ASMA BRONQUIAL Introducción: CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA
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CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL ASMA BRONQUIAL Introducción: El asma es una enfermedad crónica inflamatoria que afecta a las vías respiratorias, prevalente en todo el mundo, hay datos que indican el aumento de las cifras de personas afectadas por esta enfermedad con variaciones en distintos países, pero aún no están muy en claro las razones. En la población española por ejemplo, se calcula una prevalencia del 2-6%1. Se estima que 300 millones de personas viven con asma en todo el mundo y se espera que este número aumente a 400 millones en el año 2025. A pesar de los tratamientos existentes la mortalidad y morbilidad relacionadas con este trastorno son altas.15 El asma es un problema de salud serio y global. La gente de todas las edades en países de todo el mundo es afectada por este desorden crónico de la vía aérea, que puede ser severo y a veces fatal. El asma es una carga significativa, no sólo en términos de gastos de asistencia médica, también de productividad y participación reducida en la vida de familia2. Este modelo de trabajo fue adaptado del Curso para el Uso Racional de Medicamentos para Médicos de Atención primaria del Programa REMEDIAR-PROAPS realizado por el Ministerio de Salud de la Nación. ETAPA I- Preparación del FORMULARIO-P para resolver los problemas de salud prevalentes Primera etapa Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa:Asma Bronquial Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos –P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P Definir el problema de salud. En esta primera etapa definir el problema de salud ¿Cuál es su epidemiología? ¿Cuál es su clasificación y estratificación? ¿Cuál es su fisiopatología? Revísela en forma esquemática para identificar Posibles sitios de intervención terapéutica Trate de completar estos pasos con sus conocimientos. Definición de Asma bronquial Prevalencia Historia natural de la enfermedad: Fisiopatología: Breve esquema www.cfe-fcm.unc.edu.ar -1- CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa:Asma Bronquial Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos –P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P Establecer objetivos terapéuticos Es importante especificar en cada problema de salud ¿Cuáles son las metas que se quieren alcanzar con el tratamiento, orientadas a revertir la fisiopatología subyacente, la sintomatología y a modificar en forma positiva la evolución natural de la enfermedad? Recuerda que lo que esperas lograr con el tratamiento Es aliviar o suprimir síntomas, mejorar variables clínicas, mejorar la calidad de vida, etc. Objetivos Terapéuticos para Asma Bronquial: Realiza un listado de las probables estrategias terapéuticas Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa: Asma bronquial Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos –P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P Seleccionar estrategias terapéuticas: Recuerde que las estrategias terapéuticas Pueden ser farmacológicas o no farmacológicas. A continuación trabajará en estos puntos. 3.1-No farmacológicas: No siempre el paciente debe salir del consultorio del médico con una prescripción. Muy frecuentemente, los problemas de salud se pueden resolver con cambios en el estilo de vida, planes alimentarios y actividad física adecuados, fisioterapia, apoyo psicológico apropiado y otros tratamientos no farmacológicos. En esta etapa es necesario elaborar una lista de los tratamientos no farmacológicos, realizando la búsqueda necesaria de evidencias científicas. Estos tratamientos tienen igual importancia que una prescripción, por lo que deben ser escritos y explicados al paciente y se debe monitorear su cumplimiento. Estrategias no farmacológicas. Detalla cada una de las que aparecen en la figura anterior. Este material lo utilizará para dar instrucciones al paciente 3.2 Farmacológicas: Para las situaciones en que necesitamos utilizar fármacos, tenemos que utilizar criterios y metodología para elegir los grupos y medicamentos que tengan la mejor relación beneficio / riesgo / costo, grupos personales y medicamentos personales (grupos-P y medicamentos –P) e iniciar la elaboración de nuestro Formulario Personal (Formulario-P), es decir, información sobre los medicamentos seleccionados, necesaria para su uso racional. www.cfe-fcm.unc.edu.ar -2- CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa: Asma bronquial Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos –P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P Seleccionar el/los grupo/s-P Como es bien conocido, la mayoría de los fármacos No crean nuevas funciones. El conocimiento acerca de los cambios producidos por una enfermedad determinada sobre las Funciones fisiológicas (fisiopatología) y la farmacodinamia de los distintos grupos de fármacos, Nos permite seleccionar racionalmente el grupo farmacológico que puede ser potencialmente útil. UD analizará la información proveniente de ensayos clínicos convenientemente diseñados, en los que se haya documentado eficacia para los objetivos terapéuticos que ya seleccionó previamente. En el caso en que no exista documentación de eficacia para los objetivos terapéuticos buscados, el medicamento debe ser descartado, con lo que finaliza el análisis del mismo En las situaciones clínicas en las que la fisiopatología no está todavía definida, se toman decisiones en la incertidumbre, utilizando sólo estudios clínicos que documenten su eficacia. Será importante que repase los niveles de evidencia que aprendió en las actividades prácticas anteriores, recuerde que reforzar estos conceptos hará que trabaje con mayor seguridad. TABLA DE GRUPOS Grupos farmacológicos Perfil Fármacológico (Mecanismo Acción) Eficacia * ** Seguridad Conveniencia Costo (en cumplir los (Reacciones adversas) objetivos) Leves Graves Contra indicaciones Interacciones Pautas de dosificación B miméticos Ud deberá evaluar los grupos farmacológicos comparativamente entre sí y luego los clasificará con un sistema de cruces de 1 a 3 (a mayor cantidad de cruces mayor beneficio) Recomendamos usar las planillas multitributo solo para colocar su evaluación de cruces, en hojas adjuntas puede detallar los datos que considere relevantes, respecto a la información de eficacia, seguridad, conveniencia y costo. Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa: Asma Bronquial Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos –P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P Selección de/los medicamento/s-P Teniendo en cuenta el número y el costo crecientes de los medicamentos disponibles en el mercado farmacéutico, la capacidad del médico para seleccionar un fármaco del grupo elegido es otro paso importante para un uso racional. El proceso de selección debe considerar los siguientes aspectos: Para cada uno de los grupos-P ya seleccionados, identifica los medicamentos disponibles y luego de su comparación elige el que tenga la mejor relación beneficio/riesgo/costo. Podrás identificar que la diferencia entre esta tabla y la que utilizaste para elegir Grupos-P es que en la tabla de medicamento-P se suprime el análisis del perfil farmacológico (ya se analizó en la etapa anterior). www.cfe-fcm.unc.edu.ar -3- CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL TABLAS Medicamentos Eficacia * (en cumplir los objetivos) Seguridad ** (Reacciones adversas) Leves Graves Conveniencia Contra indicaciones Interacciones Costo $ (min-máx) Pautas de dosificación Salbutamol Recomendamos usar las planillas multitributo solo para colocar su evaluación de cruces, en hojas adjuntas puede detallar los datos que considere relevantes, respecto a la información de eficacia, seguridad, conveniencia y costo. Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa::Asma Bronquial Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos –P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario-P En forma simultánea, irá elaborando su formulario personal, es decir, registre la información relevante para el uso de los medicamentos-P ya elegidos: indicaciones, efectos adversos más frecuentes, contraindicaciones, algunos parámetros farmacocinéticos relevantes, dosificación y monitoreo. Complete la Lista de los medicamentos que seleccionaste para Asma bronquial Lista de medicamentos-P para asma bronquial 1. ………………………………………….. 2. ………………………………………….. 3. ………………………………………….. Consigne la información sobre los medicamentos–P que ha elegido en su Formulario –P Nombre del medicamento………………………………………………. Indicaciones: ………………………………………………………………………………………… Contraindicaciones:………………………………………………………………………………… Interacciones:..