazepan, Inmunoglobulinas, TRH, ZNS,
lamotrigina (LTG), TPM y felbamato (FBM).
 Aunque tanto el ACTH como los corticoides son eficaces, la mayoría de los autores
opinan que el ACTH es relativamente más eficaz (Evidencia de nivel IV,
recomendación grado C).
 No hay evidencia consistente de que las altas dosis de ACTH sean más efectivas que
dosis más bajas de esta droga.
 La VGB es particularmente efectiva en los espasmos infantiles secundarios a
esclerosis tuberosa.
 La respuesta al tratamiento típicamente se observa en las primeras dos semanas del
inicio del tratamiento.
 El porcentaje de recaídas es de un cuarto a un tercio de los pacientes.
Se puede decir que los fármacos de primera línea son la VGB, ACTH o corticoides y VPA
(Evidencia de nivel IV, Recomendación de grado C).
VGB
Algunos autores la reservan sólo para los casos sintomáticos, pero otros, como Aicardi,
38
lo consideran de primera elección en todos los SW, a pesar del riesgo de afectación de los
campos visuales perifèricos, observada en el 30% de los pacientes (100). Existen estudios que
comparan VGB, ACTH o prednisona donde se demuestra la eficacia de este fármaco en el
control de los espasmos, aunque la hipsarritmia tarda más en resolverse (2-4 semanas) y
desaparece en un porcentaje menor. Es eficaz en el 35-68% de los casos, siendo la eficacia
mayor en los casos sintomáticos debido a malformaciones cerebrales y sobre todo a esclerosis
tuberosa, donde alcanza a lograr el 90% de remisiones (Evidencia de nivel Iib; grado de
recomendación B) (109). Se emplean dosis iniciales de 50 a 100 mg/Kg/d en dos tomas, con
aumentos de 50 mg/Kg/d a intervalos de 3-5 días hasta alcanzar los 200 mg/Kg/d. Si la
respuesta es favorable se mantiene la dosis unas 3 semanas más y después se disminuye
lentamente hasta llegar a 75 mg/Kg/día o a la dosis mínima eficaz. Si la respuesta no es
favorable en 7 días se retira la VGB y se introduce la segunda opción terapéutica,
habitualmente ACTH.
ACTH y corticoides
Controlan las crisis en un 50-67% de los pacientes, aunque con serios efectos adversos
potenciales. Se obtienen mejores resultados en los casos criptogénicos y cuando el tratamiento
se inicia en el primer mes del comienzo de los espasmos. No se han establecido claramente
las dosis y el tiempo de tratamiento. En nuestro medio existe más experiencia con la ACTH pero
algunos autores prefieren usar prednisona, sobre todo en el SW criptogénico. Sin embargo, dos
ensayos clínicos controlados han mostrado la superioridad de ACTH frente a prednisona
(2mg/Kg/d) en el control de los espasmos y en la resolución de la hipsarritmia. En España sólo
disponemos de ACTH sintética, con eficacia similar pero con más efectos adversos. Existen
diversas pautas de dosificación: tratamiento prolongado (hasta 10 meses) con dosis altas (6080 UI/d), dosis bajas (20-30 UI/d) durante 2 a 6 semanas y retirada en una semana, o con dosis
altas sólo 15 días. La eficacia parece similar en ambas, pero con menos efectos secundarios a
dosis bajas, lo que apoya la recomendación de utilizar dosis bajas y pauta corta La más
utilizada en nuestro medio es 20-40 UI/día, con un máximo de 5 UI/Kg/día, iniciando la retirada
una vez conseguida la respuesta clínica y electroencefalográfica. (106, 108)
Ácido VPA
Se utiliza en monoterapia a dosis elevadas, cuando fracasan otras medidas. Es eficaz
en el 58% de los SW criptogénicos/sintomáticos y en el 80-90% de los idiopáticos, con menos
efectos secundarios que la ACTH. Se inicia a 50-100 mg/Kg/d, aumentando progresivamente 20
mg/Kg/día hasta llegar a 200-300 mg/Kg/d en un periodo de 15 días, si persisten las crisis. Tras
la remisión de la hipsarritmia se reduce hasta 50 mg/Kg/d progresivamente. Está contraindicada
en pacientes con errores congénitos del metabolismo y hepatopatías. Las dosis elevadas
provocan hiperamoniemia que se previene con carnitina oral, administrándose desde el primer
39
día, a 100 mg/Kg/día. Puede aparecer plaquetopenia, toxicidad hepática y pancreática.
TPM
Se han publicado series pequeñas, con buenos resultados en cuanto a eficacia y
tolerabilidad. Se comienza con 3 mg/Kg/d y se incrementa cada 3 días, a 6, 9, 12 y 15 mg/Kg/d,
incluso hasta 24 -30mg/K/d, repartido en dos tomas y acompañado de uno o dos FAES más
(108).
Zonisamida
Actualmente no disponible en nuestro país. En Japón, en monoterapia, ha mostrado una
eficacia en el 20-38% de los casos, con buena tolerabilidad. Es más efectiva en los casos
criptogénicos.
2. EPILEPSIA MIOCLÓNICA BENIGNA DE LA INFANCIA
Se caracteriza por salvas cortas de mioclonías generalizadas en niños normales y trazados
EEG con patrón generalizado de PO. Se inicia entre los 6 meses y 3 años de vida. Es poco
frecuente, el 7% de las epilepsias mioclónicas.
Tratamiento
No existen ensayos controlados para el tratamiento de este síndrome y las recomendaciones
se basan en casos aislados publicados (Evidencia de nivel IV; Grado de recomendación C).
El VPA permite controlar fácilmente las crisis en la mayoría de los casos, si bien a veces puede
precisarse dosis altas. En raras ocasiones es preciso asociar LTG o ETX. Wallace Se ha
observado que el retraso en el inicio del tratamiento puede incrementar el riesgo de retraso
psicomotor o de dificultades escolares y trastornos de la conducta que se han señalado en
estos niños. Por otro lado, el PB y las benzodiazepinas pueden ocasionar un empeoramiento
clínico y del EEG. En términos generales el tratamiento debe suspenderse antes de la edad
escolar, pero como ocurre en la EMJ pueden aparecer recidivas (110).
4. EPILEPSIA MIOCLÓNICA SEVERA O SÍNDROME DE DRAVET
Es una epilepsia poco frecuente. Se inicia en el primer año de la vida con crisis febriles y
afebriles generalizadas y unilaterales, clónicas o tonicoclónicas, y posteriormente se van
asociando crisis mioclónicas, ausencias atípicas y crisis parciales. Todas las crisis son
resistentes a los antiepilépticos y los niños afectados se deterioran psiconeurológicamente
(100,110).
Tratamiento: La EMS es resistente a prácticamente todos los recursos terapéuticos de que
disponemos en la actualidad, aunque en ocasiones, al cambiar un fármaco por otro se obtiene
40
una mejoría transitoria o la supresión de alguno de los diversos tipos de crisis. Los FAES más
utilizados y eficaces son el VPA a altas dosis (100 mg/Kg) y las benzodiazepinas,
preferentemente el clobazam, a 0,5-1 mg/Kg/día o clonazepan a 0,1-0,25 mg/Kg/día (Evidencia
de nivel IV). De los nuevos FAES los mejores resultados se han obtenido con el TPM (12),
sobre todo para las crisis parciales y CTCG, en asociación al VPA. No son útiles la PHT, CBZ ni
el tratamiento hormonal. La VGB incrementa las crisis mioclónicas, aunque disminuye las crisis
parciales. La LTG incrementa las crisis convulsivas y las mioclónicas en un porcentaje alto de
pacientes. Recientemente se ha publicado el único estudio doble ciego en el tratamiento de la
EMS, con Stiripentol, que ha mostrado buenos resultados a dosis de 50-100 mg/Kg/d, asociado
a VPA y CLB (Nivel de evidencia tipo Ib, recomendación A) (112). En algunos casos el LEV
y los bromuros han dado buenos resultados al igual que las Ig intravenosas, 200 mg/Kg/dosis
en perfusión, en 6 ciclos que se repiten cada 2-3 semanas.
5. EPILEPSIA MIOCLÓNICA- ASTÁTICA ( DOOSE)
41
Aparece en niños de 2 a 5 años. Se caracteriza por mioclonías masivas, que producen
caída brusca del paciente, a las que se asocian otras crisis generalizadas (CTCG, ausencias,
crisis tónicas y convulsiones febriles), con deterioro cognitivo y patrón EEG de PO generalizada.
No hay ensayos clínicos que hayan evaluado la eficacia de los diferentes FAES, por lo que las
recomendaciones queindicamos son de bajo nivel de evidencia (Evidencia de nivel IV)(110).
La respuesta al tratamiento es muy variable y el fármaco se escoge según el tipo de crisis,
siendo lo habitual comenzar con VPA, que es el más efectivo para las crisis mioclónicas,
atónicas y ausencias. Si falla se puede asociar ESM o benzodiazepinas (14). La LTG no es útil
para las crisis mioclónicas pero puede ser útil para las crisis generalizadas y en casos
resistentes, pequeñas dosis de LTG puede tener una interacción farmacodinámica positiva con
el VPA (102). El TPM puede reducir la frecuencia de los drops attacks y de las CTCG. Es
posible que el LEV pueda ser también útil para la mayoría de estas crisis, al igual que la ZNS. El
FBM también puede ser efectivo y hay niños con este síndrome que sólo responden a este
fármaco.(101,110) Otras opciones son la PRM, sulthiame e incluso ACTH y bromuros. La PHT,
CBZ y VGB incrementan las ausencias y las crisis mioclónicas, por lo que están
contraindicadas.(114)
6. SÍNDROME DE LENNOX-GASTAUT (SLG)
Es una encefalopatía epiléptica infantil, que constituye del 1 al 4% de las epilepsias de la
infancia. Se caracteriza por múltiples tipos de crisis, retraso mental y anomalías en el EEG con
descargas de PO lenta generalizadas a 1.5-2 Hz. Las crisis nucleares son las crisis tónicoaxiales, atónicas y ausencias atípicas, pero se asocian con frecuencia mioclonías, CTCG y
crisis parciales.
Tratamiento
La refractariedad y la naturaleza múltiple de las crisis conducen al uso de politerapia, a
menudo a altas dosis y con alta incidencia de efectos adversos. Clásicamente el antiepiléptico
de elección es el VPA en monoterapia, aunque no hay ningún ensayo clínico publicado en esta
indicación (Evidencia de nivel IV) (110,115) asociándose cuando fracasa benzodiazepinas,
especialmente CLB a dosis bajas, que tiene menos efectos secundarios que CLZ o nitrazepan
(Evidencia de nivel IV) 17. Cuando fracasa se puede optar por asociar TPM, que ha
demostrado eficacia frente a crisis tónicas, ausencias atípicas, crisis atónicas y tónico-clónicas
(Evidencia de nivel Ia) (117, 118) o LTG, eficaz en las crisis generalizadas, ausencias atípicas,
crisis atónicas o mioclónicas (Evidencia de nivel Ia) (119,120) y cuando estos fallan se puede
optar por FBM, especialmente eficaz para el control de los drops attacks (Evidencia de nivel Ia)
(121), aunque ha quedado relegado por su toxicidad (anemia aplásica) a niños mayores de 4
años que presentan resistencia a otros fármacos. Entre los FAES clásicos la PHT, CBZ, PB y
PRM tienen efecto sobre las crisis tónicas y CTCG, pero pueden agravar el resto de crisis
42
(grado de evidencia IV). La ESM puede ser útil en algunos casos para controlar las ausencias.
En casos refractarios está indicado ensayar ACTH y/o corticoides, VGB, ZNS, dieta cetogénica
y estimulación vagal. El LEV, se ha mostrado eficaz como terapia adyuvante en crisis parciales
y en menor porcentaje en el resto de crisis (Evidencia de nivel IV). La Ig i.v. a altas dosis
puede ser eficaz como terapia coadyuvante en casos de difícil control.
7. EPILEPSIAS PARCIALES DEL LACTANTE Y PREESCOLAR
En el primer año de vida son las epilepsias más frecuentes, tras el SW. Se han descrito tres
formas clínicas de Epilepsias parciales benignas en esta edad: Epilepsia parcial benigna de la
infancia con crisis parciales complejas de Watanabe, Convulsiones familiares infantiles
benignas de Vigevano y las Convulsiones familiares infantiles con coreoatetosis paroxística
(101). Se presentan como crisis parciales complejas, con un buen pronóstico y buena respuesta
al tratamiento. No hay estudios controlados, por lo que las evidencias reflejados son de nivel IV.
Watanabe usa principalmente CBZ y Vigevano utiliza VPA o PB (102). Por otro lado, existen
epilepsias parciales criptogénicas y formas sintomáticas a numerosas etiologías. A pesar de que
en otros tramos de edad la CBZ es el FAE de elección en las crisis parciales, en este periodo de
la vida se usa poco y existe mucha más experiencia con el PB y en segundo lugar con el VPA,
PRM y benzodiazepinas. En formas resistentes pueden ser útiles, en terapia añadida la LTG,
TPM y VGB (Evidencia de nivel IV) (100,102).
SINDROMES EPILEPTICOS EN EDAD ESCOLAR
1. EPILEPSIAS CON AUSENCIAS DE LA INFANCIA (EAI)
El VPA en monoterapia es el fármaco de elección para la EAI (Evidencia de nivel Ib), que
controla un 70-80% de los casos y tiene efecto también sobre las CTCG. En algunos pacientes
resistentes se puede usar ESM, que ha demostrado su eficacia en este tipo de crisis (Evidencia
de nivel Ib), en monoterapia (si no hay CTCG) o añadida al VPA (Recomendación Grado B).
Más del 50% de los pacientes que fracasan con ambas monoterapias se controlan con esta
biterapia. En caso de fracaso suele ser muy efectivo añadir al VPA dosis muy bajas de LTG (1025 mg) (Evidencia de nivel Ib) (122) y si se controla se podría intentar la monoterapia con LTG,
que se ha demostrado eficaz en ensayos clínicos (Evidencia de nivel Ib), (123). No se han
publicado ensayos comparativos entre VPA y LTG. En casos muy resistentes se puede asociar
al VPA las benzodiazepinas como el CLB o CLZ (Evidencia de nivel III), el TPM (Evidencia de
nivel III) (123), la acetazolamida o el LEV, que también tienen cierto efecto antiausencias(100102, 118).