……………………………………………………………………………………… Información para el paciente: ………………………………………………………………….. …………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………… RECURSOS EDUCACIONALES: En esta sección Ud encontrará bibliografía que serán de utilidad para resolver los pasos anteriores Documento elaborado ASMA BRONQUIAL DEFINICION: La mayoría de las definiciones hasta ahora propuestas incluyen tres aspectos considerados como los más característicos de la enfermedad. Estos son: obstrucción bronquial reversible, hiperreactividad e inflamación. De acuerdo con ellos se puede considerar al asma como: una enfermedad inflamatoria de las vías aéreas a la www.cfe-fcm.unc.edu.ar -4- CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL que se asocia intensa hiperreactividad bronquial frente a estímulos diversos. Actuando conjuntamente, ambos fenómenos ocasionan la obstrucción bronquial, cuya intensidad varia de manera espontánea o por la acción terapéutica3. EPIDEMIOLOGIA: Se estima que la prevalencia es elevada del 2 al 6% de la población 1. Existe una gran variabilidad de un país a otro, inclusive de una región a otra, probablemente factores genéticos y ambientales expliquen las diferencias mencionadas. Un artículo de Jano On-line del 03 de mayo del 2005 afirma que La Federación Europea de Alergias y Asociaciones de pacientes con enfermedades de las vías respiratorias (EFA) dio a conocer, con motivo del Día Mundial del Asma, una nueva estadística que apunta que 30 millones de personas de todas las edades sufren en Europa esta enfermedad. Los niños están más predispuestos que las niñas al desarrollo del asma. En los adultos jóvenes la enfermedad afecta más a las mujeres, esta predominancia desaparece en los ancianos en los que el asma se presenta en ambos sexos con la misma frecuencia. En las tres ultimas décadas parece observarse un aumento en la prevalencia de la enfermedad y se ha sugerido que los cambios en el estilo de vida como el habito tabáquico, la dieta y el aumento de alergenos en el medio ambiente estarían implicados en estos cambios. Algunos datos de nuestro país: en un estudio publicado en 1984 se informó una prevalencia de 5% en niños y 3,4% en adultos. En la Ciudad de Córdoba sobre 3.000 adolescentes encuestados la prevalencia de asma se estimó en un 11.2%. En otro estudio en la Ciudad de Bahía Blanca sobre 4807 personas se estimó la prevalencia de asma en 3.3% y síntomas indicadores de asma en un 4.8% 4. Según datos del GINA5 (que es una guía realizada por el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos) el incremento en la prevalencia del asma en adultos no es tan notable como en niños (Tabla 1). En el año 1998 se publicó un estudio llamado ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Chilhood) para determinar la prevalencia de asma a nivel mundial, se obtuvieron datos de 463.801 niños de 13 y 14 años de edad de 56 países, el mismo determino una variación muy amplia en la prevalencia del asma de acuerdo a los diferentes países con un rango de 1.6% a 36.8%6 (Figura 1). Tabla 1: Cambios en la prevalencia del asma en niños y adultos (GINASTHMA5) País Años de estudio Número Edad Asma Asma diagnosticada 82 92 75 89 769 795 6.5 9.9 435 8 a 11 8 a 11 12 a 18 12 a 18 12.9 19.3 26.2* 34.0 Finlandia 77 91 4335 3059 12 a 18 12 a 18 0.1 (reportes) 2.8 (reportes) Inglaterra 66 90 82 92 89 94 1655 2323 5556 5801 3403 4034 6a7 6a7 5 a 11 5 a 11 9 a 11 9 a 11 3.9 (reportes) 6.1 (reportes) 3.45 (reportes) 9.4 (reportes) 80 89 834 802 7 a 12 7 a 12 9.0 (asma) 13.0 (asma) 81 90 553 1028 18 a 55 18 a 55 5.4 6.3 9 16.3 Bélgica 78 91 605 1650 17 a 31 17 a 31 1.2 3.7 2.4 7.2 Finlandia 75 81 90 14469 15317 12219 33 a 59 33 a 59 33 a 59 NIÑOS Australia Nueva Zelandia Israel ADULTOS Australia 10.2 19.6 2.0 2.1 3.0 *Prevalencia acumulada de asma y/o disnea GINASTHMA3 www.cfe-fcm.unc.edu.ar -5- CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL Figura 1: Prevalencia de síntomas de Asma (ISAAC) 6 FISIOPATOLOGIA3, 5, 7: En la fisiopatología del asma bronquial se deben considerar los siguientes aspectos: inflamación bronquial, alergia e hiperreactividad bronquial. Inflamación Bronquial: (ver tabla 2) 17 Los cambios inflamatorios pueden ocurrir en toda la vía, desde el centro a la periferia y varían en función de la severidad de la enfermedad. Células: La acumulación de eosinófilos y sus productos es una de las características del asma. Muy posiblemente estos productos son los responsables de la lesión del epitelio y su posterior descamación. Las citoquinas mas activas sobre los eosinófilos son las interleuquinas 3 y 5. La presencia de eosinófilos y mastocitos activados en el epitelio y en la luz bronquial se traduce en el aumento de las concentraciones de los productos elaborados por estas células (histamina, prostaglandinas D 2 y leucotrienos) Mediadores Químicos: Las células inflamatorias (eosinófilos, mastocitos) pueden liberar numerosas sustancias químicas capaces de ocasionar edema y broncoconstricción de la mucosa respiratoria. Entre ellas destacan: histamina eicosanoides (derivados del ac. Araquidonico) y factor activador de plaquetas (PAF). Los eicosanoides y el PAF se sintetizan a partir de los fosfolipidos de las membranas celulares por la acción de una enzima denominada fosfolipasa A2 Los eicosanoides pueden seguir dos vías metabólicas: la de la ciclooxigenasa y la de la lipooxigenasa. Por medio de la primera se forman las prostaglandinas, los tromboxanos y la prostaciclina. Entre las prostaglandinas, la PGD 2 y la PGF2a actúan como potentes broncoconstrictores. A través de la vía de la lipooxigenasa, específicamente, de la vía de la 5-lipooxigenasa, se forman los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4. Los tres últimos se conocen como leucotrienos cisteinilos, y son potentes broncoconstrictores sintetizados por mastocitos, basófilos y eosinófilos. Alergia: En la actualidad la atopía se considera una condición hereditaria caracterizada por una respuesta inmunológica excesiva debida a la producción elevada de IgE frente a sustancias del medio ambiente. www.cfe-fcm.unc.edu.ar -6- CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL La formación de esta inmunoglobulina por los linfocitos B esta regulada por dos citocinas, la IL-4 y el interferón gamma. La primera sintetizada por los linfocitos Th2 y el interferón por los Th1. La intervención de los mastocitos en el asma bronquial se debe a la alta afinidad que tiene la IgE para fijarse en las membranas de estas células. Cuando se produce la reacción antígeno-anticuerpo sobre la superficie de los mastocitos, se liberan los mediadores químicos, los cuales causan cambios en la mucosa bronquial (contracción del músculo liso, edema e hipersecreción) que son los responsables de la obstrucción bronquial. Hiperreacctividad bronquial: Se define como la tendencia del árbol bronquial a la respuesta broncoconstrictora excesiva frente a estímulos de diversa índole. Remodelamiento de la vía aérea: Es un proceso heterogéneo que comienza con el cambio en la disposición del tejido conectivo y la alteración de la estructura bronquial, a través de un proceso dinámico que incluye, migración, diferenciación y maduración celular. Se produce engrosamiento de la membrana basal en estadios tempranos de la enfermedad, éste se debe al deposito de colágeno intersticial tipo I, III y IV y de fibronectina producida por la activación de fibroblastos. Esta observación solo se ha visto en el asma, sugiriéndose que constituye una anormalidad fundamental en la fisiopatogenia de la enfermedad. La combinación del daño epitelial, reparación prolongada del epitelio, superproducción de factores de crecimiento profibróticos (TGF β) y la proliferación y diferenciación de fibroblastos en miofibroblastos, se piensa que es central en el proceso de remodelamiento. La hipertrofia e hiperplasia del músculo liso de la vía aérea, células cilíndricas y glándulas submucosas, ocurren en los bronquios de personas con la enfermedad crónica y severa. En general las vías aéreas en el asma muestran varias alteraciones estructurales que en conjunto pueden contribuir al engrosamiento de la vía. Durante décadas el asma ha sido considerada una condición reversible de obstrucción a la entrada de aire. En la mayoría de los pacientes se puede observar reversibilidad completa de la función medida con espirometría, tratados con corticoides inhalados. Sin embargo, muchas personas con asma continúan con el patrón obstructivo posterior al tratamiento, inclusive en pacientes asintomáticos, y esto probablemente constituye un efecto del remodelaje de la vía. Tabla 2: Efectos de mediadores inflamatorios implicados en el asma www.cfe-fcm.unc.edu.ar -7- CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL FORMAS CLINICAS DEL ASMA BRONQUIAL3 Asma Intermitente Se caracteriza por cursar con episodios de disnea con sibilancias de intensidad variable, intercalados con periodos asintomáticos. Esta forma clínica predomina en la infancia. Los episodios pueden estar relacionados con causas desencadenantes alérgicas o no alérgicas (ejercicio, exposición a tóxicos ambientales, infecciones víricas) o no mostrar relación con causas evidentes. En general tiene buen pronostico y los síntomas suelen disminuir incluso desaparecer en la adolescencia. Asma Persistente Se caracteriza por la presencia de síntomas continuos en forma de tos, sibilancias y disnea variable en su intensidad. Los síntomas suelen aumentar por la noche. Esta forma es poco frecuente en la forma infantil y suele observarse en aquellos pacientes en los que el asma comienza en la edad adulta. Asma Atípica Tos persistente, disnea de esfuerzo y opresión torácica. El diagnostico debe plantearse cuando la función ventilatoria muestra una obstrucción bronquial reversible con broncodilatadores. PRUEBAS DIAGNOSTICAS El diagnóstico de asma puede hacerse en base a los síntomas, sin embargo las pruebas de función pulmonar y particularmente la reversibilidad de las anormalidades en las pruebas de la función pulmonar aumenta la confiabilidad del diagnóstico. Algunas pruebas de función pulmonar de mayor utilidad para el diagnóstico de asma son1: Espirometría forzada (FEV1): curva de volumen/ tiempo a partir de una inspiración máxima. Debe realizarse con test de broncodilatación (repetir la espirometría a los 15´ de administrar salbutamol). Se considera positivo si el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) tiene un aumento ≥15% (y 200 ml). Por otro lado si el FEV1 aumenta ≥15% (y 200 ml) tras prueba de tratamiento con esteroides orales o disminuye ≥15% a los 6 minutos de iniciar un ejercicio, el diagnóstico de asma es muy probable. Medición del Flujo espiratorio máximo (FEM): máximo flujo alcanzado con una espiración. La monitorización del FEM en casa es una prueba de gran valor para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con asma. Una variación diurna ≥20% en ≥3 días a la semana, 2 semanas sugiere fuertemente diagnóstico de asma. CLASIFICACION DEL ASMA SEGUN SEVERIDAD Tipo de Asma Síntomas diurnos y nocturnos Función pulmonar Asma leve Síntomas menos de 2 veces por semana intermitente Síntomas nocturnos menos de 2 veces por mes Función pulmonar normal Puede afectar la actividad habitual Asma leve Síntomas mas de 2 veces por semana persistente Síntomas nocturnos más de 2 veces por mes Función pulmonar normal Variabilidad FEM 20-30% Asma moderada persistente Función pulmonar: VEF1 o FEM> 60 % y < 80% Variabilidad FEM >30% Afecta a la actividad diaria Síntomas nocturnos más de 1 vez por semana Síntomas continuos Asma grave Vida diaria muy alterada persistente Síntomas todas las noches Función pulmonar: VEF1 o FEM < 60 % Variabilidad FEM >30% VEF1 Volumen espiratorio máximo del primer segundo FEM Flujo espiratorio máximo TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO Educación 5,8, 9. El objetivo debe estar dirigido a que el paciente adquiera la capacidad de controlar su propia condición con la asistencia de los profesionales. Esta clase de intervenciones (por ejemplo realizar por escrito el plan de tratamiento) ha logrado reducir la morbilidad entre adultos y niños. La comunicación entre el paciente y los profesionales de la salud es la clave para cumplir con las necesidades de información de cada paciente y de este modo realzar el cumplimiento al tratamiento. www.cfe-fcm.unc.edu.ar -8- CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL La educación del paciente disminuye la morbilidad y mortalidad, mantiene al paciente en la escuela o en su trabajo y reduce los costos de la enfermedad al disminuir las hospitalizaciones. En una revisión sistemática del grupo Cochrane que incluyó 15 ECC se concluyó que la educación correcta del paciente con respecto a su enfermedad permite un autocontrol adecuado. Evitar alergenos 2, 3 La atopía y el asma son condiciones separadas con diferentes asociaciones genéticas y epidemiológicas. Sin embargo, la atopía incrementa la probabilidad de asma, aunque no es una asociación absoluta. Se recomienda a los pacientes asmáticos evitar la exposición a alergenos aunque existe una carencia sorprendente de datos que justifiquen esta intervención. Muchos estudios han evaluado la anulación del alergeno y su impacto sobre la enfermedad. Un estudio importante doble ciego randomizado que incluyo 1122 adultos con asma, de los cuales el 60% estaba sensibilizado al acaro evaluado, no se observo un efecto beneficioso en el pico flujo espiratorio ni en otras medidas de control del asma. No obstante evitar los alergenos y desencadenantes no establecidos continúa siendo una recomendación de las guías terapéuticas 5, su objetivo apunta a prevenir las exacerbaciones del asma. Dieta Ante el incremento en la prevalencia del asma se ha sugerido que la dieta ha tenido su participación, de modo que los cambios en la dieta podrían ser de ayuda en el manejo de la enfermedad. Sin embargo, estudios de suplementos dietéticas han concluido que la vitamina C, E, magnesio y el aceite de pescado no se ha asociado a efectos beneficiosos sobre la enfermedad. En un estudio que incluyo a 300 pacientes que se evaluaron por periodo de tiempo de 16 semanas se evaluó vitamina C y magnesio comparado con placebo, sin observarse ventajas sobre la función pulmonar, la hipersensibilidad de la vía aérea, síntomas o modificaciones en la frecuencia del uso de medicación2. Si bien la alergia alimentaria como factor desencadenante de exacerbación del asma es poco común, y ocurre fundamentalmente en niños se recomienda evitar los alimentos que han demostrado ser alergenos, para evitar y reducir las exacerbaciones del asma 5. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DROGAS BRONCODILATADORAS 1- Agonistas B2 adrenérgicos: Los agonistas B2 relajan los músculos lisos de las vías aéreas desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales. Los B2 agonistas no inhiben la respuesta retardada a los alérgenos ni la subsiguiente hiperreactividad bronquial. El tratamiento a largo plazo con estos agentes no disminuye la hiperreactividad bronquial (HRB). De acuerdo a su duración de acción se dividen en broncodilatadores de acción corta (salbutamol) y de acción larga (salmeterol, formoterol) 10, 11. Walter et al, realizaron recientemente una revisión del tratamiento regular del asma con broncodilatadores de acción prolongada comparado con el tratamiento diario regular de broncodilatadores de acción corta. Se incluyeron 31 estudios. Se concluyo que los broncodilatadores de acción prolongada presentaron ventajas sobre los de acción corta en cuanto a síntomas diurnos y nocturnos, y func ión pulmonar, sin embargo no se recomiendan como monoterapia para el asma. Salmeterol ha sido comparado con teofilina en asma leve a moderado. En un estudio de 178 pacientes se observo un incremento del FEV1 de 0.13 mayor con salmeterol. Los efectos advers os fueron similares en ambos grupos. El autor concluye que salmeterol fue mejor que teofilina en el manejo del asma leve a moderado12,13.. Rol en la terapia de los B2 agonistas de acción prolongada: Deberían ser considerados cuando la dosis estándar de glucocorticoides inhalados son insuficientes para el manejo de la enfermedad. Como el tratamiento a largo plazo con Agonistas de acción prolongada no parece influir en los cambios inflamatorios del asma, siempre deberían asociarse a un glucocorticoides. La mayor eficacia de la asociación de un broncodilatador de acción prolongada con un glucocorticoides inhalado ha conducido al desarrollo de inhaladores combinados a dosis fijas. Se ha observado en estudios que son igual de eficace s que las drogas por separado5. Efectos adversos: Los más comunes son temblor, taquicardia y palpitaciones. A dosis altas estos agentes pueden producir hipopotasemia, menos frecuentemente pueden observarse arritmias, aunque es difícil relacionar las mismas con la muerte súbita. www.cfe-fcm.unc.edu.ar -9- CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL Con respecto a la tolerancia con los broncodilatadores de acción larga, muchos estudios no muestran una disminución del efecto broncodilatador a los 6 meses con estos broncodilatadores, constituyendo una excepción el salmeterol con el que se observo una disminución modesta de su eficacia tras 6 meses de tratamiento. El uso de estos como monoterapia se asocia a un deterioro del control del asma y a una mayor frecuencia de exacerbaciones 10, 11.. En el estudio SMART (salmeterol multicenter asthma research trial) que incluyo 26000 pacientes se observo un incremento del riesgo de muerte por asma. FDA decidió que se debía advertir en el prospecto de este riesgo y utilizar agonistas de acción prolongada cuando hayan fallado las otras opciones terapéuticas. La FDA estableció que se debía advertir en el prospecto de este riesgo y utilizar agonistas de acción prolongada cuando hayan fallado las otras opciones terapéuticas. 16 2- Xantinas2, 10. Teofilina Aunque ha sido droga de elección en el manejo del asma, actualmente se la introduce en el tratamiento, como “broncodilatador adicional”. No se usa por vía inhalatoria, puede administrarse por vía oral o EV. Se desconoce el mecanismo broncodilatador. Efectos colaterales Los más comunes son nauseas, vómitos, cefaleas. Los efectos más serios son las arritmias y las convulsiones que se observan con dosis elevadas o por interacciones con otras drogas. Fueron descriptas recientemente anormalidades del EEG y trastornos del aprendizaje en niños que reciben teofilina crónicamente. 3- Antimuscarínicos10 Las drogas anticolinérgicas se usaron por mucho tiempo en la terapéutica del asma, pero sus efectos indeseables eran numerosos. La aparición de derivados cuaternarios de atropina como el BROMURO DE IPRATROPIUM que no se absorbe hacia la circulación ha renovado el interés por estas drogas. Estos agentes bloquean los receptores muscarínicos en el músculo liso bronquial, inhibiendo el tono vagal y bloqueando el reflejo colinérgico broncoconstrictor, produciendo así broncodilatación. Efectos colaterales: Puede ocurrir sequedad de mucosa en las vías aéreas, de poca importancia. Ocasionalmente puede causar broncoespasmo cuando se utiliza por nebulización, debido a los aditivos como el cloruro de benzalconio o a la hipotonicidad de la solución. 4- Bloqueantes de los canales del calcio 10. Estos agentes producen un efecto espasmolítico sobre la musculatura lisa bronquial, inhiben la broncoconstricción producida por el ejercicio, pero no modifican el tono basal bronquial, ni la degranulación de mastocitos pulmonares, y son poco efectivos en la broncoconstricción inducida por metacolina, histamina o alérgenos. Estos agentes representan un nuevo enfoque en el tratamiento del asma, no son drogas de primera línea, pero son útiles en pacientes anginosos con hiperreactividad bronquial y en los que, están contraindicados los B bloqueantes y los B estimulantes. DROGAS ANTIINFLAMATORIAS Debido a que la inflamación tiene un rol central o importante en la patogénesis del asma, es importante el uso de agentes antiinflamatorios en las vías aéreas respiratorias como los corticoides o el cromoglicato. Que son drogas que no poseen efecto broncodilatador inmediato, pero alivian los síntomas inmediatamente. 