43
2. OTRAS EPILEPSIAS GENERALIZADAS IDIOPATICAS (EGI)
El VPA es también el fármaco de elección en el tratamiento de las otras EGI, como son las
Mioclonías Palpebrales con Ausencias, las Mioclonias Periorales con Ausencias, el Gran mal
infantil y la Epilepsia Generalizada con Convulsiones Febriles Plus. La respuesta es menos
favorable que en la EAI y con más frecuencia es preciso asociar ESM o LTG. Pequeñas dosis
de CLZ añadidas al VPA puede ser particularmente efectiva para las crisis de ausencias con
componente mioclónico (102). En el gran mal, además del VPA son eficaces el PB, PRM, PHT y
CBZ entre los clásicos y LTG y TPM entre los nuevos FAES (Evidencia de nivel IV) (100-102).
3. EPILEPSIAS PARCIALES IDIOPATICAS O BENIGNAS (EPI-EPB)
A. Epilepsia parcial benigna con paroxismos rolándicos:
Si hay pocas crisis, son sólo nocturnas, comienzan en una edad tardía o hay buena
tolerancia familiar no es preciso iniciar tratamiento (Evidencia de nivel IV; Recomendación de
grado C) (125). Sin embargo, cuando las recurrencias son frecuentes, pasa poco tiempo entre
la primera y segunda crisis, hay generalización convulsiva, crisis en vigilia o se inicia en edades
relativamente tempranas, es aconsejable. En cualquier caso, debe valorarse la opinión de los
padres. Prácticamente todos los FAES son eficaces, aunque sólo hay estudios randomizados
doble ciego frente a placebo con GBP (Evidencia de nivel Ib), (126) y sulthiame (Evidencia
de nivel Ib) (127). En nuestro medio la mayoría de autores utilizan CBZ o VPA y algunos la LTG
y TPM; la CBZ se evitará si el EEG durante el sueño incrementa los paroxismos sensiblemente.
Otros autores aconsejan benzodiazepinas en dosis única nocturna como opción, en niños que
sólo tienen crisis durante el sueño. El sulthiame puede ser de elección en los casos de
evolución atípica asociada a POCS (127).
B. Epilepsias parciales benignas occipitales (EPO):
En el caso de la EPO tipo Panayiotopoulos este autor aconseja no tratar la primera crisis
o cuando las crisis son breves y para las crisis recurrentes aconseja CBZ. El CLB puede ser útil
en monoterapia. La EPO tipo Gastaut con frecuencia tienen crisis recurrentes, por lo que se
trata desde el inicio con CBZ (100,102).
4. EPILEPSIAS CRIPTOGENICAS
Son las menos frecuentes en la edad escolar. Entre ellas destaca, junto a la epilepsia
mioclónica astática ya comentada la epilepsia con ausencias mioclónicas y podemos admitir
como criptogénicas también a las epilepsias que cursan con complejos punta onda continuos
durante el sueño lento (EPOCS).
44
A. Epilepsia-Ausencias Mioclónicas
Menos frecuente que la E-AI. Hay retraso mental previo en el 40% de los casos. Las
crisis cursan con afectación variable de la conciencia y sacudidas mioclónicas, bilaterales y
rítmicas de hombros, miembros superiores y tronco. La evolución es menos favorable que la de
la E-AI y E-AJ al presentar mayor resistencia a la terapéutica. El tratamiento de elección es la
LTG, que ha demostrado su eficacia en un porcentaje importante de casos en monoterapia; si
las ausencias persisten se recurre a biterapia con VPA. En otras ocasiones han mostrado su
utilidad la LTG + ESM o VPA + ESM o VPA + CLZ (Evidencia de nivel IV).
B. Síndromes epilépticos con punta-onda continua durante el sueño lento
Hay tres SE que constituyen este grupo y que tienen en común: a) inicio habitual
entre los 18 meses y 10 años; b) crisis epilépticas de diversa tipología; c) síntomas psiconeurológicos asociados; d) EEG con CPO continuos en el 80% del sueño lento; e) remisión de
la semiología clínico-EEG antes de la pubertad.
1. Epilepsia parcial benigna atípica: No hay estudios controlados y las crisis pueden ser
muy resistentes al tratamiento (Evidencia de nivel IV). Algunos autores han
encontrado buenos resultados con CBZ, sola o asociada al VPA o VPA asociado a
CLZ. Otros autores recomiendan ESM en monoterapia o asociada a VPA, VGB, o
CLZ y, en ocasiones, acetazolamida a 10-15 mgr/Kg/día y Sulthiame. Hay casos
refractarios que mejoran con corticoides, ACTH o Ig. En los casos que se piense que
la EPBA ha sido facilitada por algún fármaco antiepiléptico administrado a un enfermo
con el diagnóstico previo de EPBR se recomienda retirar los fármacos que estuviera
tomando y tratarlo con benzodiazepinas, sobre todo CLB, a 0,5-1 mgr/Kg/día en dos
dosis diarias.
2. Síndrome de Landau-Kleffner y EPOCS: Las crisis clínicas habitualmente no son
severas y tienen un fácil control, sin embargo los FAES tienen poco efecto sobre las
descargas paroxísticas del EEG. Dado el pequeño número de casos no hay ensayos
controlados que valoren la eficacia de los FAES y prácticamente se han usado todos,
en monoterapia o en combinación (Evidencia de nivel IV). Para la mayoría de
autores el VPA solo o en combinación con benzodiazepinas es el tratamiento de
elección (100-102). El tratamiento hormonal -ACTH o corticoides- es efectivo sobre la
clínica y EEG y se utiliza cuando no responde a los FAES previos, cuando hay
anomalías EEG muy intensas o cuando la primera manifestación crítica es en forma
de estado de mal, aunque algunos autores recomiendan su uso desde el inicio del
45
cuadro, sobre todo en pacientes de menor edad. Con frecuencia, una vez retirados
los corticoides reaparecen las POC en el EEG en sueño y es preciso realizar diversos
ciclos de tratamiento, durante meses o años. En casos refractarios pueden ser útiles
las inmunoglobulinas IV (128)
5. EPILEPSIAS PARCIALES SINTOMÁTICAS (ES)
En la edad escolar, la mayoría de las epilepsias sintomáticas son parciales,
generalmente secundarias a lesiones cerebrales acaecidas en los primeros años de vida. Le
siguen las asociadas a enfermedades displásicas, enfermedades neurocutáneas y
malformaciones cerebrales. Se ha de pensar en la posible existencia de un proceso
intracraneal, tumor o malformación vascular, ante crisis parciales de difícil control y sin
antecedentes personales que las justifiquen.
Tratamiento: El control crítico se obtiene en el 40-60%. El fármaco de elección es la
CBZ o el VPA, inicialmente en monoterapia y si fracasan en biterapia (Evidencia de nivel IV).
En los casos que no responden se asocia un FAE nuevo -VGB o LTG o TPM o GBP o TGBque puede sustituirse por otro en función de la respuesta. Si fallan los nuevos, habrá que
recurrir a los clásicos, como PHT, PB o benzodiazepinas. En ciertos casos hay que considerar
el tratamiento quirúrgico, como en la esclerosis mesial temporal o en el síndrome de
Rasmussen (100-102).
CUANDO Y COMO ASOCIAR FAES EN LA INFANCIA
Existen muchos estudios que destacan las ventajas de la monoterapia en pacientes con
epilepsia, como son el menor número de interacciones con otros fármacos, menos efectos
adversos, mejor cumplimiento terapéutico y eficacia similar a la politerapia (Evidencia de nivel
II; Recomendación de Grado B). Sin embargo, hasta un 30-35% de las pacientes precisan
politerapia para el control de las crisis (100). La politerapia racional implica la combinación
apropiada de FAES en base a su mecanismo de acción y/o su perfil de actividad clínica, en un
intento de mejorar la efectividad, término que comprende la eficacia (en control de crisis) y la
tolerabilidad. Antes de llegar a la biterapia es necesario haber conseguido niveles óptimos del
FAE considerado de primera elección. Si es ineficaz o produce efectos adversos intolerables, se
sustituye por otro, aumentando progresivamente las dosis del mismo. Si el segundo FAE es
eficaz, se reduce la dosis del primero progresivamente y se retira. Cuando fracasan dos o tres
fármacos en monoterapia, se asocian dos antiepilépticos, ajustando las dosis de ambos en
función de las interacciones que puedan producirse (129).
46
Los principios básicos de la politerapia son las siguientes:
-
No asociar más de 2 FAES simultáneamente.
-
Asociar FAES con diferentes mecanismos de acción.
-
Asociar FAES con espectros de acción similar (para potenciar la eficacia en epilepsias
rebeldes) o de espectros complementarios (para ampliar el espectro terapéutico).
-
Evitar FAES con interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas negativas o
antagónicas.
-
Evitar FAES con efectos adversos potenciales similares.
-
Controlar las interacciones mediante la determinación de los niveles séricos de ambos
FAES, al mes de alcanzarse la dosis prevista para ambos FAES.
Las combinaciones más utilizadas han sido las de dos FAES clásicos, destacando VPA +
ESM para las ausencias, VPA + CBZ para las crisis parciales y CBZ + CLB para las crisis
parciales complejas. Con los nuevos FAES, al no disponer de niveles plasmáticos de ellos
puede ser más difícil ajustar la dosis adecuada. Las asociaciones más recomendables son VPA
+ LTG a dosis bajas para ausencias y crisis mioclónicas, VPA + LTG y VPA + VGB para las
crisis parciales (con el problema añadido de la afectación visual) y VPA + TPM. Por el contrario
deben evitarse las asociaciones con PB, PRM, PHT y benzodiazepinas, por el riesgo de efectos
adversos e interacciones. Por último, debe vigilarse la asociación de CBZ + VPA, por las
intensas interacciones y CBZ + LTG por la análoga toxicidad y riesgo de interacciones (129).
DIETA CETÓGENA
En los últimos años ha resurgido el interés por la dieta cetogénica (DC) como una opción
terapéutica en niños con epilepsias refractarias a los FAES y se han publicado diferentes
trabajos que indican un efecto beneficioso en una proporción significativa de pacientes. La
mayoría de estos estudios no son aleatorios ni controlados, y en los mismos predominan los
estudios retrospectivos observacionales (130). Hay cinco estudios prospectivos, entre los que
destaca el de Hemingway y Freeman, que incluye 150 niños entre 1 y 16 años de edad, con
una edad media de 5,6 años y que se han controlado al menos durante un año. A los 3 meses
del inicio un 83% continuaban con la dieta y de ellos en un 34% las crisis disminuyeron en más
del 90%. A los 12 meses continuaban un 55% con la dieta y un 27% tenían un descenso mayor
del 90% en las crisis (Evidencia de nivel Ib; Recomendación de Grado A) (131). También hay
evidencia de su eficacia en los espasmos infantiles (Evidencia de nivel III; Recomendación de
grado B) (132).
La DC es muy rica en grasas y baja en carbohidratos y proteínas, de forma que el mayor
aporte calórico de la dieta procede de las grasas, en una proporción que varía entre 2:1 y 5:1
47
respecto a hidratos de carbono y proteínas. Existen varios tipos de DC (clásica, MCT,
combinada) en función del tipo y aporte de grasas, que tienen una eficacia similar, pero con
mejor tolerancia la última. El mecanismo de acción exacto es desconocido, pero el factor más
importante es el estado de cetosis crónica, en relación con los niveles sanguíneos de
betahidroxibutirato. Este estado altera el metabolismo energético cerebral, con un cambio en las
propiedades neuronales, en la función de los neurotransmisores y en la transmisión sináptica.
La DC ha sido efectiva en un alto porcentaje de niños con crisis mioclónicas, atónicas y
ausencias atípicas, por lo que sus principales indicaciones serían la epilepsia mioclónica severa,
mioclónica astática intratable, S. de Lennox y otras formas de epilepsias sintomáticas o
criptogénicas generalizadas o parciales intratables. Realmente no se puede predecir que
pacientes se van a beneficiar de este tratamiento, así que se usa inicialmente durante 1 a 3
meses y si se produce una mejoría se mantiene durante dos o tres años, con una retirada
progresiva de la misma en el siguiente año (130).
Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales (vómitos, diarrea,
estreñimiento) déficit vitamínicos, aumento de colesterol y triglicéridos, hipoglucemia,
deshidratación, infecciones recurrentes y litiasis renal, generalmente de oxalato cálcico, hasta
en un 5% de los casos. A veces mejora la conducta y la atención. Los efectos a largo plazo no
han sido estudiados. Está contraindicada en enfermedades metabólicas y neurodegenerativas y
no se recomienda en pacientes tratados con VPA (131).
FAES. EFICACIA SEGÚN EL TIPO DE CRISIS
Parciales CTCG
Ausencia Mioclónica Espasmos Acinéticas Tónicas
PB / PRM
+/-
PHT
CLB / CLZ
¿
ESM
CBZ / OXC
VPA
VGB
¿
LTG
FBM
¿
+/+/-
+/-
GBP
TPM
¿
TGB
LEV
¿
¿
48
ZSM
¿
¿
¿
Sección 5. TERAPÉUTICA ANTIEPILÉPTICA EN SITUACIONES ESPECIALES
5.i. TERAPÉUTICA DE LOS SÍNDROMES EPILÉPTICOS EN SITUACIONES ESPECIALES
EPILEPSIA Y GESTACION
El 90% de los embarazos de las mujeres con epilepsia (MCE) llegan a buen término. No
obstante, en la primera visita de las MCE en edad fértil debe informarse sobre cuestiones
relativas a la planificación familiar, así como de los riesgos que conlleva el embarazo y la manera
de minimizarlos. Es importante evitar la ansiedad dando consejos y explicaciones en el momento
adecuado. La mortalidad perinatal tiene aproximadamente el doble de incidencia que en la
población general, pero es discutible que exista un incremento ligero de la frecuencia de
complicaciones obstétricas (hemorragias vaginales, toxemia, preeclampsia, parto prematuro)
(133,134).
A) CONSEJOS Y MANEJO PRECONCEPCIÓN
1) Anticoncepción (tabla 8):
Los anticonceptivos orales (ACO) no aumentan la frecuencia e intensidad de las crisis
epilépticas, por lo que pueden ser empleados por las MCE (135).
Es deseable el uso de fármacos antiepilépticos (FAE) que no interaccionen con ACO, como
ácido valproico (VPA), gabapentina (GBP), tiagabina (TGB) y levetiracetam (LVT) (133,135,136139). Un reciente estudio ha demostrado que topiramato (TPM) no interacciona con ACO cuando
es usado en monoterapia a dosis iguales o inferiores a 200 mg (nivel de evidencia Ib) (140). En el
caso de que fuera necesario utilizar FAE inductores enzimáticos, los cuales reducen los niveles
de hormonas sexuales, como carbamazepina (CBZ), fenitoína (PHT), fenobarbital (PB), primidona
(PRM) y, en menor grado, oxcarbazepina (OXC), pueden plantearse métodos anticonceptivos
alternativos o utilizar ACO con una dosis mínima de estradiol o mestranol de 50 g, como la que
contienen los ACO más antiguos (Neogynona, Ovoplex, Neolyndol) (135,137,138). En estos
casos hay que vigilar la existencia de sangrados intermenstruales y adecuar la dosis de
estrógenos si fuera necesario, aunque esta medida tampoco asegura la efectividad de los ACO.