1-Corticoides Los corticoides son muy efectivos para bloquear o suprimir la inflamación producida por el asma, pero su indicación por vía sistémica debe ser cautelosa por la gran cantidad de efectos adversos que producen. La aparición de corticoides inhalatorios ha permitido utilizar esteroides inhalados como drogas de primera línea en la terapéutica del asma crónico. Los esteroides por esta vía pueden contribuir a controlar la enfermedad sin producir, en general, efectos sistémicos o supresión adrenal10. Los glucocorticoides son los antiinflamatorios más efectivos para el tratamiento del asma. ECC han demostrado su eficacia en el mejoramiento de la función pulmonar, la disminución de la hiperreactividad de la vía aérea, reducción de síntomas, frecuencia y severidad de exacerbaciones y mejoría en la calidad de vida. El aumento de la dosis de los glucocorticoides inhalados no reporta grandes mejorías en cuanto a las variables ante mencionadas, y si aumenta el riesgo de eventos adversos, de modo que se sugiere adicionar otra droga antes que elevar la dosis5. Los corticoides actúan en varios componentes de la respuesta inflamatoria en el asma. No inhiben la liberación de mediadores de los mastocitos de pulmón, pero sí inhiben la liberación de mediadores de macrófagos (MIF) y eosinófilos (proteínas básicas irritantes epiteliales). Esto explicaría por que los corticoides no bloquean la respuesta celular inmediata a alérgenos. La reducción de la hiperreactividad bronquial es gradual, lo mismo que la respuesta celular tardía, pudiendo tardar más de tres meses en algunos casos. Los esteroides por inhalación son más efectivos que por vía oral para disminuir la hiperreactividad bronquial , esto sugiere una acción sobre las células en la luz de las vías aéreas. La administración inhalatoria crónica también disminuye la respuesta inmediata a alérgenos y previene el asma inducido por ejercicio 10, 11. www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 10 - CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL Debido a que la inflamación tiene un rol central en el asma, los esteroides inhalatorios pasaron a ser drogas de 1 a línea en el asma crónico. Los esteroides por vía oral o parenteral solo son necesarios en las crisis severas y en los estados de mal asmático. En estos casos la droga más utilizada es la prednisona o la prednisolona o la betametasona. Efectos colaterales Son escasos cuando se usa la vía inhalatoria. Generalmente ocurren en dosis altas y por efecto inmunosupresor local: candidiasis orofaríngea, disfonía y ocasionalmente infecciones graves a pseudomonas u otros agentes infecciosos. Los esteroides por vía sistémica (oral o parenteral) producen efectos colaterales conocidos como: osteoporosis, aumento de peso, diabetes corticoidea, hipertensión arterial, miopatías, trastornos psiquiátricos, estrías atróficas de piel. La interrupción abrupta de la terapia prolongada de corticoides se asocia con un riesgo elevado de insuficiencia suprarrenal, que puede poner en peligro la vida del paciente. La reducción debe hacerse gradualmente y con estrecho control del paciente 2, 10. 2- Cromonas: Cromoglicato disódico10 Este agente utilizado en aerosol puede prevenir y controlar el asma, en muchos pacientes, aunque es menos efectivo que los esteroides inhalatorios. Este agente inhibe la degranulación de los mastocitos, por ello bloquea la respuesta inmediata a alérgenos o al ejercicio y también la respuesta posterior de hiperreactividad bronquial, las evidencias experimentales sugieren que el cromoglicato además puede actuar sobre otras células inflamatorias como macrófagos y eosinófilos y también es capaz de inhibir respuestas neurales mediadas por bradikininas en las fibras C sensoriales de las vías aéreas. Efectos colaterales. Son raros y poco frecuentes. El mas común es debido a la irritación que produce el polvo al ser inhalado, esto es menos frecuente cuando se utiliza aerosol en lugar de polvo inhalatorio. 3- Antileucotrienos El papel de los antileucotrienos en el manejo del asma aun se encuentra en investigación. Lo que se ha demostrado es que tienen un pequeño efecto broncodilatador, mejoran los síntomas del asma, la f unción pulmonar y las exacerbaciones, pero estos efectos son menores que para dosis bajas de glucocorticoides. Hay pruebas que indican que la asociación de un antileucotrieno, disminuye la dosis del corticoide inhalado, incluso mejora el control del asma en aquellos pacientes que no han controlado la enfermedad con glucocorticoides. Varios estudios a corto plazo han demostrado que los antileucotrienos son menos efectivos que los B2 agonistas de acción prolongada como terapia adyuvante 5. En una revisión del grupo Cochrane que incluyo 14 ECC se concluyo que para asma persistente la administración de un antagonista de leucotrienos no es mas efectivo que la administración diaria de cualquier tipo de corticoide inhalado e incrementan las exacerbaciones agudas de l asma y el requerimiento de corticoides sistémicos 14. Es un agente bien tolerado. Se han relatado potenciales efectos adversos luego de la administración oral como: cefalea, somnolencia, faringitis, rinitis, gastritis, elevación de enzimas hepáticas, y exacerbación del asma. Recientemente se han comunicado 6 casos a la FDA del síndrome de Churg-Strauss, probablemente producidos por zafirlukast. Con síntomas inespecíficos como fiebre, dolor muscular, anorexia y pérdida de peso. Las alteraciones pulmonares en general dominan el cuadro cínico. Los pacientes pueden experimentar vasculitis primariamente en los pulmones. Se observan manifestaciones cutáneas como púrpura y nódulos cutáneos y subcutáneos. También se puede producir un daño mayor de órganos incluso la muerte. Los análisis de laboratorio indican una intensa eosinofilia, con más de 1000 cel/ul. (Se debe tratar con corticoides, si no remite con ciclofosfamida-prednisona en días alternos) Aplicaciones clínicas: El zafirlukast oral ha demostrado eficacia en el manejo del asma, reduciendo los síntomas y la necesidad de beta agonistas, tiene eficacia comparable al cromoglicato de sodio. Aunque se necesita experiencia para determinar cual es su lugar en la terapéutica del asma y otras enfermedades (enfermedades cutáneas no alérgicas y alérgicas) El zafirlukast, un antagonista del receptor de los leucotrienos, es modestamente efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma leve a moderada. Si se toma con alimentos disminuye notablemente la biodisponibilidad. Puede tener interacciones problemáticas con otros fármacos (probablemente porque inhibe la metabolización de otros fármacos, como warfarina y corticoides; por otro lado la terfenadina, eritromicina, teofilina inhiben la metabolización de zafirlukast). Los corticoides inhalados siguen siendo el tratamiento de elección. Otro antagonista del receptor de leucotrienos el montelukast recientemente aprobado por la FDA (food and drugs adminístration) para prevención y tratamiento del asma en una sola toma diaria, para adultos y niños mayores de 12 meses. Ha demostrado ser modestamente efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma ligera a moderada. (Pediatric News 32(4):1, 1998. International Medical News Group). Montelukast está siendo fuertemente promovido en USA tras su aprobación por la FDA. Los corticoides inhalados siguen siendo el tratamiento de elección. Los modificadores de leucotrienos como montelukast serían una alternativa? La aprobación de esta droga fue basada en un estudio de 8 semanas de duración sobre 336 chicos de 47 centros de EEUU y Canadá, de 6-14 años de edad., quienes tenían una www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 11 - CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL historia de asma intermitente o persistente. Después de 8 semanas mostraron mejoría en el volumen espiratorio forzado (FEV1), 8.7% versus 4.2% en pacientes con placebo, así como en la calidad de vida. Montelukast fue administrado en tabletas masticables al acostarse (201 chicos vs 135 con placebo) Todos los chicos usaban salbutamol a demanda. Al final de este estudio, los pacientes tratados con montelukast experimentaron una reducción del 12% del uso diario de beta 2 agonistas, comparado con un in cremento del 8.2% en los que tenían placebo. También hubo reducción en las exacerbaciones. La mejoría con montelukast fue "no espectacular", es decir en el rango de mejoría del cromoglicato. También hubo una reducción en el uso de esteroides inhalados y en la broncoconstricción inducida por el ejercicio en chicos de 6 a 14 años. Los efectos colaterales observados en este ensayo clínico fueron debilidad, dolor de estómago, diarrea, mareos, cefalea o dolor bucal. Por ello se considera que este agente es una herramienta farmacológica más para el tratamiento del asma. Su lugar en la terapéutica aún no ha sido totalmente establecido, debido a que se necesitan estudios que determinen su efectividad y seguridad en el tratamiento a largo plazo del asma en pediatría. Los modificadores de leucotrienos como montelukast son "antiinflamatorios razonables", aunque aún no se conoce la historia completa de sus acciones antiinflamatorias. Anti Ig E 2, 10. Estos fármacos se administran por vía subcutánea. Mecanismo de acción: El antígeno Ig E específico se une a receptores de alta afinidad de mastocitos y basófilos. El alergeno al unirse a la inmunoglobulina genera la liberación de mediadores químicos responsables del proceso inflamatorio de la enfermedad. Un fármaco dirigido contra la IgE es un objetivo terapéutico plausible. ¿Cual es su papel en la terapia del asma? Permite la reducción de la dosis de los glucocorticoides administrados tanto por vía oral como inhalado. La desventaja es que es muy caro. BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Louro González Arturo. Guías Clínicas de Asma Bronquial,. Disponible en: http://www.fisterra.com/guias2/asma.asp#. [Acceso:agosto 2006]. 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Rev Ins Nal Enf Res Mex 2005;8:70-78 www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 12 - CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 13 - CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL Eficacia Uso regulan de agonista B2 inhalados versus uso según necesidad de los mismos en adultos con asma leve intermitente Resumen de “CLINICAL EVIDENCE” – BMJ volumen 323 (27 octubre 2001) Resumen: Ensayos Clínicos Controlados (ECCs) han encontrado que el uso regular del B2 agonista inhalado en personas con asma leve intermitente no ofrece beneficios clínicos adicionales, comparados con el uso a demanda, y puede empeorar el control del asma. VENTAJAS: encontramos varios ECCs comparando el uso regular de salbutamol con el uso a demanda del mismo. El más reciente ECCS (933 personas con asma en un centro general, 90 % de los cuales usaban regularmente corticoides inhalados) comparaba salbutamol a demanda versus uso regular del mismo con una dosis de 400 microgramos 4 veces al día. En un año, no se encontró diferencia significativa entre el uso regular y el uso a demanda del salbutamol en el Índice de las exacerbaciones RR 0.96 95 % intervalo de confianza 0.8 1.15) tampoco en el pico flujo espiratorio (PFE) por la mañana. El PFE de la noche fue significativamente mas alto -con el uso regular del salbutamol (a diferencia 10.3 lts/minutos, 6.T-14) 7 como consecuencia la variación diurna fue mas alta también (diferencia 3.3, IC 2.5 - 4.1 %) Otro ECCs (255 personas asma leve intermitente con agonistas B2 inhalados solamente) comparo el uso regular del salbutamol y el uso a demanda del mismo. A las 16 semanas los grupos no se diferenciaban significativamente en los síntomas, calidad de vida, obstrucción del flujo aéreo, o frecuencia de las exacerbaciones. Las personas que tenían uso regular del salbutamol, usaron más medicación que las personas que usaban a demanda y experimentaron una variación significativamente mayor en PFE y mayor sensibilidad a metacolina. Un estudio anterior, doble ciego, cruzado, controlado con placebo 64 personas tomaban corticoides orales o inhalados o cromoglicato inhalado si lo requerían usualmente ambos) encontró que la mayoría de las 57 personas que tenían mejor control durante los periodos de tratamiento activo, les fue mejor con el tratamiento a demanda que con el tratamiento de uso regular. Además, 5 de 6 exacerbaciones severas, ocurrieron en las personas que tomaban fenoterol en forma regular y no en las que tomaban a demanda. Los corticoides inhalados no previnieron las exacerbaciones. DESVENTAJA: 2 estudios caso-control encontraron una asociación entre aumento de la mortalidad por asma y el uso exagerado de agonistas B2 de acción corta inhalados. La evidencia no establece causalidad ya que el uso exagerado de B2 para el tratamiento frecuente de los síntomas puede simplemente indicar asma severo incontrolado de individuos de alto riesgo. Otro ECCs encontró que el uso regular de agonista B2 inhalados fue asociado con deterioro pasajero en la vía aérea hipersensible después de dejar la droga y aumento de la broncoconstricción inducida por el alérgeno (efecto rebote). Temblor fue reportado comúnmente, pero el uso frecuente desarrolló tolerancia. COMENTARIO: En el más reciente ECCs, 33% de las personas randomizados no completaron el estudio, reduciendo la eficacia del ECCs para detectar una diferencia significativa, entre el uso regular del salbutamol y el uso a demanda del mismo. Salbutamol inhalado regularmente y control del asma: estudio randomizado TRUST. Dennis S M, Sharp S J, Vickers M R, et al. Lancet 2000;355:1675-9. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org Estudios anteriores han sugerido que el uso pautado y prolongado de estimulantes ß-adrenérgicos inhalados podría deteriorar el curso del asma. El objetivo del ensayo clínico TRUST (The Regular Use of Salbutamol Trial) fue estudiar los efectos del uso pautado de salbutamol inhalado, que es el broncodilatador de mayor uso en el Reino Unido, sobre el curso del asma. MÉTODOS: Ensayo clínico a doble ciego y controlado con placebo en 983 pacientes con asma que recibían por lo menos dos dosis semanales de estimulantes ßadrenérgicos de acción corta, solos o combinados con corticoides inhalados (2 mg al día o menos). Se incluyó a pacientes mayores de 18 años, de 115 centros de salud. Un 90% usaban corticoides inhalados, y todos siguieron usando su estimulante ß2-adrenérgico inhalado para el alivio sintomático. Los participantes fueron aleatorizados a recibir 400 µg de salbutamol o placebo mediante un dispositivo Diskhaler 4 veces al día durante 12 meses. La variable principal fue la tasa de exacerbaciones de asma, con criterios basados en información de un cuestionario rellenado diariamente por los pacientes, tratamiento con corticoides adicionales, o ambos. RESULTADOS: No se registraron diferencias entre los dos grupos en la tasa anual, horario ni duración de las exacerbaciones. El PEF matutino promedio fue similar en ambos grupos. El PEF nocturno promedio (p<0,001) y la variación diurna (p<0,001) fueron mayores, y el uso de broncodilatadores fue menor (p<0,001) en el grupo que recibió salbutamol pautado. No se registraron efectos adversos graves; 5,1% de los del grupo placebo y 8% de los pacientes tratados con salbutamol notificaron por lo menos un efecto adverso menor; se registraron 16 casos de temblor en 13 pacientes tratados con salbutamol, por ninguno entre los tratados con placebo. INTERPRETACIÓN: No hay pruebas de que el uso pautado de salbutamol inhalado www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 14 - CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL a dosis de 400 µg cuatro veces al día durante un año aumente la tasa de exacerbaciones del asma en la población estudiada (Como se dice en el editorial de Sears- se hubiera podido concluir igualmente que "no hay pruebas de que añadir salbutamol pautado al tratamiento de fondo del asma mejore el pronóstico de la enfermedad, en términos de número y duración de las exacerbaciones). Comparación de farmacoterapia usual para asma contra farmacoterapia usual mas salmeterol. Estudio SMART. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al. Chest 2006;129:15-26. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org OBJETIVO: Comparar la seguridad de xinafoato de salmeterol o placebo añadidos al tratamiento habitual del asma. DISEÑO: Ensayo clínico con distribución aleatoria, de 28 semanas de duración, doble ciego, controlado con placebo "y observacional" [término confuso en este contexto]. CONTEXTO: Los participantes fueron visitados una vez en la consulta médica para cribaje, y se les suministró la totalidad de la medicación del estudio. Se programó seguimiento telefónico cada cuatro semanas. PARTICIPANTES: Eran elegibles los individuos de >12 años con asma diagnosticada por el médico. Los que habían usado estimulantes ß2 de acción prolongada fueron excluidos. INTERVENCIONES: Salmeterol, 42 µg dos veces al día a través de un inhalador con dosis ajustadas (MDI), o bien placebo, dos veces al día, con MDI. MEDICIONES Y RESULTADOS: Tras un análisis provisional relativo a 26.355 pacientes, el estudio fue detenido "debido a los resultados observados en los pacientes afroamericanos" y a dificultades de reclutamiento. -La frecuencia de la variable principal, que era la mortalidad de causa respiratoria o acontecimientos de riesgo vital, fue baja y no fue diferente entre salmeterol y placebo [50 comparado con 36; riesgo relativo (RR)=1,40; IC95%, 0,91 a 2,14). -Se registró un pequeño pero significativo incremento de la mortalidad de causa respiratoria [24 comparado con 11; RR=2,16 (IC95%, 1,06-4,41)] y de la mortalidad por asma [13 comparado con 3; RR=4,37 (IC95%, 1,25-15,34)], y de la variable combinada de muerte por asma más acontecimiento de riesgo vital [37 comparado con 22; RR=1,71 (IC95%, 1,01-2,89)] en individuos aleatorizados a salmeterol, comparado con placebo. -El desequilibrio se produjo en gran parte en el subgrupo de afroamericanos, en el que el riesgo de muerte respiratoria más experiencia de riesgo vital fue de 4,10 [20 comparado con 5; RR=4,10 (IC95%, 1,54-10,9)] y el riesgo de la variable combinada de muerte por asma y experiencia de riesgo vital fue de 4,92 [19 comparado con 4; RR=4,92 (IC95% CI, 1,68-14,45)]. CONCLUSIONES: No se registraron diferencias significativas entre los tratamientos sobre la variable principal en el conjunto de la población participante en el ensayo. Se registraron incrementos pequeños, pero estadísticamente significativos, en la mortalidad respiratoria y en la mortalidad por asma y en la incidencia de acontecimientos de riesgo vital en el conjunto de los tratados con salmeterol. Los análisis de subgrupos sugieren que este riesgo podría ser mayor en afroamericanos, comparados con pacientes de raza blanca. No se sabe si este riesgo se debe a alguna razón fisiológica, a factores genéricos o a diferentes comportamientos que contribuyen a un peor pronóstico. [No lo dicen, pero conviene decir que el peor pronóstico se asocia a salmeterol, no a ser afroamericano]. Bajas dosis de corticoides inhalados en personas con asma, persistente leve. Resumen de “CLINICAL EVIDENCE” – BMJ volumen 323 (27 octubre 2001) RESUMEN: ECCs han encontrado que personas con asma persistente leve, bajas dosis de corticoides inhalados (250-500 ug. de dipropionato de beclometasona o equivalente) mejoran significativamente los síntomas y la función pulmonar, comparativamente con placebo o uso regular de agonistas B2. No encontramos evidencia de efectos adversos clínicamente importantes en adultos. VENTAJAS: Versus placebo: en siete ECCs con placebo (mil adultos y adolescentes con asma persistente leve) evaluaron bajas dosis de budesonide, beclometasona y triamcinolona inhalados. Todos demostraron una significativa mejoría en la función pulmonar, síntomas y uso del broncodilatador de acción corta comparado con placebo. Versus B2 agonistas: encontramos un análisis sistemático (141 adultos con asma persistente leve usando corticoides inhalados regularmente, menor o igual a dos drogas para .control del asma). Se encontró que los corticoides inhalados mejoraron significativamente la función pulmonar, (tamaño del efecto general para PEFR 0.59, 0.32- 0.84). Un ECCs no incluido en el análisis (103 adultos con asma leve, diagnosticados dentro de 12 meses, sin consumir corticoides orales) encontró que budesonide 1200 ug. /día inhalado comparado con agonistas B2 inhalados mejoró persistente y significativamente todos los resultados en dos años. www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 15 - CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL DESVENTAJAS: No encontramos evidencia publicada, que bajas dosis de corticoides inhalados (menor a 1000 ug. /día de dipropionato de beclometasona o equivalente) causa importantes efectos sistémicos en adultos. Aunque la catarata subcapsular posterior es más común en gente que toma corticoide oral, la mayoría de los estudios en adultos no ofrece evidencia de que los corticoides inhalados aumenten el riesgo una vez que el efecto confuso de los corticoides orales es removido. Sin embargo un reciente estudio de caso-control basado en la población encontró que en personas mayores el dipropionato de beclometasona inhalado en altas dosis fue asociado a un ligero aumento del riesgo de catarata nuclear (RR 1.5, 1.2- 1.9) y catarata subcapsular posterior (RR 1.9, 13- 2.8). Encontramos reportes no publicados de un aumento del riesgo de Osteoporosis o fracturas. Corticoides inhalados pueden causar candidiasis oral, disfonía, pero lo hacen en menos del 5 % de la población. COMENTARIO: Los resultados del análisis sistemático deben ser interpretados con precaución ya que los pocos y pequeños ECCs incluidos no midieron consistentemente el PEFR de la mañana y de la noche. El estudio de casos y controles sobre la formación de cataratas no hace lugar para el efecto confuso de la alergia, que es también un factor de riesgo para el desarrollo de cataratas. Tratamiento temprano con budesonide en asma leve persistente: un estudio randomizado doble ciego. Pauwels R A, Pedersen S, Busse W W, et al. Lancet 2003;361:1071-6. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org ANTECEDENTES: Aunque para el asma persistente se recomiendan los corticoides inhalados, no se ha establecido su efecto a largo plazo en el asma leve persistente de comienzo reciente. MÉTODOS: Se realizó un ensayo clínico a doble ciego en 7.241 pacientes en 32 países, para evaluar los efectos de la budesónida en pacientes que habían tenido asma leve persistente durante menos de dos años y que no habían recibido anteriormente tratamiento continuado con corticoides. Pacientes de 5 a 66 años recibieron bien budesónida o bien placebo una vez al día durante 3 años, además de sus medicaciones antiasmáticas habituales. La dosis diaria de budesónida fue de 400 µg, o bien 200 µg para los menores de 11 años. La variable principal fue el tiempo hasta el primer episodio relacionado con asma, y el análisis por intención de tratar. RESULTADOS: 198 de 3.568 pacientes aleatorizados a placebo y 117 de 3.597 aleatorizados a budesónida presentaron por lo menos una exacerbación grave del asma, riesgo relativo de 0,56 (IC95%, 0,45-0,71), p<0,0001). Los pacientes tratados con budesónida recibieron menos tandas de corticoides sistémicos y gozaron de mayor número de días libres de síntomas, comparados con los aleatorizados a placebo. Entre los primeros se registró un incremento del FEV1 postbroncodilatador desde el valor basal de 1,48% (p<0,0001) al cabo de un año, y de 0,88% (p=0,0005) al cabo de 3 años (expresados como variación porcentual sobre el valor predicho). El incremento correspondiente en el valor prebroncodilatador del FEV1 fue de 2,24% tras el primer año, y de 1,71% al cabo de tres años (p<0,0001 en ambos intervalos). El efecto del tratamiento sobre todas las variables fue independiente de la función pulmonar basal y de la medicación basal. Entre los menores de 11 años, se registró una disminución del crecimiento entre los tratados con budesónida de 1,34 cm. La reducción fue máxima en el primer año de tratamiento (0,58 cm) que en los años 2 y 3 (0,43 cm. y 0,33 cm., respectivamente). INTERPRETACIÓN: En pacientes con asma leve persistente de comienzo reciente, el tratamiento a largo plazo con budesónida una vez al día reduce el riesgo de exacerbación grave y mejora el control de la enfermedad. Uso diario versus a demanda de corticoides inhalados en asma leve persistente. Boushey H A, Sorkness C A, King T S, et al. N Engl J Med 2005;352:1519-28. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org "ANTECEDENTES: Aunque las guías recomiendan el tratamiento diario para los pacientes con asma leve persistente, los patrones de prescripción sugieren que la mayoría de estos pacientes siguen las pautas intermitentes. En pacientes con asma leve persistente se evaluó la eficacia del tratamiento intermitente de corta duración con corticoides guiado por un plan de acción basado en los síntomas, de forma aislada, o como terapia añadida al tratamiento diario con budesónida inhalada o zafirlukast oral, durante un período de un año. MÉTODOS: Se aleatorizaron 225 adultos en un ensayo a doble ciego. La variable principal analizada fue el flujo espiratorio pico (PEF) matinal. También se evaluó el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) antes y después del tratamiento con un broncodilatador, la frecuencia de las exacerbaciones, el grado de regulación del asma, el número de días sin síntomas y la calidad de vida. RESULTADOS: Los tres tratamientos se asociaron a grados similares de aumento del PEF matinal (del 7,1 al 8,3%; aproximadamente 32 litros por minuto; p=0,90) y tasas parecidas de exacerbaciones del asma (p=0,24), aunque el grupo de tratamiento intermitente tomó budesónida durante un promedio de sólo 0,5 semanas al año. En comparación con la terapia intermitente o la terapia con zafirlukast diario, la terapia diaria con budesónida produjo mayores www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 16 - CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL grados de mejoría en el FEV1, previo a la administración del broncodilatador (p=0,005), la reactividad bronquial (p<0,001), el porcentaje de eosinófilos en esputo (p<0,007), los niveles de óxido nítrico espirado (p=0,006), las puntuaciones para el control del asma (p<0,001) y el número de días sin síntomas (p=0,03), pero no en el FEV, medido tras la administración del broncodilatador (p=0,29) o en la calidad de vida (p=0,18). El tratamiento diario con zafirlukast no presentó diferencias significativas con respecto al tratamiento intermitente en ninguna de las variables. CONCLUSIONES: El asma leve persistente se puede tratar con pautas cortas e intermitentes de corticoides inhalados u orales administrados cuando empeoran los síntomas. Se requieren más estudios para determinar si se debe recomendar este nuevo enfoque terapéutico" Corticoides inhalados a bajas dosis y prevención de muerte por asma. S u i s s a S , E r n s t P , B e n a y o u n S , e t a l . N Engl J Med 2 0 0 0 ; 3 4 3 : 3 3 2 . OBJETIVO: Establecer la efectividad de los corticoides inhalados para prevenir la mortalidad por asma. MÉTODOS: Se siguió una cohorte poblacional de sujetos de 5 a 44 años de la base de datos de Saskatchewan y que estaban usando fármacos antiasmáticos entre 1975 y 1991. Seguimiento hasta 1997, hasta que cumplían 55 años, morían, emigraban o finalizaba la cobertura asistencial. Se realizó un estudio de casos y controles anidado, en el que los casos (que habían muerto por asma) fueron emparejados con controles de la cohorte, según la extensión del seguimiento en el momento de la muerte del paciente caso (día índice), la fecha de entrada en el estudio y la gravedad del asma. Se calcularon los riesgos tras ajustar por edad y sexo, número de prescripciones de teofilina, uso de agonistas p-adrenérgicos por vía oral o inhalatoria y corticoides por vía oral en el año anterior al día índice; el número de cajas de estimulantes padrenérgicos inhalados usados en el año anterior, y el número de ingresos hospitalarios por asma en los dos años anteriores a la fecha índice. RESULTADOS: Se seleccionó un total de 30.569 individuos. De las 562 muertes registradas, 77 fueron clasificadas como secundarias a asma. De éstas, 66 fueron incluidas como casos y emparejadas con los 2.681 controles correspondientes. Un 53% de los casos y un 4 6% de los controles habían usado corticoides inhalados durante el año anterior, sobre todo beclometasona a dosis bajas. El número medio de cajas fue de 1,18 en los pacientes que murieron y 1,57 en los controles. Sobre la base del análisis dosis continuada-respuesta, se calculó que la tasa de mortalidad por asma disminuyó en un 21% con cada lote adicional de corticoides inhalados que se habían consumido en el año anterior (RR=0,79; IC95% 0,65-0,97). La tasa de mortalidad por asma durante los primeros tres meses después de la interrupción de los corticoides inhalados fue más elevada que la tasa entre los pacientes que continuaron usando estos fármacos. Agonistas ß2 de acción prolongada monoterapia versus tratamiento con corticoides inhalados en pacientes con asma persistente: estudio randomizado controlado. Lazarus S C, Boushey H A, Fahy J V, et al. JAMA 2001;285:2583-9. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org OBJETIVO: Evaluar la eficacia de salmeterol, un estimulante ß-adrenérgico de larga duración, en monoterapia de pacientes con asma persistente que responden al tratamiento con corticoides inhalados. MÉTODO: Ensayo clínico de 28 semanas controlado con placebo en 164 pacientes entre 12 y 65 años con asma persistente y buena respuesta a la triamcinolona inhalada (400 µg cada 12 h) durante un período de inclusión ("run-in") de 6 semanas. Los pacientes fueron asignados a seguir con la triamcinolona (n=54) o a recibir salmeterol (42 µg cada 12 h, n=54) durante 16 semanas. Finalmente, todos los pacientes recibieron placebo durante un período adicional de otras 6 semanas ("run-out"). Se evaluaron los cambios en el flujo espiratorio máximo (PEF), el volumen forzado (FEV1), los síntomas, la calidad de vida y el uso de medicación de rescate. RESULTADOS: Durante el período de tratamiento no se observaron diferencias entre los grupos para las variables funcionales o clínicas. Ambos tratamientos fueron superiores a placebo. Sin embargo, el grupo asignado a salmeterol mostró más fracasos terapéuticos que el grupo con triamcinolona (24% frente a 6%, p=0,004), más exacerbaciones del asma (20% frente a 7%, p=0,04), mayor aumento de eosinófilos en esputo, proteína eosinófila catiónica y triptasa. La duración del efecto beneficioso al pasar de tratamiento activo a placebo tras 22 semanas fue similar en los dos grupos. CONCLUSIONES: Los resultados indican que el cambio de tratamiento a salmeterol en pacientes con asma que responden de forma adecuada a los corticoides inhalados podría suponer una menor regulación de la enfermedad La adición de agonistas B2 acción larga inhalados, en personas en quienes el asma es pobremente controlado con corticoides inhalados Resumen de “CLINICAL EVIDENCE” – BMJ volumen 323 (27 octubre 2001) www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 17 - CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL RESUMEN: Un análisis sistemático y un ECCs encontraron que personas con asma pobremente controlado, agregando dosis pautadas de agonistas B2 de acción larga inhalados al tratamiento con corticoides inhalados mejoran los síntomas y la función pulmonar. A diferencia del uso regular de B2 agonistas de acción corta, el uso regular de B2 agonistas de acción larga, no han sido asociadas a deterioro en el control del asma. No encontramos una buena evidencia que relacione su efecto con la mortalidad. VENTAJAS: Versus placebo: No encontramos un análisis sistemático.. Encontramos dos ECCs (506 y 217 personas con asma moderada, persistente, no controlada con corticoides inhalados 250-2000 ug. / día beclometasona o equivalente) comparando uso regular, de B2 agonista de acción larga y placebo. Estos estudios demostraron que salmeterol o formoterol dos veces al día mejoraron los niveles de calidad de vida, PEFR y VEF1 más que el placebo. El Índice de exacerbación no fue significativamente diferente entre los dos grupos en ninguno de los dos estudios. Versus aumento en el uso de corticoides inhalados: Encontramos un análisis sistemático y un ECCs adicional. El análisis (fecha de investigación 1999, nueve ECCs a doble ciego, 3685 personas con asma sintomático con esteroides inhalados, duración de 3 a 6 meses) comparó el agregado de corticoides inhalados (al menos el doble de la dosis usual) se encontró que el PEFR de la mañana fue significativamente más alto con salmeterol ( 3 meses: WMD en PEFR 22 l./min., 15-30, P <0.001, 6 meses: WMD 28 l./min., 19-36). El salmeterol comparado con corticoides a dosis altas aumentó significativamente los días y las noches sin síntomas (WMD a los 6 meses, 5.3-7'). El salmeterol comparado con dosis más alta de corticoides redujo significativamente también la necesidad de medicación de rescate. En el grupo del salmeterol no se encontró aumento de las exacerbaciones en el asma. El ECCs adicional (852 personas tomando corticoides inhalados de bajas a moderadas dosis) encontró que adicionar dos veces al día formoterol más terbutalina a demanda comparado con un tratamiento no adicional mejoró significativamente los síntomas, función pulmonar y redujo exacerbaciones. Las exacerbaciones fueron reducidas por un cuádruple aumento en la dosis diaria de los corticoides inhalados y aún más por una dosis más alta de budesonide y formoterol combinadas. DESVENTAJAS: Varios estudios han encontrado que las personas que toman dosis regulares de B2 agonistas de acción larga desarrollaron tolerancia a la broncoconstricción y pueden desarrollar temblor. Agonistas B2 inhalados de acción corta son asociados con un deterioro en el control del asma y un aumento en el riesgo de muerte. El uso regular de agonistas B2 inhalados de acción larga no ha sido asociado a u n deterioro en el control del asma. COMENTARIO: No encontramos ECCs u otros estudios con suficiente eficacia para evaluar los efectos del uso regular de B2 agonistas de acción larga en tasa de mortalidad. Corticoides inhalados versus antagonistas de los receptores de leucotrienos como monoterapia en el tratamiento del asma: revisión sistemática. Ducharme F M. BMJ 2003;326:621-3. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org OBJETIVO: Comparar la eficacia y seguridad de los antileucotrienos y los glucocorticoides inhalados como tratamiento en monoterapia en pacientes con asma. MÉTODO: Se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos comparativos durante 28 días o más en niños y adultos. Se evaluaron las tasas de exacerbaciones que requirieron tratamiento con glucocorticoides por vía sistémica. RESULTADOS: En 13 ensayos clínicos (12 en adultos) se compararon los antileucotrienos con una dosis equivalente de dipropionato de beclometasona inhalada de 400 a 500 µg al día. Los pacientes tratados con el antileucotrieno mostraron un 60% más de probabilidad de sufrir una exacerbación que requiriera tratamiento (RR=1,6, IC95% 1,2-2,2; NNT=27). Los glucocorticoides inhalados mostraron una mejoría superior (130 ml) en el volumen expiratorio forzado al primer segundo (80-170ml). También se observó superioridad en las crisis nocturnas, el uso de rescate de estimulantes ß-adrenérgicos, así como en los días libres de síntomas. Los efectos adversos no fueron diferentes entre grupos, aunque en el grupo de los antileucotrienos se observó un riesgo 2,5 veces superior de retiradas debidas a un mal control de los síntomas (RR=2,5, IC95% 1,8-3,5). CONCLUSIÓN: Los glucocorticoides inhalados a dosis equivalentes a 400 µg al día de beclometasona son más eficaces que los antileucotrienos en el tratamiento de adultos con asma leve a moderada. No hay suficiente información para poder establecer la eficacia en niños Bajas dosis de Propionato de fluticasona comparada con montelukast como primera línea de tratamiento de asma persistente. Busse W et al. J Allergy Clin Immunol 2001;107:461-8. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 18 - CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL Las guías para el tratamiento del asma generalmente recomiendan la adición de un corticoide inhalado cuando los ß-agonistas utilizados a demanda no son suficientes para aliviar los síntomas del asma. MÉTODOS: Ensayo clínico controlado, doble ciego (24 semanas de duración), financiado por el fabricante de fluticasona, para comparar la eficacia de corticoides inhalados frente a montelukast por vía oral. Se incluyeron 533 pacientes con asma persistente (FEV1 50-80%, con al menos 15% de mejoría a la prueba broncodilatadora). Los pacientes fueron asignados a fluticasona (88 µg cada 12h) más placebo vía oral, o bien a montelukast vía oral (10 mg al día) más placebo por vía inhalatoria. RESULTADOS: La mejoría en el FEV fue significativamente mayor en el grupo tratado con fluticasona que con montelukast (23% frente a 14% a las 24 semanas). Además, el incremento medio en el pico del flujo espiratorio fue mayor con fluticasona (64 frente a 34 l/min.). La utilización de salbutamol de rescate fue menor y los síntomas de asma fueron más leves en el grupo asignado a fluticasona. CONCLUSIONES: Según los autores, los resultados de este estudio confirman datos previos que sugerían que los corticoides inhalados son superiores a los antileucotrienos como monoterapia de mantenimiento en pacientes con asma persistente. Son necesarios más estudios para determinar el lugar en la terapéutica de los antileucotrienos en la terapéutica del asma Antagonistas de los leucotrienos en adultos con asma persistente leve a moderada: Resumen de “CLINICAL EVIDENCE” – BMJ volumen 323 (27 octubre 2001) RESUMEN: ECCs han encontrado que antagonista de leucotrienos comparado con placebo agregado a B2 agonistas redujo significativamente los síntomas del asma y el uso de agonista B2. Un análisis sistemático no encontró diferencias significativas en el índice de exacerbaciones entre antagonistas de los leucotrienos comparado con corticoides inhalados, pero los corticoides inhalados aumentaron significativamente calidad de vida, función pulmonar y el control de los síntomas. VENTAJAS: Versus placebo: No encontramos un análisis sistemático. Encontramos tres ECCs (1300 adultos con asma tomando agonistas B2 solamente) el cual compara la adición de antagonistas de los leucotrienos o placebo por tres semanas. El ECCs encontró consistentemente que Zafirlukast (2 0 mg. Dos veces por día) comparado con placebo, redujo significativamente los síntomas del asma durante el día y la noche y el uso de agonistas B2. El ECCs más amplio (762 personas) encontró que Zafirlukast comparado con placebo redujo significativamente los síntomas durante el día, los de La noche y el uso de agonistas B2 (3.9 versus 3.1 Puffs por día; P <0.01) el VEF1 de la mañana aumentó significativamente en personas que toman zafirlukast (VEF1 de la mañana mejoró por 7 % versus 3 %, P<0.01) Versus corticoides inhalados: Encontramos un análisis sistemático (fecha de investigación 1999, ocho ECCs mayor a 2000 adultos con asma) y el ECCs subsiguiente. El análisis comparó varios antagonistas de los leucotrienos con corticoides inhalados por seis a doce semanas. Dosis de corticoides fueron equivalentes a beclometasona 250 -400ug. /día. El análisis no encontró diferencias significativas entre antagonistas leucotrienos y corticoides en el número de personas con exacerbaciones quienes requerían esteroides sistémicos (cuatro ECCs, RR 1.3, 0.9-1.9). sin embargo los corticoides comparados con los antagonistas de los leucotrienos mejoraron significativamente la función pulmonar (VEF1: tres ECCs SMD 0.3, 0.2-0.4) el PEFR de la mañana ( tres ECCs, SMD 0.4, 0.2-0.5) calidad de vida (tres ECCS WMD ,0.3, 0.1-0.4) síntomas (tres ECCs, SMD 0.3, 0.2-0.4) y síntomas nocturnos (dos ECCs, WMD 0.6, 0.3-0.9) y reduce la necesidad de agonistas B2 de rescate (tres ECCs, SMD 0.3, 0.2-0.4) el ECCs subsiguiente(451 adultos con asma, tratados previamente con agonistas B2 solamente, comparó fluticasona 88 mg. con zafirlukast 20 mg., ambos, dos veces al día por doce semanas. El ECC encontró resultados consistentes con el análisis sistemático para las exacerbaciones, función pulmonar, síntomas durante el día y la noche y el uso de agonistas B2 de rescate. DESVENTAJAS: En el ECC