La ausencia de elevación de la temperatura basal en mitad del ciclo también puede ser usada
para documentar la supresión de la ovulación (138).
Los anticonceptivos hormonales parenterales, que contienen solamente progesterona, no
han demostrado su superioridad respecto a ACO cuando son utilizados junto a FAE inductores
enzimáticos (133,135,137-139). La medroxiprogesterona intramuscular (Depo-Provera), que
normalmente es administrada a una dosis de 150 mg cada 12 semanas, podría ser eficaz si se
emplea en dosis de 150 mg cada 6-8 semanas (135,137,138).
49
Lamotrigina (LTG) no induce el metabolismo de ACO, pero su administración conjunta
puede disminuir los niveles plasmáticos de LTG en más de un 50% (141).
TABLA 8. Efecto de los FAE sobre los niveles de los anticonceptivos hormonales orales
Efecto significativo
Fenitoína
Fenobarbital
Carbamazepina
Primidona
Oxcarbazepina
Topiramato*
No significativo
Etosuximida
Gabapentina
AcidoValproico
Levetiracetam
Lamotrigina**
Tiagabina
Clonazepam
* En monoterapia a dosis de iguales o menores de 200 mg no parece interferir significativamente con ACO
** Los ACO reducen marcadamente las concentraciones plasmáticas de LMT.
2) Optimización del tratamiento preconcepción
Hay que intentar programar el embarazo cuando las crisis estén bien controladas. Los
cambios o alteraciones del régimen de FAE deben ser realizados antes del embarazo. Si la MCE
está libre de crisis en los dos últimos años, podría valorarse la interrupción del tratamiento entre 6
meses y un año antes del embarazo, dado que en este periodo de tiempo el riesgo de recurrencia
es mayor (137). Esta medida sería desaconsejada si hay antecedentes de reaparición de las
crisis tras un intento de supresión o reducción del tratamiento, o bien si existen otras
circunstancias que no lo recomienden (hallazgos EEG, neuroimagen o clínicos). De todas
maneras, esta opción es arriesgada ya que la reaparición de las crisis podría coincidir con el
embarazo.
La mayoría de las mujeres deben proseguir el tratamiento, preferiblemente en monoterapia a
las dosis eficaces más bajas posibles, dado que el riesgo de malformaciones aumenta con el
número de FAE empleados (Nivel de evidencia II, Grado de recomendación B) (142). En
general no es necesario cambiar el fármaco si controla eficazmente las crisis; el mejor FAE es el
más indicado para el control del tipo de crisis que presenta la MCE y con menor toxicidad.
Es aconsejable determinar las concentraciones plasmáticas del FAE que controlan las crisis
antes del embarazo, para usarlas como referencia cuando sean necesarios ajustes de las dosis
durante el mismo.
3) Prevención de malformaciones
La información sobre los riesgos genéticos debe ser individualizada dependiendo de la
historia familiar de malformaciones congénitas y del síndrome epiléptico de la MCE.
Mientras el porcentaje de malformaciones en la población general oscila entre el 2-3 %, en
50
estudios prospectivos recientes el riesgo de malformaciones en MCE oscilaba entre 5 y 13,5 %
(143-145). Este riesgo aumenta con el número de FAE a los que el feto está expuesto y
posiblemente con la dosis diaria total o picos de concentración de FAE (142). VPA y CBZ han
sido relacionados independientemente con el desarrollo de defectos del desarrollo del tubo neural
(DTNs) (143-145), como la espina bífida abierta (EB). La prevalencia de EB con la exposición a
VPA es aproximadamente del 1 al 5,4% y con CMZ del 0,5%. Por ello, en los casos que sea
posible, debe evitarse VPA y CBZ, sobre todo si existen antecedentes de EB familiares. Si VPA
es el fármaco de elección, hay que utilizar la dosis mínima eficaz y evitar los picos de dosis
aumentando el número de tomas o utilizando la fórmula de liberación retardada (144). Son
recomendables dosis inferiores a 1000 mg/día o niveles menores de 70 g, ya que algunos
investigadores han encontrado que, a estas dosis o menores, es poco probable que aparezcan
malformaciones (146).
La suplementación con ácido fólico antes y durante el embarazo reduce de forma
significativa el riesgo de DTNs en mujeres sin epilepsia y el riesgo de recurrencia de DTNs en
mujeres que habían tenido hijos con malformaciones en anteriores embarazos (147). Aunque la
utilidad de la suplementación con ácido fólico para la población general está bien establecida, no
ha sido demostrado que reduzca el riesgo en MCE que toman FAE. Las dosis recomendables de
ácido fólico son objeto de debate, pero tras analizar la relación entre dosis administradas,
concentraciones séricas de folatos y resultados obtenidos en los diversos estudios de
suplementación con ácido fólico, parece apropiado recomendar que las mujeres reciban un
suplemento de ácido fólico a una dosis de 5 mg/día; dosis mayores.no aportan ningún beneficio
(148,149). Hay que iniciar el tratamiento al menos un mes antes de la concepción y continuarlo
como mínimo hasta finalizado el primer trimestre (12-14 semanas), preferentemente durante todo
el embarazo.
Los nuevos FAE tienen un potencial teratogénico no bien conocido en humanos, aunque
todos son teratogénicos en animales, excepto LTG (144,150). En espera de los resultados de los
registros multicéntricos colaborativos prospectivos (EURAP, etc) sobre el riesgo de los FAE en el
embarazo, algunos registros publicados recientemente indican un bajo efecto teratogénico de
LTG cuando es usada en monoterapia, por lo que puede ser un FAE relativamente seguro en el
embarazo (142,150,151).
B) CONSEJOS Y MANEJO PRENATAL
En el 15-37 % de las MCE empeora la frecuencia de las crisis durante el embarazo. Este
agravamiento ha sido relacionado con la presencia de una elevada frecuencia de crisis previa al
mismo, el aumento de las concentraciones de hormonas esteroideas, el estrés psíquico y físico, la
privación de sueño y, sobre todo, la falta de cumplimiento terapéutico y la disminución de niveles
plasmáticos de FAE. No obstante, si las dosis son ajustadas correctamente para mantener
51
concentraciones plasmáticas al mismo nivel que antes del embarazo, sólo el 10 % experimentan
un aumento del número de crisis (134).
1) Controles y recomendaciones terapéuticas
Durante el embarazo hay que buscar el mejor control de las crisis con el menor riesgo para el
feto. El efecto de las crisis no convulsivas en el feto no es claro y existen publicaciones
contradictorias, salvo en caso de trauma secundario (134,152). Las crisis parciales simples no
suponen un riesgo para la madre o el feto. Las crisis generalizadas tónico-clónicas deben ser
controladas; pueden causar bradicardia fetal e hipoxia/acidosis fetal y materna, y, en ocasiones,
hemorragias fetales intracraneales y abortos (134,152).
Si las crisis son bien controladas en monoterapia, hay que continuar habitualmente con el
mismo FAE. Teniendo en cuenta que las malformaciones ocurren durante las primeras semanas
de embarazo, que todos los FAE clásicos son potencialmente teratógenos y que el efecto de los
nuevos es desconocido, la realización de cambios del FAE durante el embarazo está
contraindicada, salvo que exista un pobre control clínico o toxicidad (137).
Es conveniente programar revisiones cada 4-8 semanas en todas las gestaciones, porque
mejora el control y estimula el cumplimiento terapéutico. Habitualmente la concentración
plasmática total y, en menor medida, la concentración libre de los FAE clásicos diminuyen durante
el embarazo, por lo que se recomienda la medición de los niveles plasmáticos cada dos o tres
meses (133,134,139,153). Cuando son empleados FAE con gran afinidad a las proteínas (PHT,
CBZ y VPA) es aconsejable, si es posible, la medición de la concentración plasmática libre. No es
recomendable realizar ajustes de dosis en base a niveles plasmáticos totales si no hay un
empeoramiento de la epilepsia (133,134,139,153).
La farmacodinámica de los nuevos FAE durante el embarazo es poco conocida, salvo en el
caso de LTG. Debido a que el aclaramiento de LTG aumenta marcadamente, incluso más que el
de los FAE clásicos, pero de manera impredecible en cada paciente, podría ser útil la
monitorización mensual de sus niveles durante el embarazo y en el postparto (134).
2) Diagnóstico prenatal de malformaciones fetales
Ningún método es perfecto y nunca se puede garantizar la ausencia de malformaciones. En
el diagnóstico prenatal es importante realizar exámenes ecográficos de alta resolución a partir de
la semana 11-13 de gestación para identificar DTNs severos. Es recomendable su repetición a
partir de la semana 16 a 20, lo que permite identificar fisuras orofaciales, defectos cardíacos y
DTNs caudales (144,153).
Si la MCE toma FAE, especialmente VPA o CBZ, deben medirse los niveles de alfafetoproteína sérica a la 14-16 semana de gestación (144,153). Si el test es anormal y la ecografía
no detecta otras causas de elevación, es planteable la realización de una amniocentesis en la 1516 semana de embarazo, para determinar alfafetoproteína y acetilcolinesterasa; los niveles
52
normales en el líquido amniótico excluyen, con alto grado de confianza, los DTNs y defectos de
pared abdominal.
3) Prevención de hemorragias neonatales
Hay un riesgo de un 10-30% de hemorragia intracraneal, intratorácica o intraabdominal en las
primeras 24 horas de vida de los niños con exposición intrauterina a FAE. Es consecuencia de la
deficiencia de factores de la coagulación que dependen de la vitamina K (II, VII, IX y X), debido a
la inducción del metabolismo e inhibición del transporte de esta vitamina en la placenta. Los FAE
que han sido asociados a deficiencia de vitamina K en el feto son PRM, PHT, PB, CBZ,
etosuximida (ETX), vigabatrina (VGB) y diazepam (DZP) (153,154). La administración de vitamina
K a la MCE puede prevenir esta deficiencia neonatal (Nivel de evidencia IIa) (154). Por ello,
además de la administración de 1 mg de vitamina K intramuscular o intravenosa que deben recibir
todos los neonatos después del parto (Nivel de evidencia Ia; Grado de recomendación A)
(155), se recomienda que las MCE que toman FAE inductores enzimáticos realicen profilaxis con
10-20 mg de vitamina K oral al día en el último mes de embarazo, aunque no ha sido demostrada
la eficacia de esta medida en la prevención de hemorragias neonatales (Nivel de evidencia IV;
Grado de recomendación C) (133,137,152,153). Si ocurre una hemorragia interna en el recién
nacido, la alternativa es administrar transfusiones de plasma congelado fresco.
C) ACTUACIÓN EN LAS CRISIS DURANTE EL PARTO.
Si aparecen crisis convulsivas o repetidas durante el parto deben tratarse rápidamente con
benzodiazepinas intravenosas (DZP), aunque hay que tener en cuenta la posibilidad
de
intoxicación en el recién nacido y problemas respiratorios maternos (153). Puede administrarse
VPA o PHT por vía intravenosa, siendo este último menos aconsejable porque inhibe las
contracciones uterinas y prolonga el parto. Hay que recomendar la cesárea cuando aparecen
crisis convulsivas, sobre todo si son repetidas, y cuando la madre es incapaz de cooperar durante
el parto debido a los trastornos del nivel de consciencia producidos por crisis de ausencia o
parciales complejas repetidas (153).
D) PUERPERIO. LACTANCIA
En el periodo postparto, el metabolismo y nivel de proteínas retornan a su estado
pregestacional. Como los requerimientos de FAE descienden, en los casos en que haya existido
un aumento de la dosis de FAE durante el embarazo debe incrementarse la vigilancia clínica y de
los niveles séricos, durante las primeras 6-8 semanas postparto,.
Lactancia (Tabla 9)
Aunque la leche materna de la MCE puede contener FAE, la proporción que ingiere el
lactante es pequeña. Como regla general, la lactancia materna debe ser fomentada, puesto que
los beneficios superan al pequeño riesgo de efectos adversos. Los FAE que tienen una débil
unión a proteínas presentan concentraciones más elevadas en la leche. La concentración
53
plasmática en el niño depende de la cantidad excretada en la leche y la vida media de eliminación
en el neonato, que, con la excepción de CMZ y ETX, puede ser más prolongada que en el adulto,
especialmente en el caso del PB. Es recomendable dividir la dosis total de FAE en varias tomas,
de manera que la cantidad que pase a la leche sea siempre la mínima, así como dar de mamar
después de unas horas de haber tomado la medicación (156).
Cuando la MCE recibe tratamiento con PB, PRM o benzodiazepinas (BZD) hay que valorar
con más cuidado la recomendación de la lactancia materna, ya que es más frecuente la aparición
de depresión del SNC manifestada como un reflejo de succión débil, somnolencia excesiva y
escaso aumento de peso. Hay que vigilar la aparición de un síndrome de abstinencia
(hiperexcitabilidad, llanto fácil, crisis...). Puede reducirse la lactancia materna y suplementarla con
lactancia artificial.
Salvo en los casos de LTG y TPM, disponemos de escasos datos de los nuevos FAE. LTG
alcanza concentraciones en plasma del lactante cercanas al 30 % de los niveles plasmáticos de
la madre a las dos o tres semanas del parto, concentraciones que son equiparables a la terapia
activa del niño. Aunque no han sido observados efectos adversos en estos niños, hay que ser
prudente al recomendar la lactancia en MCE que toman LTG (134,156). En el caso de TPM, el
lactante tiene niveles indetectables o muy bajos a las dos a tres semanas después del parto y no
se han observado efectos adversos (134).
TABLA 9. FAE y lactancia2,24
FAE
Leche/plasma materno
Carbamazepina
0,4-0,6
Etosuximida
0,8-0,9
Fenobarbital
0,36-0,6
Primidona
0,7-0,9
Fenitoína
0,18-0,4
Acido valproico
0,01-0,10
Lamotrigina
0,47-0,77
Topiramato
0,69-0,86
Levetiracetam
3,09
Vida media adulto
8-25
32-60
75-126
4-12
12-50
6-18
24
19-23
6-8
Vida media neonato
8-28
32-40
45-500
7-60
15-105
30-60
-
TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO EN LAS ENFERMEDADES MEDICAS (TABLA 10)
54
Como la epilepsia puede coexistir con diversas enfermedades, es importante conocer la
influencia de las mismas o de los fármacos utilizados en la frecuencia de las crisis, así como las
interacciones medicamentosas y las posibles exacerbaciones de dichas enfermedades por los
FAE.
TABLA 10. Uso de FAE en las diferentes enfermedades médicas25-41,48
Patología
Hepatopatía
Recomendables
TPM, GBP, LVT,OXC
Nefropatía
TGB, VPA, CBZ, PHT,
Clonazepam, ETX
VPA, TGB, LTG, GBP,
LVT, TPM
OXC, GBP,
Cardiopatía
Porfiria
GBP, LVT, LTG, TGB
TMO
(fase prendimiento)
GBP, LVT, LTG, TGB
TMO (tras fase
de prendimiento)
y Enf. proliferativas
hematológicas
GBP, LVT, TGB, TPM
Infección VIH
OXC
Manejo prudente No recomendables
PHT, PB, CBZ,
VPA, LTG
TGB
LTG, GBP, LVT,
TPM, OXC, PB
PHT, CBZ, OXC
CLN, DZP
PHT, FB
CBZ, VPA, PB, PHT,
LTG, TGB, PRM, TPM
CBZ, VPA, OXC
PHT, PB, VPA,
OXC
CBZ
PHT, PB, CBZ,
LTG
VPA
TMO: Trasplante de médula ósea
A) ENFERMEDAD CARDÍACA
Las complicaciones cardiovasculares más comunes de los FAE son hipotensión y arritmias,
especialmente cuando son utilizados por vía parenteral en infusión rápida (157,158). De los
tratamientos parenterales que disponemos en nuestro país el más seguro, desde el punto de vista
cardiovascular, es VPA, aunque las BZD pueden también usarse de forma transitoria. Debe
usarse con precaución PHT intravenosa en casos de patología cardíaca o en ancianos. La
velocidad de infusión debe ser mucho más lenta (10-25 mg/minuto) y requiere monitorización
electrocardiográfica. En ancianos con enfermedad miocárdica grave, bradicardia sinusal o
bloqueos A-V de segundo o tercer grado no debe emplearse.
En el tratamiento crónico de pacientes con enfermedades cardíacas hay que evitar CBZ y
PHT debido al riesgo de producción de arritmias (157-159). Son FAE más seguros GBP, LTG,
TGB, VPA y LVT.
En pacientes con procesos cardíacos estables es necesario seleccionar un FAE con bajo
potencial de interacciones con otras medicaciones. Hay que evitar los que tienen alta unión a
proteínas (PHT, VPA) y los inductores potentes del citocromo P-450 (CBZ, PHT, FB, PRM), que
pueden interaccionar con diferentes fármacos antiarrítmicos (amiodarona, verapamilo, diltiazem,
digoxina, disopiramida, mexiletina, quinidina) (158-160). Los FAE inductores
55
enzimáticos
aumentan el metabolismo de los anticoagulantes dicumarínicos. TGB, VPA, LTG, VGB, GBP y
TPM no interfieren con anticoagulantes; tampoco OXC interacciona con warfarina de forma
relevante (57,158).
B)ENFERMEDAD RENAL (TABLA 11)
Los FAE cuyas concentraciones resultan más afectadas en presencia de fallo renal son
aquellos que se eliminan esencialmente por esta vía como fármaco activo, como GBP, VGB,
TPM, LVT y PB, por lo que son requeridas dosis más bajas de los mismos. En caso de
insuficiencia renal son recomendables VPA, LTG, TGB y BZD (157,158,161,162).
Durante la hemodiálisis los FAE son eliminados de la circulación por un gradiente de
concentración desde la sangre al dializador a través de la membrana del filtro. Aunque no es fácil
predecir el efecto de la hemodiálisis en los FAE, son los más solubles en agua, con menor unión
a proteínas y menor volumen de distribución los que sufren más cambios en sus concentraciones.
La hemodiálisis no altera significativamente las concentraciones séricas de PHT, CBZ, VPA y
TGB (157,158,161).
57
TABLA 11 .Efecto de la insuficiencia renal y la diálisis en la farmacocinética de los antiepilépticos19,25
FAE
INSUFICIENCIA RENAL (IR)
DIÁLISIS
No cambios relevantes
CarbamazepinaNo cambios relevantes
Gran pérdida durante la hemodiálisis. Recomendada una dosis de carga
Gabapentina Disminución de eliminación en función del aclaramiento de creatinina*.
de 200-300 mg después de 4 horas de hemodiálisis.
Lamotrigina Disminución del aclaramiento para la droga conjugada y no modificada; dobleAproximadamente el 20 % (rango entre el 5,6-35,1 %) de LTG corporal
vida media. Debe reducirse la dosis.
es elimida tras una sesión de hemodiálisis de 4 horas.
50% del pool corporal es eliminado tras 4 horas de hemodiális.
Levetiracetam Disminución de aclaramiento en función del de creatinina**;
Incremento de la vida media sobre un 60%.
Recomendada una dosis suplementaria de 250-500 mg de LVT tras diálisis.
Oxcarbazepina Aclaramiento muy reducido de OXC y derivado monohidroxi (MHD). Cuando No se conoce el efecto de hemodiálisis en concentración de MHD.
el aclaramiento de creatinina es menor de 30 ml/min debe comenzarse
Es difícil predecir la concentración de OXC que se elimina. Vigilar.
con la mitad de la dosis estándar (300 mg/día).
Fenobarbital Concentración sérica sin cambios, pero posible acumulación. Es necesario a Gran perdida; suplemento tras diálisis, sin claras guías.
menudo disminuir la dosis, sin claras guías; ajustar según concentraciones
séricas.
No suele precisar modificaciones, pero al disminuir la unión a proteínas aumenta
No relevantes
Fenitoína
la fracción libre y desciende concentración total sérica: monitorizar los niveles de
PHT libre (mantener entre 1-2 mg/l) y administrar la medicación tres veces al día.
No bien conocido el efecto de la IR; pero debería reducirse la dosis,
Pérdida significativa de PRM y sus metabolitos: medir la concentración
Primidona
según niveles plasmáticos de PB y PRM. Acumulación y posibles síntomas
plasmáticade PB y PRM tras hemodiálisis y administrar dosis de carga.
tóxicos.
Sin cambios relevantes. Incremento de la fracción libre del 20%
No relevantes
Tiagabina
El
aclaramiento
disminuye
un
42%
en
IR
moderada
y
un
52%
en
IR
severa:
Gran pérdida. Puede caer por debajo de la concentración mínima terapéutica
Topiramato
disminuir las dosis en estos casos.Evitar en pacientes con nefrolitiasis.
y necesitar dosis suplementarias antes de la diálisis (no hay guías claras)
Poco afectado; menos del 20% es removido en diálisis.
Acido valproicoPoco efecto en metabolismo de VPA. No obstante, por la alta unión a proteínas
disminuye la concentración total, sin cambios en la concentración libre.
Posiblemente no relevantes
Clonazepam Posiblemente no relevantes
Muy afectado (en una sesión de 6 horas puede eliminarse
Etosuximida No relevantes
aproximadamente un 50% de ETX corporal)
58
C) ENFERMEDAD HEPÁTICA (TABLA 12)
Con la excepción de GBP, muchos FAE tienen algún metabolismo hepático, aunque el
hígado no sea el lugar primario de eliminación, como en los casos de TPM y LVT. La mayoría
(PHT, PB, BZD, CBZ, TGB Y TPM), sufren una transformación oxidativa primaria o hidrolítica
dentro del retículo sarcoplásmico por isoenzimas del sistema del citocromo P-450 (reacciones de
fase 1) y, posteriormente, reacciones secundarias de conjugación, más comúnmente con ácido
glucurónico. Son una excepción la LTG y lorazepam, que sufren primariamente reacciones de
glucoronización. La enfermedad hepática, aguda o crónica, produce cambios variables en la
farmacodinámica de los FAE, aumentando el riesgo de sobredosificación, riesgo que es
incrementado debido a la propia hepatotoxicidad de los FAE. A pesar de estos hechos, ningún
FAE suele precisar grandes ajustes de dosis en las insuficiencias hepáticas leves o moderadas
(157,163).
Hay que emplear con precaución en la insuficiencia hepática PHT, VPA o BZD, dada su
elevada unión a proteínas y, en el caso de VPA, por su mayor hepatotoxicidad. Debido a su
preferente metabolismo hepático, hay que evitar el uso de LTG y, posiblemente, TGB, aunque
esta última parece más segura, ya que su concentración sérica es baja. Los fármacos más
recomendables son TPM, GBP, OXC y LVT (157,158,163).
TABLA 12. Efecto de la enfermedad hepática en la farmacocinética de los FAE
FAE
Efecto
Carbamazepina Posible intoxicación . Monitorización frecuente de niveles de CMZ y de su metabolito 10-11
epóxido.
Gabapentina
Ninguno
Lamotrigina
Disminuye el aclaramiento; necesario reducir la dosis
Levetiracetam Ninguno
Oxcarbazepina Pocos efectos. No son necesarios ajustes de dosis.
Fenobarbital
Considerable elevación de la vida media en pacientes con cirrosis; no se altera llamativamente
en la hepatitis aguda. Hay que medir los niveles plasmáticos en pacientes con cirrosis.
Fenitoína
Se acumula cuando existe disfunción hepática. Al disminuir la producción de
albúmina y aumentar la bilirrubina, disminuye la capacidad de unión a proteínas, por lo que
aumenta la concentración libre.
Primidona
No efecto en caso de hepatitis viral aguda; no otra información disponible
Tiagabina
Disminución del aclaramiento y unión a proteínas; aumento de la vida media. Incrementa la
concentración, así como fracción libre. Debe reducirse la dosis en pacientes con daño hepático.
Topiramato
Ligera a moderada disminución del aclaramiento.
Acido valproico La unión a proteínas disminuye en cirrosis alcohólica y hepatitis viral.
Incremento de la fracción libre, sin cambios en la concentración total.
Puede causar hepatotoxicidad; debe evitarse en hepatopatías.
Vigabatrina
Ninguno esperado
Etoxusimida
Extenso metabolismo hepático; puede disminuir su aclaramiento.
Benzodiazepinas Posible acumulación y efecto negativo sobre manifestaciones clínicas de insuficiencia hepática.
Uso desaconsejado.
59
D) PORFIRIA (157,164)
Las crisis epilépticas de los ataques de porfiria no suelen requerir tratamiento con FAE,
excepto si son prolongadas o recurrentes. Los FAE que deben ser utilizados en estos casos son
GBP y OXC. Pueden exacerbar la porfiria CBZ, VPA, PB, PHT, TGB, LTG, TPM, DZP y
clonazepam. Aunque no está exento de riesgo, clonazepam puede emplearse si es necesario un
tratamiento urgente de las crisis.
E) ENFERMEDADES PROLIFERATIVAS HEMATOLÓGICAS (165)
Las crisis que aparecen en las enfermedades mieloproliferativas o linfoproliferativas pueden
tener muchas etiologías. En ocasiones el tratamiento consiste en corregir un trastorno reversible
(ej.- hidroelectrolítico) y no hay que emplear FAE. Otras veces es necesario la disminución del
tratamiento quimioterápico (Ej.-vincristina, metrotexate intratecal, citarabina, ifosfamida, Lasparaginasa o ciclosporina). En caso de que sea necesario un FAE en la fase aguda de la crisis,
debe emplearse BZD.
Los FAE pueden interferir en el proceso de base y su tratamiento. Como terapia a largo
plazo, PHT y VPA se asocian a trombocitopenia. CBZ y PHT pueden producir reacciones
idiosincráticas (dermatológicas, etc..), que ocurren con más frecuencia en el contexto de estas
enfermedades hematológicas e inmunosupresión. CBZ, PHT y PB interaccionan con esteroides y
ciclosporina. Son buenas alternativas en estos casos GBP, LTG, TGB y LVT.
F) TRASPLANTE (158,166)
Los FAE inductores enzimáticos hepáticos (PB, CBZ, PHT) aumentan el metabolismo de
esteroides, tacrolimus y ciclosporina, por lo que puede ser necesario aumentar sus dosis (un 2530% en el caso de los corticoides) para conseguir niveles terapéuticos adecuados y evitar el
rechazo. VPA es una elección razonable, salvo en el caso de trasplante hepático o en la fase de
prendimiento del injerto del trasplante médula ósea (2-6 primeras semanas), donde está
contraindicado. En el trasplante hepático GBP, TPM y LVT son más apropiados. En la fase de
prendimiento del injerto del trasplante de médula ósea, los FAE más recomendables son GBP,
TGB, LVT y LTG. CBZ está relativamente contraindicada en pacientes con trasplante de médula
ósea, tanto durante como después de la fase de prendimiento del injerto, por sus efectos tóxicos
hematológicos. OXC tiene menos riesgo potencial, aunque también debe evitarse en estos casos.
G) ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (158,165)
Los FAE con efectos supresores respiratorios, como BZD y barbitúricos, pueden causar
depresión respiratoria, apnea o laringoespasmo, sobre todo al ser administrados por vía
intravenosa; deben evitarse en personas con insuficiencia respiratoria crónica. Clonazepam
induce aumento de salivación, lo que incrementa el riesgo de depresión respiratoria (165).
La hipoxia severa prolongada y la hipercapnia puede acompañarse de crisis generalizadas y
mioclonías El tratamiento debe dirigirse al control de la insuficiencia respiratoria y su etiología
60
(infecciones, etc..) y no es necesario el uso crónico de FAE. En fase aguda puede utilizarse por
vía intravenosa PHT o, con una monitorización rigurosa, DZP.
La teofilina puede causar crisis en personas sin antecedentes de epilepsia, tanto debido a
una sobredosis aguda como en el uso crónico. Existe una mayor predisposición en casos de
anomalías estructurales o funcionales del SNC y en el anciano, incluso a niveles terapéuticos.
Debe evitarse en pacientes epilépticos ante el riesgo de exacerbación de las crisis. La teofilina
reduce los niveles de PHT y, por otro lado, PHT, PB y CBZ inducen el metabolismo de teofilina,
disminuyendo sus concentraciones plasmáticas.
H) INFECCIÓN VIH
En los infectados por el VIH las crisis epilépticas son más frecuentes en los estadios más
avanzados de la enfermedad (bajo contaje de CD4+ y alta carga viral), cuando es más probable
que existan diversas patologías intracraneales (166-171). Siempre que no exista un claro factor
metabólico precipitante reversible, es recomendable iniciar el tratamiento con FAE después de la
primera crisis, dado que existe alta probabilidad de recurrencia y predisposición hacia el estado
de mal epiléptico.
El manejo de las crisis plantea numerosos problemas terapéuticos debido a las diversas
alteraciones fisiológicas que presentan estos pacientes, así como a las interacciones
farmacológicas y efectos sobre la replicación viral que pueden producir los FAE. Entre las
alteraciones fisiológicas que afectan a la farmacocinética de los FAE es destacable la
hipoalbuminemia, que eleva la concentración libre de los FAE que tienen una intensa unión a
albúmina (167,170,171) y la hipergammaglobulinemia, que aumenta el riesgo de reacciones de
hipersensibilidad (hasta el 14% de los VIH positivos que toman PHT pueden desarrollar
reacciones de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson) (167,171).
La personas infectadas por el VIH suelen ser tratadas con múltiples fármacos para la
profilaxis de infecciones oportunistas e inhibir la replicación viral. Las interacciones
farmacológicas con los FAE deben ser evaluadas con cuidado. Habitualmente en la terapia
antirretroviral de gran actividad son empleados regímenes de al menos tres fármacos
antirretrovirales, que combinan inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (ITIN),
inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) e inhibidores de la proteasa (IP).
Debido a su metabolismo, las interacciones con ITIN (zidovudina, didanosina, zalcitabina,
estavudina, lamiduvina, abacavir) son menos comunes que con los ITINN (nevirapina,
delavirdina, efavirenz), que son más activamente metabolizados a través del sistema del
citocromo P-450. No obstante, VPA, al inhibir la glucoronización, puede aumentar los niveles de
zidovudina (172).
Las interacciones que afectan a IP (saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir,
lopinavir) son más importantes; pequeñas alteraciones de sus niveles séricos conducen a rápidas
61
apariciones de resistencias virales, incrementos de la replicación viral y fallos en la terapia
(167,170,171). Como el metabolismo de los IP ocurre sobre todo en el isoenzima CYP3A del
citocromo P-450, hay que evitar FAE que induzcan su actividad como son PB, PHT y CBZ, ya que
su uso conjunto puede producir concentraciones séricas bajas de IP y reducir su eficacia, como
ocurre al asociar CBZ e indinavir (167,170,171). Ritonavir es un potente inhibidor del subsistema
CYP3A del citocromo P450; eleva los niveles séricos de CBZ y también puede inducir o inhibir el
metabolismo de PHT dependiendo de la duración de la terapia (170,171) . El nelfinavir reduce la
concentración sérica de PHT en un 20-40 %(171). Por otro lado, los IP y FAE compiten en la
unión a proteínas plasmáticas, dando lugar a concentraciones supraterapéuticas de IP o aumento
de niveles libres del FAE , lo que puede producir efectos adversos intolerables, toxicidad y
disminuir la adherencia al tratamiento (167,170,171).
VPA, en estudios in vitro, estimula la replicación viral del VIH (167,170,171). Aunque es
incierta la relevancia clínica de este dato experimental en la era de la terapia antirretroviral de
gran actividad, hay que evitar el uso de VPA en pacientes VIH seropositivos hasta que existan
estudios más concluyentes, a menos que los beneficios superen al riesgo.
Ya que tanto IP como algunos FAE (más frecuente PHT y PB) se asocian al desarrollo de
osteoporosis y osteonecrosis, esta combinación de fármacos debe ser utilizada con prudencia en
pacientes osteopénicos (170,171). Si debe emplearse esta asociación, hay que realizar un
tratamiento agresivo con suplementos de calcio y vitamina D.
Para evitar estos problemas, es más adecuado utilizar GBP, LVT, TPM y TGB. Si se
administran de forma conjunta antirretrovirales y FAE con metabolismo hepático o con alta unión
a proteínas, hay que vigilar la carga viral, progresión de la enfermedad y niveles de FAE. En
casos de fallos terapéuticos (aumento de la carga viral) deben considerase posibles interacciones
farmacológicas o fisiológicas.
USO DE FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS EN EL ANCIANO
Debido a los cambios fisiológicos progresivos que se producen con la edad, pueden
afectarse tanto la absorción como la distribución y la eliminación de los fármacos; desde el
punto de vista cuantitativo, sin embargo, resultan especialmente relevantes los cambios que
afectan a esta última. Tanto la excreción renal como el metabolismo se encuentran
enlentecidos, propiciando el acúmulo del fármaco y, en consecuencia, facilitando la aparición de
reacciones adversas dosis-dependientes; en relación a los procesos de biotransformación, ha
de tenerse en cuenta que tienden a hallarse especialmente afectados los procesos metabólicos
de fase I (oxidación, reducción e hidrólisis), en tanto que los de fase II (conjugación) suelen
mantenerse casi intactos.
Pero han de tenerse igualmente en consideración factores farmacodinámicos que
62
también propician la aparición de efectos indeseables en el anciano y que se derivan de la
pérdida de la capacidad de reserva homeostática del organismo, así como de cambios en la
densidad de receptores farmacológicos (61).
Un factor de importancia no desdeñable es la frecuente comorbilidad con otras patologías
propias de la edad avanzada que propician la polimedicación y pueden ser, por tanto, causa de
interacciones farmacológicas importantes (62).
Por último, son factores adicionales a considerar en el tratamiento antiepiléptico del anciano
son: Las diferentes etiologías de las crisis diferentes a las otros grupos de edad, la mayor
hipersensibilidad a efectos secundarios (sobre todo a nivel del SNC) y la coexistencia de
alteraciones de la memoria e intelectuales que dificultan el cumplimiento terapéutico.
Mencionaremos las evidencias más importantes referidas a algunos de estos aspectos
específicos:
1) Influencia de las alteraciones farmacocinéticas:
La variabilidad farmacocinética entre ancianos es mayor que en la población más joven, por
lo que es más difícil predecir las dosis óptimas de FAE. De todos los cambios fisiológicos
relacionados con la edad, son la concentración de proteínas plasmáticas y la reducción del flujo
sanguíneo y volumen hepático los que tienen un efecto más importante en la farmacocinética de
los FAE (173-177). Aunque la concentración de albúmina suele disminuir sólo ligeramente con la
edad y no debería influir teóricamente en la unión de los FAE, suelen coexistir otras
enfermedades que bajan las concentraciones de estas proteínas, por lo que se altera la fracción
libre de los FAE. Este hecho es significativo para FAE con alta unión a proteínas como PHT, VPA
y DZP, y en menor medida CBZ. Como podrían observarse fenómenos terapéuticos y tóxicos con
niveles totales más bajos de lo normal, es recomendable la medición, a ser posible, de la
fracción libre de estos FAE (160,173-177).
2) Inicio y dosificación del tratamiento con FAE:
Aunque el tema es motivo de controversia y la decisión debe ser siempre individualizada,
en pacientes ancianos con una primera crisis generalizada sin lesiones o causas aparentes, con
EEG normal y sin factores de riesgo que comprometan su vida en el caso de recurrencia de las
crisis, puede valorarse prescindir de un tratamiento crónico con FAE. En crisis con precipitantes
claros (Ej.- alteraciones metabólicas, etc), sólo debe corregirse el fenómeno causante de la
crisis. El tratamiento crónico debe aconsejarse en crisis remotamente sintomáticas, cuando
existen anomalías en el EEG y en crisis parciales (178).
Hay que procurar controlar las crisis en monoterapia. Para mejorar la tolerancia, como guía
general puede comenzarse el tratamiento con la mitad de la dosis inicial en el adulto joven y
realizar incrementos más lento, sobre todo en el caso de CBZ (173-178). Como existe un mayor
potencial de toxicidad es recomendable una reducción de las dosis total de un 20% (179).
63
3) Uso de los diferentes FAE en el anciano (Tabla 13):
Hay comparativamente pocos estudios de farmacocinética, interacciones medicamentosas,
eficacia y seguridad de los FAE en los ancianos. Difieren en muchos aspectos de los adultos
jóvenes y la información aplicable a estos últimos no es perfectamente extrapolable, lo que hace
difícil recomendar FAE específicos. Además representan un grupo más heterogéneo y con
múltiples enfermedades concomitantes que hay que valorar a la hora de iniciar el FAE
(hepatopatía, nefropatía...).
Debido a su mejor relación entre efectividad, interacciones y toxicidad, son considerados
de primera elección en el tratamiento del anciano con epilepsia parcial VPA, GBP, TPM
(Evidencia de nivel IV) y LTG (Evidencia de nivel Ib; Recomendación grado A) (173-177,
180). TGB y LVT no están aprobados en monoterapia en nuestro país. LTG ha demostrado su
eficacia en monoterapia en la epilepsia del anciano, en general a dosis más bajas que en la
epilepsia del adulto (180), puede emplearse en una toma única al día. La GBP es útil en el
tratamiento de las crisis parciales, con o sin generalización; aporta la posibilidad de un escalado
más rápido que LTG y TPM (181). Hay que valorar la existencia de trastornos cognitivos antes de
utilizar TPM, ya que puede empeorarlos, sobre todo a nivel
del lenguaje. En las crisis
generalizadas idiopáticas VPA es el fármaco de primera elección; son de segunda elección TPM
y LTG, salvo en las crisis mioclónicas, que pueden empeorar con LTG (en estos casos podrían
combinarse VPA y BZD) (173,177,179). PB y PRM deben evitarse por sus importantes efectos
secundarios, sobre todo a nivel cognitivo.
64
TABLA 13. Peculiaridades de los FAE en el anciano30,42
FAE
Peculiaridades en el anciano
Pauta de tratamiento
- Alta unión a proteínas: disminuiye la concentración total y aumenta la
- La dosis debe ser más baja: inicio con 200 mg/día;
libre
incrementos de 30 mg/día.
-Numerosas interacciones con fármacos
- Monitorización de la concentración libre en caso de
- Precaución en pacientes con defecto de conducción cardíaca
disminución de
- Acelera pérdida ósea, especialmente en mujeres: aumenta riesgo de
albúmina sérica o concentración total no esperada
fracturas.
- La infusión iv tiene mayor riesgo de hipotensión y arritmias:
- Riesgo de desarrollo de trastornos cognitivos, inestabilidad y ataxia infusión más lenta
(10-25 mg/min).
- Disminuir la dosificación hasta un 40% con vigilancia de
CARBAMAZEPINA -El aclaramiento de CMZ se reduce en un 30-40%
- Interacciones significativas con otros fármacos y alimentos
efectos tóxicos.
- Precaución en trastornos de conducción cardíaca.
- Iniciar con 100 mg/día y subir 100 mg cada 4-7 días hasta lo
- En pacientes con disfunción del sistema nervioso autónomo (diabetes..)
tolerado o
puede
necesario clínicamente (concentración de 5 a 7 g/mL puede
precipitar retención urinaria aguda, debido a sus efectos anticolinérgicos
ser razonable)
ligeros
- Efectos cognitivos, desequilibrio y ataxia.
- Puede agravar las neuropatías periféricas y causar deficiencia de folato.
- Puede producir hiponatremia..
-No suelen precisarse modificaciones importantes de
AC. VALPROICO - El metabolismo disminuye y se eleva la fracción libre sérica.
- Se reduce el aclaramiento de droga libre en un 40-65%.
dosificación, pero
- Escasas interacciones con otros fármacos.
es recomendable emplear dosis ligeramente más bajas de las
- Evitar en pacientes con hepatopatías, síndromes parkinsonianos habituales.
y
temblor esencial
- La dosis de inicio razonable debería ser 7,5 a 15 mg/kg/d,
- Reducción de aclaramiento al reducirse el aclaramiento de creatinina - Las dosis deben ser menores (30-50%)
GABAPENTINA
- Riesgo de trastornos cognitivos
- Teóricamente podría usarse dos veces al día.
- Reducción de aclaramiento,
- No suele ser necesario ajustar la dosis.
LAMOTRIGINA
- Puede administrase en una o dos tomas al día
- Reducción de aclaramiento.
- Escasa experiencia en el anciano
TIAGABINA
- Reducción de aclaramiento
- Reducir la dosis cuando existe afectación de función renal.
TOPIRAMATO
- Puede producir efectos cognitivos, sobre todo a nivel del lenguaje.
- Ajustes de la dosis según la función renal
LEVETIRACETAM -- Reducción del aclaramiento un 38%; la vida media aumenta alrededor
de 2,5 horas.
- No recomendable
FENOBARBITAL - Aumento notable de concentración paralela al declive de función renal.
- Induce importante sedación, trastornos cognitivos y síntomas depresivos.
- Ajustes de dosis según función renal
OXCARBAZEPINA - Menor eliminación del metabolito activo 10-hidroxicarbazepina
- Induce hiponatremia.
FENITOÍNA
65
66
5.ii. TERAPÉUTICA ANTIEPILÉPTICA DE LAS CRISIS EN SITUACIONES AGUDAS
Las crisis que acontecen como consecuencia directa o en estrecha relación temporal con
un factor patógeno que causa una afectación aguda cerebral se denominan crisis provocadas o
sintomáticas agudas (CSA) [1]
Este tipo de crisis se encuadran en las condiciones que cursan con crisis epilépticas pero
que no conllevan un diagnostico de epilepsia según la actual Clasificación Internacional de los
Síndromes Epilépticos y Síndromes relacionados (ILAE 2001)
Las CSA difieren de la epilepsia en varios aspectos :
1. Una asociación causal claramente identificable. La secuencia temporal es muy
estrecha, se acepta su presentación durante la primera semana del daño cerebral
(traumatismo
craneoencefálico,
ictus,
craneotomia,) o durante el mismo
(meningoencefalitis, trastorno metabólico o tóxico, fiebre).
2. Tendencia general a no recurrir, aunque el riesgo de epilepsia subsiguiente puede
estar incrementado en relación a la intensidad o gravedad de la causa.
3. No suele ser necesario el tratamiento antiepiléptico a largo plazo, aunque si
lo requiere en ocasiones a corto plazo, hasta que la situación aguda se
resuelve.
Es fundamental en las CSA el diagnostico etiológico ya que habitualmente es de
mayor gravedad que las propias crisis y el tratamiento de la enfermedad de base es prioritario
puesto que las crisis son consecuencia directa de la misma.
TRATAMIENTO DE LAS CSA
El tratamiento de las CSA es el de la enfermedad causal y, por tanto es diverso. La
necesidad de tratar con antiepilépticos o no a largo plazo precisa un detallado análisis, de las
circunstancias en las que se produjo la crisis y la valoración del riesgo de una nueva crisis una
vez controlada la enfermedad subyacente. Si son debidas a causas sistémicas (toxicas,
metabólicas, infecciosas) lo habitual es reducir el tratamiento antiepiléptico al tiempo de
resolución de las mismas. En las causas con lesiones estructurales cerebrales (ictus,
traumatismo, post cirugía encefálica) que presentan un riesgo elevado tanto de crisis
sintomáticas como de epilepsia las decisiones sobre la duración del tratamiento son más
complicadas. Aunque los antiepilépticos resultan efectivos en el tratamiento de las crisis de
forma aguda, ninguno ha demostrado retrasar o reducir el desarrollo de epilepsia tardía.
Sobrepasa los limites de este articulo las referencias a la necesidad del tratamiento
antiepiléptico, el tipo y duración del mismo en cada una de las posibles causas
desencadenantes.
67
Indicaremos pautas de actuación en algunas de las CSA, según los distintos niveles de
evidencia constatada.
EVIDENCIAS CONSTATADAS
Un meta-análisis de los ensayos clínicos randomizados en el tratamiento de CSA con
FAE frente a placebo, han demostrado su eficacia : el Fenobarbital (PB) en la prevención
de las crisis febriles y por malaria; el diacepam (DZP) en las crisis por medios de contraste,
la Fenitoina (PHT) y carbamacepina (CBZ) en las postraumáticas, y el lorazepam (LZP) en
las relacionadas con el alcohol. Pero en ningún caso superaron al placebo en el desarrollo
de una epilepsia a largo plazo . Lo que confirma el efecto de los FAE sobre las crisis y su
nula eficacia en la prevención del desarrollo de la epileptogénesis [182] (Recomendación
de Grado A).
1. TUMORES CEREBRALES
Las crisis epilépticas constituyen el síntoma inicial en más de la mitad de los tumores
gliales cerebrales y en una cuarta parte de los meningiomas. El riesgo de crisis varia según
el tipo de tumor cerebral, grado de malignidad y localización. Los gliomas de bajo grado
presentan una mayor probabilidad de presentar crisis (83% de astrocitomas) que los de
mayor malignidad (36% de glioblastomas) [183].
La Academia Americana de Neurología (AAN), basandose en una revisión de
ensayos clínicos randomizados y heterogéneos, al igual Forsyth P., y col. con un ensayo
clínico similar de una muestra pequeña no recomiendan el uso profiláctico con FAE en
pacientes con tumores cerebrales que no han presentado crisis [98,184] (Recomendación
de Grado B).
2. ACCIDENTES VASCULARES CEREBRALES
Los accidentes vasculares cerebrales (AVC) presentan un alto riesgo de presentar
CSA (2.5-6%), incluso como síntoma de presentación y mayor riesgo en hemorragias e
infartos cerebrales. [185,186]. En los casos de trombosis de venas y senos cerebrales esta
posibilidad es mucho mayor (34%) [187]
Aproximadamente el 1% de AVC presentan un SE agudo [186]. Estudios
retrospectivos de series clínicas han demostrado una menor incidencia de epilepsia en
68
pacientes que desarrollan una CSA en el AVC, respecto a los que presentan crisis más
tardíamente [188]
No existen estudios prospectivos randomizados sobre el uso profiláctico de FAE en
pacientes con AVC que no han sufrido crisis epilépticas. Passero S y col., han encontrado
una menor incidencia de CSA, en el seguimiento de pacientes con hemorragias lobares
supratentoriales con el uso profiláctico de FAE [189] (Evidencia de nivel III;
Recomendación de Grado C).
La mayoría de estudios existentes son series clínicas prospectivas sin grupo control
que recomiendan limitar el uso de FAE solo en el caso de presentar una CSA. [187,190]
(Evidencia de nivel III; Recomendación de Grado C).
3. TRAUMATISMOS CRANEALES
Los traumatismos craneales son la causa del 2-3% de las epilepsias.
Aproximadamente el 12% de los traumatismos severos desarrollaran crisis tardías [191].
Las crisis precoces en el periodo post-traumático pueden causar daño cerebral secundario
como resultado de un aumento de las demandas metabólicas, de la hipertensión
intracraneal y un exceso de liberación de neurotransmisores y por esta razón se ha
recomendado el uso profiláctico de antiepilépticos en el manejo de lesiones cerebrales por
traumatismos.
Los ensayos clínicos recogidos en la literatura se restringieron a pacientes adultos
considerados de alto riesgo para crisis post-traumáticas por haber presentado traumatismos
encefálicos severos. La AAN a partir de un meta-análisis de ensayos clínicos, la mayoría
randomizados, con el empleo de antiepilépticos (PHT, CBZ, VPA, y PB) frente a placebo
en la profilaxis de las crisis traumáticas concluyeron que para pacientes adultos con
traumatismos encefálicos severos la profilaxis con PHT es efectiva en disminuir el riesgo de
crisis post-traumáticas precoces. La profilaxis con antiepilépticos no es eficaz en disminuir el
riesgo de crisis post-traumáticas tardías
(Nivel de evidencia I), por lo que no se
recominenda su utilización como profilaxis primaria (Recomendación de Grado A). Así, el
tratamiento con PHT, CBZ o VPA no debe emplearse más allá de una semana del
traumatismo al no disminuir este riesgo [192].
Una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorizados de Schierthout y
Roberts alcanzaron parecidas conclusiones: los tratamientos profilácticos con antiepilépticos
eran efectivos en la reducción de las crisis tempranas, pero no encontraron evidencia que
indique que reduzcan la aparición de crisis tardías o que tengan algún efecto sobre la
69
mortalidad y la discapacidad neurológica. La evidencia disponible era insuficiente para
establecer un beneficio neto del tratamiento profiláctico suministrado en cualquier momento
posterior a la lesión [95]. El tratamiento crónico solo debe considerarse después de la
presentación de crisis tardías.
4. ABSTINENCIA DE ALCOHOL
La interrupción brusca del consumo crónico de alcohol disminuye el umbral critico y
como resultado en las 6-48 horas del abandono pueden presentarse crisis. Es posible que
exista además una predisposición genética a las crisis por deprivación alcohólica. Metaanálisis de ensayos controlados para la prevención primaria de las crisis por abstinencia
alcohólica han demostrado una reducción significativa del riesgo de crisis con BDZ y
barbituricos y un aumento del riesgo con antipsicóticos [193] (Evidencia de nivel II;
Recomendación de Grado B).
Meta-análisis de ensayos randomizados frente a placebo para la prevención
secundaria de crisis por abstinencia alcohólica han mostrado la eficacia del LZP (2 mg.i.v) y
la ineficacia de la PHT (1000 mg.i.v.dosis de carga),frente a placebo, durante un periodo de
seguimiento corto (6-12 horas).Dado que las crisis por abstinencia no suelen recurrir si el
paciente no reincide en la ingesta de alcohol el tratamiento antiepiléptico prolongado es
innecesario.[193-195] (Evidencia de nivel I; Recomendación de Grado A).
5. ECLAMPSIA
La eclampsia definida como la presentación de una o más convulsiones, se presenta
en el 1-2% de las gestantes, con el síndrome de preeclampsia que es una afectación
multisistémica habitualmente asociada a hipertensión arterial y proteinuria. Es una
complicación de la segunda mitad del embarazo o post-parto que comporta una alta
mortalidad materno-neonatal. En los países desarrollados, esta asociada a 1 de cada
2000 embarazos y es la responsable del 10% de muertes maternas y del 27% de las
neonatales [196].
Varios tipos de fármacos se han utilizado como profilaxis de las crisis inducidas por la
vasoconstricción e isquemia cerebral en las mujeres con preeclampsia. Ensayos clínicos
randomizados comparando sulfato de magnesio frente a placebo [197] o a PHT, BDZ, y
Nimodipina, demostraron una eficacia mayor del sulfato de magnesio en la prevención de
la eclampsia [198] (Evidencia de nivel I; Recomendación de Grado A).
70
Un meta-análisis de 51 ensayos randomizados, que incluyeron 36500 gestantes
consideradas de alto riesgo para desarrollar pre-eclampsia, comparando dosis bajas de
ácido acetilsalicílico o dipiridamol frente a placebo o no tratamiento, constato un levemoderado beneficio (19%) de los antiagregantes, sin precisar que embarazadas
obtendrían mayor beneficio, cuando iniciar el tratamiento y a que dosis [199] (Evidencia
de nivel I; Recomendación de Grado A).
La búsqueda del mejor tratamiento anticonvulsivo de la eclampsia ha sido objeto de
múltiples ensayos clínicos, randomizados multicéntricos internacionales o meta-análisis
de estos ensayos, comparando sulfato de magnesio con BDZ o PHT evidenciaron
favorables resultados para el sulfato de magnesio en el tratamiento de la eclampsia.
[196,200,201] (Evidencia de nivel I; Recomendación de Grado A). Lo que sugiere que
el mecanismo por el cual el sulfato de magnesio ejerce su acción esta relacionado con
las complicaciones cerebrales de la eclampsia.
6. ESTADOS EPILÉPTICOS
El estado epiléptico (SE), en su forma convulsiva es una emergencia sanitaria asociada a
una alta morbilidad y mortalidad. La Fundación de la Epilepsia del America´s Working Group
definió en 1993 el SE convulsivo como un episodio de más de 30 minutos consistente en: a)
actividad epiléptica continua, o b) dos o más crisis sucesivas sin una recuperación total de la
conciencia. Esta definición basada en la duración del SE, se sustenta tanto en estudios
animales como en humanos, en los que se demostró también que al superar los 30-60
minutos, se produce lesión neuronal hipocampal y cortical, inducción de la epileptogénesis y
epilepsia crónica. Clasifico los SE en varios tipos: 1) crisis convulsivas generalizadas
repetidas sin recuperación de la conciencia entre ellas, 2) crisis no convulsivas que
producen un continuo o fluctuante estado confusional y 3) crisis parciales repetidas sin
alteración de la conciencia. [202] En la practica clínica muchos expertos han propuesto una
duración menor de la actividad epiléptica para definir un SE convulsivo por las siguientes
razones: existe una correlación entre la duración y la morbi-mortalidad de este SE y por otra
la duración habitual de una crisis tónico-clónica suele ser de una duración menor a 5
minutos por lo que han propuesto iniciar el tratamiento abortivo a los 5 –10 minutos de
actividad convulsiva. La incidencia media de los estudios epidemiológicos poblacionales es
de 50 por año en 100.000 habitantes, aumentando en las edades extremas de la vida. Su
mortalidad media es del 22% [203] En la mitad de los casos de SE no hay historia de
epilepsia previa y en más de la mitad de los casos obedecen a causas agudas sintomáticas.
71
En series hospitalarias las causas precipitantes principales de SE son la enfermedad
cerebro vascular (25%), abandono de la medicación antiepiléptica (18%) y abstinencia o
abuso de alcohol (12%).[204]
Treiman y col. en los Hospitales de la Administración de Veteranos de los EEUU
comparan cuatro modalidades de tratamiento intravenoso para SE convulsivo en un
estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorizado. Los tratamientos estudiados son : 1)
LZP 0,1 mg/kg administrado a una velocidad de 2mg/min; 2) PB 15mg./kg a 100 mg/min.;
3) DZP 0,15 mg/kg. a 5 mg/min., seguido de PHT 18 mg/kg a 50 mg/min.; y 4) PHT 18
mg/kg a 50 mg/min. Los tratamientos fueron añadiéndose sucesivamente cuando el
tratamiento previo era ineficaz. Se revisaron 1705 pacientes, de los cuales 570 se
incluyeron en el estudio (395 con SE clínico y 175 con SE subclínico). Entre los pacientes
había más hombres que mujeres y todos mayores de 18 años. Se midió el tiempo
necesario para controlar el status y se consideró que el tratamiento era eficaz cuando las
manifestaciones clínicas y electrográficas cesaban en menos de 20 minutos y no
reaparecían antes de los 60 min. después del inicio del tratamiento. El análisis de los
resultados muestra los siguientes hallazgos para el SE clínico: LZP es más eficaz que
PHT aislada ; LZP, PB y la combinación de DZP más PHT son igualmente eficaces. En
los SE subclínicos no observan diferencias entre los tratamientos administrados. Los
cuatro tratamientos no mostraron diferencias en la prevención de recurrencias de ambos
status en las siguientes 12 horas, ni en las reacciones adversas ni en los resultados en
un periodo de seguimiento de 30 días (Evidencia de nivel I; Recomendación de Grado
A). La mortalidad en los SE sutiles triplicó la de los SE clínicos.[205]
En la población infantil solo existe un estudio prospectivo, multicéntrico y
aleatorizado en el tratamiento de las convulsiones tiónico-clónicas incluidos el SE
convulsivo en la infancia según una revisión sistemática realizada por Appleton R. y col.
para la Cochrane hasta el 2002, que compara LZP con DZP sin evidenciar diferencia de
eficacia entre ambos.[206] (Evidencia de nivel I; Recomendación de Grado A).
El VPA también muestra eficacia en el control de convulsiones y SE convulsivo. Yu
KT y col., en un estudio clínico retrospectivo en población pediátrica demostraron la
utilidad del VPA intravenoso con dosis de carga de 25 mg./kg. de peso, en estas
situaciones.[207,208] (Evidencia de nivel III; Recomendación de Grado C).
El DZP iv. a dosis de 5-10 mg (5mg/min.) al igual que el LZP iv. a dosis de 4-8 mg.
(2mg/min.) terminan rápidamente las crisis de cualquier tipo en el 75-80% de pacientes.
Aunque la duración de la acción es más prolongada con LZP.[209]
Cuando el SE convulsivo sobrepasa los 30-60 min. de duración habiendo
72
administrado secuencialmente BDZ, PHT y PB a las dosis indicadas se considera al SE
refractario y la mayoría de autores aconsejan el coma barbitúrico con respiración asistida
y control EEG de actividad cerebral.[202,204] Como alternativa, Ulvi H, y col. en un
estudio abierto prospectivo probaron la eficacia y seguridad del midazolam iv. con dosis
de carga de 0,2 mg/kg de peso incrementando esta dosis en 0,1 mg/kg de peso cada 15
min. si era preciso. Alcanzaron el control critico 18 de los 19 pacientes tratados en un
tiempo medio de 45 min.[210] (Evidencia de nivel III; Recomendación de Grado C).
Los SE no convulsivos(SENC) se presentan como cuadros confusionales que duran
horas o días y se diagnostican y clasifican por el EEG, en SE de ausencias, SE parciales
complejos y SE en el coma por encefalopatías severas. Representan un tercio de todos
los SE y su pronostico depende de su causa más que de la persistencia de las descargas
en el EEG[211,212] Aunque los estudios clínicos muestran poca evidencia de daño
neurológico permanente y no producen las complicaciones sistémicas de los SE
convulsivos como la rabdomiolisis e hipertermia, o las cardiovasculares, la actividad
eléctrica anormal puede provocar daño neuronal y su interacción con las causas
desencadenantes pueden empeorar su pronostico. Por esta razón es aconsejable una
vez diagnosticados no retrasar el tratamiento.[213] No existen ensayos controlados
comparando tratamientos conservadores con más agresivos. Los tratamientos
recomendados son las BDZ inicialmente oral o iv. para los SE de ausencias y parciales
complejos y en el caso de no controlarlos, emplearíamos la PHT o el VPA iv. como
segunda opción terapéutica, pero en ningún caso el coma anestésico es recomendable.
Los SE en el coma precisan una terapia más agresiva que es poco eficaz.[212,213]
(Evidencia de nivel III; Recomendación de Grado C).
CONCLUSIONES
Sin revisión de la evidencia disponible, la práctica clínica puede quedar rápidamente
desfasada, respecto a las nuevas posibilidades diagnosticas o terapéuticas que supongan una
mejora sobre las que se están utilizando. La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas
más frecuentes, pero su incidencia o prevalencia no es comparable con la de otras
enfermedades como la hipertensión arterial, la cardiopatía isquémica o el cáncer. Por ello la
disponibilidad de estudios para la toma de decisiones basadas en evidencias demostradas es
mucho menor. Si a ello unimos que las CSA, a pesar de representar la mayoría de crisis de
comienzo no febriles, no son consideradas epilepsias, la disponibilidad de estudios es todavía
73
más reducido y directamente relacionados con la causa desencadenante. La revisión
bibliografica efectuada permite constatar: (Tabla 5)

La inutilidad de los FAE en la prevención primaria de CSA en pacientes con
tumores cerebrales y accidentes vasculares cerebrales.

La eficacia de los FAE en la prevención primaria de las CSA post traumatismos
craneales severos y su ineficacia en la prevención de crisis tardías.

La utilidad de las BDZ en la prevención primaria y secundaria de las CSA por
abstinencia de alcohol.

La superioridad del sulfato de magnesio en la prevención primaria y secundaria de
las CSA por eclampsia.

La idoneidad de las BDZ en el tratamiento inicial de los SE.
Tabla 14.- CSA: ACTITUD TERAPEUTICA SEGÚN GRADO DE
RECOMENDACIÓN (GR)
ETIOLOGÍA
ACTITUD TERAPEUTICA
Grado de
74
Tumores Cerebrales
Solo FAE si CSA
Accidentes vasculares
Solo FAE si CSA
cerebrales
Traumatismos
craneales
FAE profiláctico (duración corta)
severos
Abstinencia de alcohol
BDZ profiláctico y tratamiento si CSA
Eclampsia
Sulfato Mg profiláctico y tratamiento si
CSA
CSA
LZP = PB = DZP + PHT, LZP > PHT
S. E. Convulsivos y no
LZP = DZP
Convulsivos
VPA = PHT = PB
Recomendaciión
B
C
A
A
A
A
C
C
FAE:Fármacos antiepilépticos.CSA:Crisis sintomáticas agudas.S.E:Estados Epilépticos.
BDZ:Benzodiacepinas.LZP:Lorazepam.PB:Fenobarbital.PHT:Fenitoina.VPA:Valproico
75
Sección 6. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN EPILEPSIA REFRACTARIA
Un numeroso grupo de pacientes epilépticos continúa padeciendo crisis epilépticas de
severidad variable con relativa frecuencia, a pesar del tratamiento farmacológico idóneo. Estos
pacientes sufren la denominada epilepsia refractaria ó resistente (ER) a fármacos
antiepilépticos (FAE). A pesar de la introducción en los últimos años de nuevos FAE, con un
mejor perfil farmacocinético y de tolerabilidad con respecto a los FAE antiguos y ello ha
supuesto una leve mejoría en el control de los pacientes, el número de personas con ER sigue
siendo elevado. Dada la gran diversidad de entidades con distintas edades de comienzo,
manifestaciones clínicas, etiologías y otros factores, que se engloban dentro de las epilepsias,
es muy variable la probabilidad de desarrollar ER dependiendo de los grupos analizados,
aunque globalmente entre la cuarta parte y el tercio de la población epiléptica padece ER [214216].
No existe consenso unánime de lo que debemos considerar como ER. En las distintas
aproximaciones a su definición, se incluyen habitualmente la total seguridad del diagnóstico y
del tratamiento farmacológico adecuado de la epilepsia, la frecuencia de las crisis, el
número de FAE ensayados y el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento. Para
considerar una epilepsia como resistente a FAE es necesario el diagnóstico de certeza de las
crisis epilépticas, puesto que entre un 15 y 25% de los pacientes epilépticos catalogados como
refractarios, presenta otro tipo de eventos de carácter no epiléptico, fundamentalmente crisis
psicógenas y síncopes [217]. Así mismo, el tratamiento debe ser adecuado al tipo de crisis y
síndrome epiléptico, con un seguimiento impecable por parte del paciente [216,217]. En cuanto
a la frecuencia de las crisis se deben considerar sus características, su repercusión en la
calidad de vida y elementos subjetivos del afectado y su entorno, más que el número total de
crisis por unidad de tiempo [216]. La resistencia probada a FAE es un punto crucial en el
diagnóstico de ER. En un estudio prospectivo, de 470 pacientes tratados por primera vez, el
47% quedó libre de crisis con el primer FAE, el 13% tras el segundo FAE en monoterapia y
descendió al 1% con un tercer fármaco en monoterapia y al 3% con una asociación de dos FAE
[217]. Por este motivo, cuando no haya habido respuesta a dos FAE de elección en
monoterapia y una combinación de dos FAE de primera línea, a la dosis máxima tolerada y
apropiados al tipo de crisis y síndrome epiléptico, puede considerarse a un paciente como
refractario a FAE [216-218]. El tiempo de tratamiento debe ser el necesario para demostrar que
los FAE no son eficaces y habitualmente los pacientes que no se controlan de sus crisis en los
dos primeros años, tienen poca probabilidad de conseguirlo con ulteriores ensayos terapéuticos
76
durante un tiempo más prolongado [218]. Se puede definir la ER como la persistencia de crisis
epilépticas no provocadas, diagnosticadas con certeza, que se repiten con una frecuencia que
interfiere con las actividades de la vida diaria, socio-familiares, laborales, educacionales y
producen insatisfacción personal, a pesar de haber seguido tratamiento con dos FAE de
elección y una asociación de dos FAE de primera línea, apropiados al tipo de crisis y síndrome
epiléptico del paciente, a las dosis máximas toleradas con un cumplimiento impecable, durante
un periodo de dos años, que puede ser acortado en situaciones de especial severidad [216].
La ER tiene muchas causas y la resistencia al tratamiento con FAE es debida a múltiples
factores. Se conocen factores favorecedores para el desarrollo de ER, como el padecer algunos
tipos de crisis (parciales complejas, atónicas, ...), frecuencia inicial de crisis elevada, asociación
de distintos tipos de crisis en el mismo paciente, determinados patrones electroencefalográficos
(actividad epiléptica multifocal, enlentecimiento del trazado), el haber sufrido numerosas crisis
antes de iniciar el tratamiento, respuesta inadecuada al tratamiento inicial, determinados
síndromes (Lennox-Gastaut, epilepsia mioclónica severa, ...) y otros [216-219], aunque sin
duda, el factor etiológico es el elemento más estrechamente vinculado con el desarrollo de ER.
La etiología sintomática y criptogénica facilita la ER y más en concreto, determinadas patologías
subyacentes como la esclerosis temporal mesial, displasias corticales, ciertos tumores
intraaxiales benignos y otros [220]. Todos estos factores no son específicos. Los pacientes con
ER son muy heterogéneos y habitualmente resistentes a todos los FAE, con independencia de
su mecanismo de acción. Esto sugiere que muy probablemente existan causas intrínsecas de la
resistencia a fármacos, que igualmente no sean específicas, pero que afecten a la respuesta a
múltiples FAE, como la reorganización de los circuitos neuronales, alteraciones en los
receptores de neurotransmisores y otros. Recientemente, se ha identificado un factor genético
asociado a la resistencia a FAE por una inadecuada penetración y concentración de FAE a nivel
cerebral [221].
La ER está asociada con una morbilidad alta (por las crisis y FAE), una mortalidad más
elevada, una calidad de vida disminuida y existe evidencia de que puede tener un carácter
progresivo con deterioro paulatino desde el punto de vista cognitivo, psico-social y neuronal
[222]. La cirugía constituye actualmente una forma de tratamiento eficaz y seguro en un grupo
de pacientes con anomalías cerebrales resecables y ER, por lo que se debe ofertar lo más
precozmente posible en sus indicaciones apropiadas, ya que suprime las crisis en un alto
porcentaje de casos. Si la cirugía u otros tratamientos alternativos no controlan las crisis, en el
paciente con ER se debe optimizar el tratamiento a largo plazo con los diversos FAE, con el
77
menor número de ellos y a las dosis más apropiadas, tratando de eliminar las crisis más
agresivas y la intoxicación crónica con FAE, para proporcionar al paciente la mejor calidad de
vida [216].
Cirugía de la Epilepsia
La Liga Internacional contra la Epilepsia y la Federación Europea de Sociedades
Neurológicas definen como cirugía de la epilepsia a toda intervención neuroquirúrgica cuyo objetivo
primario sea la curación o mejoría del paciente con ER [223,224]. Ambas Sociedades
recomiendan una duración mayor de 2 años de ER activa y haber tomado 2 FAE en monoterapia y
en combinación, apropiados al tipo de epilepsia, antes de preconizar la cirugía, exceptuando
algunas formas de epilepsia infantil. El reciente conocimiento no solo de los efectos nocivos de las
crisis frecuentes sobre el cerebro en desarrollo [218,222], sino también el de su considerable
plasticidad, ha confirmado la cirugía de la epilepsia en la edad pediátrica como una opción
terapéutica que puede ser aplicada precozmente en las formas severas de epilepsia catastrófica de
la infancia en las que exista indicación [225]. El porcentaje estimado de pacientes candidatos a
cirugía oscila entre el 15 y 50 % de los pacientes con ER, lo que supone una cifra en torno al 10 %
de la población epiléptica [216]. Dado el enorme avance de los últimos años en las técnicas de
diagnóstico neurofisiológico y de neuroimagen estructural y funcional, así como el mejor
conocimiento de la fisiopatología del proceso epiléptico, se ha incrementado la oferta de la cirugía
a un gran número de pacientes, habiendo tenido una expansión y consolidación paulatina, gracias
a sus elevados niveles de eficacia [223-225] y de seguridad [226].
Todos los pacientes con ER son subsidiarios de una valoración prequirúrgica, una vez
excluida la contraindicación quirúrgica por patología médica ó enfermedad degenerativa o
metabólica progresiva graves. Ahora bien, dentro del amplio espectro de etiologías inductoras de
ER, existen una serie de procesos con una especial indicación de cirugía. Se trata de los
denominados “síndromes remediables mediante cirugía”, que son entidades en las que la
fisiopatología es conocida, cuya evaluación prequirúrgica no requiere medios invasivos, que son
habitualmente muy refractarios a FAE y en los que la cirugía ofrece unos excelentes resultados
[204,207]. Estos son fundamentalmente, la esclerosis mesial temporal y en sentido amplio la
epilepsia del lóbulo temporal, la epilepsia sintomática a determinadas lesiones estructurales
(tumores indolentes, lesiones vasculares, gliosis diversas,...) de cualquier localización y los
síndromes hemisféricos unilaterales (epilepsia hemipléjica infantil, síndrome de Sturge-Weber y
otros). En otros procesos los resultados posquirúrgicos no son tan excelentes, aunque la cirugía
78
puede ser ofertada con fines paliativos y a veces curativos en determinados pacientes. Aunque la
definición de ER es totalmente válida en términos globales, al considerar la cirugía de la epilepsia
es necesario individualizarla, y así, en pacientes con una excelente relación riesgo / beneficio de la
cirugía (por ejemplo, esclerosis mesial del lóbulo temporal no dominante para el lenguaje o
epilepsia sintomática a lesión en áreas no “elocuentes”) no debe ser tan rigurosa como en aquellos
pacientes en los que dicha relación no es tan buena (por ejemplo, epilepsia sin lesión en áreas
“elocuentes”) [216,222-225,227].
En la actualidad se realizan una gran variedad de intervenciones quirúrgicas que pueden
dividirse esencialmente en técnicas de resección y de desconexión, teniendo como objetivo las
primeras la extirpación de la zona epileptógena y las segundas el aislamiento de dicha zona,
tratando de evitar la propagación de las descargas epileptogénicas [227]. Por lo tanto, es necesario
identificar con precisión la zona epileptógena y determinar que su extirpación ó aislamiento no
causará secuelas inaceptables, al no incluir corteza “elocuente”. La zona epileptógena es el área
de corteza cerebral indispensable para generar las crisis epilépticas, siendo un concepto teórico,
que se tiene que inferir de forma indirecta, a partir de la asociación e interrelación de diferentes
pruebas diagnósticas que delimitan las diferentes áreas corticales que componen el concepto de
zona epileptógena [228]. Estas áreas son la zona irritativa ó área cortical que genera las descargas
epileptiformes ínter críticas, la zona de comienzo ictal que es el mínimo volumen de corteza
cerebral necesario para generar una crisis epiléptica pudiendo existir varias dentro de la zona
epileptógena, la zona sintomática ó área de corteza cerebral que genera los síntomas ictales, la
lesión epileptógena que puede no existir y la zona de déficit funcional que corresponde a la región
de corteza cerebral que es anormal en periodos ínter críticos. La corteza “elocuente” es aquella
región cortical indispensable para una función neurológica o neuropsicológica concreta (motora,
sensitiva, visual, lenguaje, etc). Las pruebas diagnósticas básicas que permiten la identificación de
las distintas zonas y a partir de éstas la localización y extensión de la zona epileptógena y su
interrelación con la corteza “elocuente” son la electroencefalografía convencional, la monitorización
video-electroencefalográfica con electrodos de superficie, la resonancia magnética de alta
resolución con estudio dirigido a la zona de sospecha diagnóstica y la evaluación neuropsicológica
detallada. Otras pruebas como la tomografía computarizada por emisión de fotón simple (SPECT)
interictal e ictal, la tomografía por emisión de positrones (PET) interictal, la resonancia magnética
espectroscópica y funcional, la magnetoencefalografía, la monitorización con electrodos invasivos y
otras, deben practicarse cuando no se logre determinar con exactitud la localización de la zona
epileptógena [227-229]. Cada centro donde se practique cirugía de epilepsia debe tener
79
protocolizado el estudio prequirúrgico, en función de su experiencia y acceso a los distintos medios
diagnósticos y del grado de complejidad diagnóstica requerido ante un paciente dado [230,231].
Las resecciones del lóbulo temporal son las más practicadas en centros de cirugía de
la epilepsia, por ser la epilepsia del lóbulo temporal la más frecuente de todas las ER y en la
que se obtienen los mejores resultados con cirugía. En pacientes con ER del lóbulo temporal, la
esclerosis mesial temporal constituye el sustrato lesional entre el 50 y 65 %, otro tipo de
lesiones en el 25 a 35 % y no se detecta lesión en un pequeño grupo de pacientes. En la
infancia varía esta proporción, con incremento de la patología tumoral benigna y
malformaciones del desarrollo cortical y disminución de la esclerosis mesial. La lobectomía
temporal anteromesial es la técnica más utilizada y consiste en la extirpación neocortical
anterobasal, más o menos amplia, dependiendo de la dominancia hemisférica del lenguaje, y la
porción más anterior de las estructuras mediales del lóbulo temporal. En la patología lesional no
esclerótica del lóbulo temporal es necesario un estudio prequirúrgico completo, dado que
muchos pacientes presentan actividad epiléptica combinada perilesional y en estructuras
mesiales, constituyendo en estos casos la denominada patología dual, que precisa la resección
de ambas áreas. Los pacientes sin lesión en la resonancia magnética, precisan de un estudio
prequirúrgico más preciso y los resultados tras la lobectomía temporal son ligeramente
inferiores a los que tienen sustrato lesional. Las secuelas de la lobectomía temporal son muy
bien toleradas, siendo la más frecuente una cuadrantanopsia superior homónima contra lateral
a la cirugía; menos frecuente es una disnomia leve en resecciones del lóbulo dominante del
lenguaje y leve alteración de la memoria verbal o visual [225,227]. Tras la resección temporal
entre el 65 y 80 % de los pacientes queda libre de crisis y un 15 a 25 % más mejora
sustancialmente, con la consiguiente mejoría en la calidad de vida, que ocurre tanto a medio
[232] como a largo plazo [233]. Esta buena evolución es mayor cuanto más precoz es la cirugía,
por lo que es altamente recomendable la cirugía en cuanto se demuestre la refractariedad de la
epilepsia del lóbulo temporal [234]. En un ensayo controlado y randomizado de cirugía del
lóbulo temporal, ha sido demostrada la superioridad del tratamiento quirúrgico sobre el
tratamiento con FAE, tanto en la reducción del número de crisis como en la mejoría de la
calidad de vida [235]. Por este estudio de evidencia clase I y por la existencia de numerosos
estudios de evidencia clase IV, la Academia Americana de Neurología, la Sociedad Americana
de Epilepsia y la Asociación Americana de Neurocirujanos, en un informe conjunto, resaltan los
beneficios superiores de la resección anteromesial del lóbulo temporal sobre el tratamiento
continuado con FAE en pacientes con ER del lóbulo temporal, siendo los riesgos comparables,
y recomiendan la cirugía en los pacientes con crisis del lóbulo temporal no controladas con FAE
80
en un tiempo prudencial [236].
Las resecciones extratemporales son el segundo grupo en importancia de las técnicas
quirúrgicas en cirugía de la epilepsia, siendo las más frecuentemente practicadas en la edad
pediátrica [235]. En series quirúrgicas de pacientes con epilepsia focal extratemporal, se detecta
lesión entre el 75 a 90 % de los casos, siendo las lesiones más habituales en ER crónica, la
patología tumoral cerebral benigna, malformaciones vasculares, gliosis de diversa estirpe y
anomalías del desarrollo cortical. En estos pacientes, es indispensable un estudio prequirúrgico
completo, que demuestre la epileptogenicidad de la lesión y excluya otras zonas epileptógenas
a distancia o focos múltiples. La patología tumoral, vascular o gliótica tiene una evolución
posquirúrgica favorable con respecto a las crisis en el 60 a 90 % de los casos y la localización
de la lesión no modifica el pronóstico, siendo comparables los resultados de la cirugía de
resección extratemporal a nivel del lóbulo parietal, occipital o frontal. En patología del desarrollo
cortical y en pacientes sin lesión en la resonancia magnética, es necesario un estudio
prequirúrgico prolongado con electrodos invasivos, para la localización exacta del origen de las
crisis, y una resección cortical relativamente amplia, siendo los resultados posquirúrgicos
inferiores en cuanto al control de las crisis, por lo que es necesario un empleo más concienzudo
de los FAE antes de indicar la cirugía [225,227,228,232,237]. Cuanto más próximo esté el foco
epiléptico a áreas del lenguaje y zonas motoras, mayor necesidad habrá de delimitar estas
zonas elocuentes de la corteza con técnicas de estimulación cortical. Aunque todavía no existen
suficientes pruebas desde el punto de vista de la medicina basada en la evidencia, para
recomendar la cirugía a los pacientes con ER extratemporal localizada [216], multitud de
estudios de evidencia clase IV y de autores la recomiendan en base a los buenos resultados
que se obtienen en numerosos pacientes con ER [223,225,227,232,237].
La hemisferectomía funcional o alguna de sus variantes (hemisferotomía periinsular,
hemidecorticación y otras) consisten en la resección o desconexión (hemisferotomía) de un
hemisferio cerebral. Están indicadas en los grandes procesos estructurales que afectan a un
hemisferio completo o gran parte del mismo, que cursan con una elevada frecuencia de crisis y
con déficit neurológico focal de dicho hemisferio, como la encefalitis crónica de Rasmussen,
displasias corticales extensas, síndrome de Sturge-Weber, epilepsia hemipléjica infantil y otras
gliosis severas (postraumáticas, postisquémicas y otras). La hemosiderosis cerebral superficial,
complicación severa que aparecía tras la hemisferectomía anatómica, no se presenta ya con las
nuevas técnicas funcionales. El incremento del déficit neurológico es inherente a todas estas
intervenciones y en pacientes con escaso déficit motor, hay que ponderar ese incremento
81
posquirúrgico, como contrapartida frente a la supresión o reducción significativa de las crisis. El
control de las crisis está comprendido entre el 70 y 85 % y existe una mejoría manifiesta en un
10-20 % más, acompañándose de un excelente desarrollo y de la calidad de vida [225,227,237].
Los resultados son similares con todas las técnicas en cuanto al control de las crisis, aunque la
hemisferotomía tiene un menor índice de morbilidad y complicaciones [238].
La transección subpial múltiple es una técnica de desconexión, en la que se practican
cortes perpendiculares a la corteza cerebral, paralelos entre sí, cada pocos milímetros, y de
unos milímetros de profundidad, sin dañar los vasos subpiales. De esta forma, se interrumpen
las conexiones ínter neuronales horizontales y se preservan las conexiones verticales con
estructuras profundas, con preservación de la función cortical. Más que impedir la propagación,
dificulta la aparición de la descarga epiléptica, basándose en la hipótesis de que para iniciarse
una crisis, se requiere un volumen crítico de neuronas adyacentes sincronizadas. Está indicada
en pacientes con epilepsia focal neocortical, con lesión o no, cuya zona epileptógena esté
ubicada en áreas corticales de gran significado funcional (lenguaje, función motora,...) y en el
síndrome de Landau-Kleffner. Puede utilizarse en combinación de cirugía resectiva cortical,
cuando en ésta se alcanza el límite de áreas funcionalmente críticas [223,227,238]. Es muy bien
tolerada y el déficit neurológico, que aparecen en torno al 20 % de los casos, es debido a
pequeñas hemorragias subpiales. Cuando se analizan conjuntamente los resultados, alrededor
del 60 al 70 % de los pacientes tienen una reducción superior al 95% de las crisis [239].
La sección del cuerpo calloso es una intervención paliativa en la que se desconectan
ambos hemisferios, para impedir la difusión y generalización de las crisis que tienen un inicio
multifocal o en focos no bien precisables y que por lo tanto no tienen indicación de cirugía de
resección. Está indicada en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut y epilepsia focal o
multifocal no subsidiaria de resección, con predominio en el cuadro clínico de las “crisis de
caída” (atónicas, tónicas o mioclónicas), intratables médicamente. La morbilidad es escasa,
habiéndose descrito un cuadro de mutismo e indiferencia posquirúrgico inmediato, con
regresión en días ó semanas, el síndrome de desconexión ínter hemisférico en la callosotomía
total y un incremento del número ó intensidad de las crisis focales. Aunque el control total de las
crisis es muy infrecuente, mejora la calidad de vida al disminuir o eliminar las “crisis de caída”
[225,227,237]
La radiocirugía estereotáctica consiste en la destrucción diferida de un pequeño
volumen de tejido cerebral, aplicando una dosis alta de radiación de forma estereotáctica, con
82
una irradiación mínima de la zona circundante. Desde hace años está consolidada como una
forma de tratamiento altamente eficaz en determinadas lesiones cerebrales como
malformaciones arteriovenosas y tumores de pequeño tamaño. Se está empezando a utilizar en
pacientes con ER del lóbulo temporal mesial y con otros procesos, siendo los resultados
superponibles a los de la cirugía de resección, con eficacia al cabo de varios meses de ser
practicada, teniendo escasa morbilidad [227]. Aunque es necesaria la confirmación de su
efectividad en un volumen mayor de pacientes y valorar la evolución a largo plazo, la
radiocirugía estereotáctica se muestra como una técnica prometedora en el tratamiento del
paciente con ER [240].
La estimulación del nervio vago es una técnica paliativa que consiste en la
estimulación eléctrica intermitente del nervio vago izquierdo a nivel del cuello, producida por un
generador de impulsos, implantado subcutáneamente en la región infraclavicular y graduable
externamente tanto en la frecuencia como en la intensidad de los impulsos. Aunque su
mecanismo de acción no es conocido, la eficacia y seguridad en ER, ha sido demostrada en
varios estudios clínicos randomizados a doble ciego y abiertos, en los que se ha comprobado
una reducción de al menos el 50 % de crisis entre el 23 y 42,7 % de los pacientes, comparable
a los nuevos FAE en ER. Los efectos adversos son bien tolerados y consisten en ronquera, tos,
disnea, parestesias o dolor en el cuello, que habitualmente disminuyen al ajustar los parámetros
de estimulación [225,227]. La estimulación vagal es una alternativa terapéutica en pacientes
con ER severa, que no son candidatos a tratamiento curativo con cirugía de resección y que
estén dispuestos a someterse a la implantación para evitar los efectos secundarios de los FAE,
existiendo evidencia de clase I de su eficacia y seguridad en la epilepsia [241].
Las novedosas técnicas experimentales de estimulación cerebral profunda sobre
núcleo caudado, tálamo, núcleo subtalámico y cerebelo en ER generalizada y focal, sobre el
hipocampo en ER del lóbulo temporal y sobre focos neocorticales, son formas de tratamiento
prometedoras en determinados pacientes con ER. Son necesarios estudios que demuestren su
efectividad e inocuidad a largo plazo en un gran número de pacientes, los puntos y parámetros
de estímulo óptimos y que pacientes con ER son los candidatos apropiados [215,242].
Conclusiones
El objetivo primordial del tratamiento antiepiléptico debe ser eliminar las crisis, sin
efectos secundarios, lo más precozmente posible, para proporcionar la mejor calidad de vida.
83
La terapéutica farmacológica constituye la forma tradicional y estandarizada del tratamiento
antiepiléptico. A pesar de la existencia de más de una docena de fármacos antiepilépticos con
eficacia y seguridad comprobada, hasta una tercera parte de los pacientes con epilepsia
continúan teniendo crisis con consecuencias devastadoras. Existe abundante evidencia de que
la epilepsia refractaria puede predecirse de forma precoz. Seguir probando y probando
fármacos en un intento de controlar las crisis en un paciente con epilepsia refractaria, puede
tener efectos irreparables por las consecuencias físicas, psíquicas y sociales que ocasiona la
persistencia de las crisis. Muchos de estos pacientes pueden beneficiarse de una intervención
quirúrgica y por este motivo, en muchos pacientes es razonable valorar la cirugía precozmente y
no considerarla el último recurso, con el objetivo de normalizar cuanto antes un estilo de vida
adecuado. La cirugía de la epilepsia comprende desde pequeñas resecciones de corteza
cerebral, a la extirpación de un lóbulo y hasta un hemisferio entero, la desconexión del tejido
epileptógeno de la corteza adyacente ó la interrupción de las grandes conexiones
interhemisféricas, así como las modernas técnicas radioquirúrgicas y de estimulación. El
tamaño y localización de la zona epileptógena y su correspondiente función determina el tipo y
extensión de la cirugía, debiendo ser considerado individualmente cada paciente para
proporcionarle el tratamiento quirúrgico más adecuado. En la epilepsia del lóbulo temporal se ha
demostrado la superioridad de la cirugía sobre el tratamiento farmacológico en el control de las
crisis y en la mejor calidad de vida que proporciona. Son necesarios estudios bien diseñados y
controlados que demuestren los beneficios absolutos de la intervención quirúrgica precoz en las
indicaciones actualmente reconocidas de la cirugía de la epilepsia.
Tipo de Cirugía de Epilepsia
Resecciones del lóbulo
temporal
Lesionectomía
Resección extratemporal
Indicaciones
Esclerosis temporal mesial
Lesiones amplias del lóbulo temporal
Resultados
posquirúrgicos
Posibles efectos secundarios específicos
Sin crisis // Mejoría
adicional
Afectación de campo visual
65 – 80 %
// 15 – 25 %
Epilepsia lóbulo temporal sin lesión
Lesiones temporales y
extratemporales circunscritas
Epilepsia focal
extratemporal sin lesión
Déficit de memoria verbal o visual leves
Disnomia en lob. dominante de lenguaje
60 – 90 %
//
15 – 25 %
Déficit neurológico focal
25 – 40 %
// 10 – 15 %
Déficit neurológico focal
84
Displasias corticales extensas
Epilepsia hemipléjica infantil
Hemisferectomía o variantes
Otras gliosis hemisféricas
70 – 85 % // 10 – 20 %
Aumento del déficit neurológico previo
Hidrocefalia
Encefalitis de Rasmussen
S. de Sturge-Weber
Transección subpial múltiple
Epilepsia focal en áreas elocuentes
Síndrome de Landau-Kleffner
Síndrome de Lennox-Gastaut,
Sección del cuerpo calloso
epilepsia focal o multifocal, con
predominio de “crisis de caída”
Radiocirugía estereotáctica
Estimulación de nervio Vago
Epilepsia focal lesional
Epilepsia refractaria no
subsidiaria de cirugía convencional
Déficit neurológico focal,
60 - 70% (>95% de reducción)
habitualmente transitorio
Mutismo posquirúrgico transitorio
 5 % // 55 – 70 % en
Desconexión ínter hemisférica
“crisis de caída”
Aumento de crisis focales
Edema y déficit neurológico focal
55 – 80 % // -- 3 % // 25 –40 %
Radionecrosis demorada
Ronquera, disnea, parestesias cervicales,
tos, habitualmente transitorios
Tabla 15: Tipos de cirugía de la epilepsia
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