comparando zafirlukast y placebo, la incidencia de efectos adversos (predominantemente faringitis y cefaleas) fue similar en ambos grupos (350/514 (68 %) versus 160/248 (65 %)). El análisis sistemático encontró que los efectos adversos no fueron significativamente diferentes con antagonistas de leucotrienos comparados con corticoides, pero los antagonistas de leucotrienos aumentaron significativamente el riesgo de retires por alguna causa (RR 1.4, 1.1-1.S) y retiros debido- a efectos adversos (RR 1.9, 1.1-3.3). COMENTARIOS: El análisis sistemático encontró pocos ECCs que dieran dates sobre resultados específicos, e incluyó pocos estudios sin publicar. Por lo tanto los resultados deben ser interpretados con cautela. Agentes antileucotrienos comparados con corticoides inhalados en el manejo de asma recurrente y/o persistente con adultos y niños. Ducharme FM,Hicks GC. Resumen: Cochrane Database Syst Rev 2002 ANALISIS DE LOS DATOS El principal evento que se investigó fue el porcentaje de exacerbaciones asmáticas que requirieron la administración de corticoides sistémicos. RESULTADOS PRINCIPALES www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 19 - CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL Cumplieron con los criterios de inclusión 14 Ensayos Clínicos, 12 de ellos se realizaron en adultos, 1 en adultos y adolescentes (12 años de edad) 1 en niños con una edad media de 10 años. La duración de la intervención farmacológica osciló desde 4 a 37 semanas. Los ALTs utilizados fueron Montelukast, Pranlukast y Zafirlukast. En los 11 Ensayos Clínicos que reportaron el evento considerado principal, en los pacientes que recibieron ATLs en vez de CIs hubo un incremento en el porcentaje de exacerbaciones asmáticas (menor eficacia). En 9 Ensayos que reportaron el porcentaje de exacerbaciones que requirieron admisión hospitalaria no hubo diferencia entre los grupos. Todas las mediciones objetivas de control del asma bronquial en el seguimiento empeoraron en el grupo al que se le administró ALTs en relación a los que recibieron CIs. En relación a los efectos adversos no hubo diferencias entre los que se le administró un ALTs y los que inhalaron Corticoides, ambos grupos tuvieron un RR:1 con un IC95%: 0.9 a 1.1. Más pacientes abandonaron el tratamiento en el grupo intervenido con antagonistas de los receptores de los Leucotrienos. CONCLUSION En los pacientes con asma persistente, la administración diaria de un fármaco antagonista de los receptores de los Leucotrienos (ALTs) no es más efectivo que la administración diaria de cualquier tipo de corticoides inhalado y incrementan las exacerbaciones agudas de asma y el requerimiento de corticoides sistémicos. COMENTARIO El meta-análisis realizado por Ducharme y Hicks otorga más fuerza al argumento que los CIs debería ser usados como fármacos de primera línea en el tratamiento del asma leve persistente. Los datos obtenidos de los Ensayos Clínicos que compararon los ALTs con los CIs en la monoterapia del asma persistente leve, los ALTs fueron menos eficaces que los CIs en la prevención de las exacerbaciones del asma que requirieron hospitalización. Sin embargo. Esto complementa los datos anteriores que indicaban que la asociación a los CIs de ALTs producen un incremento muy pequeño en los beneficios otorgados a los pacientes. El principal inconveniente que se presenta es la gran variabilidad interindividual de la respuesta a las medicaciones del asma incluyendo a los CIs. El grupo principal de pacientes responden a los datos que la administración de CIs es más favorable que la de los ALTs, pero la variabilidad mencionada a los efectos de estos fármacos no puede ser predecida con parámetros clínicos disponibles. Para los autores la farmacogenética colaborará enormemente en la valoración de los mejores tratamientos para los pacientes individuales. Hasta que ello suceda, para el tratamiento del asma persistente leve se debe recomendar de primera elección los CIs. Y los ALTs deberían ser considerados como una alternativa a los corticoides inhalados cuando los efectos adversos de los mismos son inaceptables. Por ej. candidiasis orofaríngea repetitiva. Manejo farmacológico para reducir las exacerbaciones en adultos con asma: una revisión sistemática. Sin D D, Man J, Sharpe H, et al.JAMA 2004;292:367-76. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org Los resultados de esta revisión sistemática, sobre la eficacia a largo plazo de los tratamientos antiasmáticos sobre las exacerbaciones y su seguridad, indican que los corticoides inhalados son el tratamiento más eficaz, administrado como tratamiento único, en adultos con asma. Sin embargo, en los pacientes que no pueden tomar corticoides, la administración de antileucotrienos parece una opción razonable. Los estimulantes ßadrenérgicos selectivos y de larga duración pueden añadirse a los corticoides en casos refractarios. El tratamiento anti-IgE se puede considerar como adyuvante en adultos jóvenes con asma, que tiene historias de alergia y cifras elevadas de IgE en plasma Seguridad: Anónimo. FDA panel to review safety of long-acting beta agonists. Scrip 2005;3053:30. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org Los envases de salmeterol y formoterol ya llevan en Estados Unidos una advertencia en negritas según la cual estos productos "no deben ser administrados como tratamiento inicial en pacientes con empeoramiento significativo o deterioro agudo del asma, que puede amenazar la vida del paciente". [Una manera bien retorcida de decir las cosas]. En la sesión del Senado norteamericano en la que se debatieron los efectos indeseados de Vioxx®, el Serevent® (salmeterol) fue citado por el Dr Graham como uno de los productos con riesgos de seguridad que no estaban siendo tratados de manera adecuada por la FDA. www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 20 - CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL Hace unos 10 años, la FDA pidió al fabricante (GSK) que realizara un ensayo clínico de seguridad para determinar si el fármaco incrementa el riesgo de muerte por asma. Pero GSK detuvo este gran ensayo controlado con placebo, conocido como SMART, a principios de 2003, después de que se observara que las tasas de muerte por asma y de ataques graves de asma eran más altas entre los pacientes que recibían Serevent®, comparados con los aleatorizados a placebo. En otro estudio de 16 semanas de duración, el UK Salmeterol Nationwide Surveillance study, se registró también una incidencia de muerte por asma superior entre los tratados con 42 µg dos veces al día), comparados con los que recibían salbutamol (180 µg cuatro veces al día), añadidos a su tratamiento habitual. El Dr Sidney Wolfe, director de Public Citizen, declaró que han solicitado la información completa del estudio en repetidas ocasiones a la FDA, sin éxito, lo que es preocupante, porque GSK fue una de las primeras compañías que declararon que iban a hacer públicos los resultados de sus estudios Agonistas B de acción corta inhalados: deben se usados regularmente o según necesidad? Sears M R. Lancet 2000;355:1658-9. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org Hace 10 años el salbutamol y otros estimulantes ß-adrenérgicos eran prescritos con frecuencia tres o cuatro veces al día como tratamiento de mantenimiento del asma. Esta práctica se basaba en la necesidad de mantener las vías respiratorias dilatadas, aumentar la protección contra los desencadenantes como el ejercicio o los alergenos y potenciar el depósito de otros fármacos como los corticoides inhalados. A diferencia de las razones lógicas para recomendar el tratamiento pautado, las razones científicas son difíciles de encontrar. El autor realizó una búsqueda bibliográfica en 1986, y sólo identificó un artículo, de un estudio (Shepherd et al Br J Dis Chest 1981;75:215-217) en el que 18 pacientes asmáticos tomaron dos dosis de 100 µg de salbutamol al día o placebo, durante una semana, en un diseño cruzado; mientras tomaban salbutamol, los pacientes necesitaron sólo 2,7 dosis diarias de salbutamol "de rescate", comparado con 5,9 cuando no tomaban el salbutamol; el PEF medido por la noche tras inhalar dos dosis de salbutamol fue mayor mientras se tomaba salbutamol de manera pautada; los investigadores concluyeron que, dado que el tratamiento regular reduce los síntomas (menor recurso al salbutamol de rescate, a pesar de que las puntuaciones de síntomas no cambiaron) y mejoraba la función pulmonar, era preferible el tratamiento regular pautado. Pero el incremento de la gravedad del asma en Nueva Zelanda a fines de los setenta y comienzos de los ochenta obligó a revisar esta práctica. En un ensayo controlado con placebo y cruzado, 64 pacientes recibieron 400 µg de polvo seco de fenoterol 4 veces al día durante 6 meses, o bien placebo; el uso regular de fenoterol tuvo un claro efecto perjudicial, indicado por valores más bajos de PEF y FEV1 por las mañanas, incremento de la sensibilidad a la metacolina y mayor número de exacerbaciones; estos efectos pesaban mucho más que un PEF ligeramente mayor por la noche y una menor necesidad de tratamiento de rescate. El efecto perjudicial del fenoterol sobre la gravedad del asma es considerado por mucha gente como la razón principal de la epidemia de muertes en Nueva Zelanda. Una serie de estudios de casos y controles en Nueva Zelanda demostró que el riesgo de muerte por asma era sustancialmente mayor entre los usuarios de fenoterol, comparados con los de salbutamol, y la diferencia no se explicaba por confusión por gravedad. Surgió la pregunta de si el efecto del fenoterol era de grupo o de fármaco. En un estudio norteamericano se observó que el salbutamol pautado como monoterapia en pacientes con asma ligero daba lugar a tendencias no significativas de varios marcadores hacia una peor compensación clínica de los pacientes, que con el tiempo desaparecieron. En otro estudio se observó que la frecuencia y la duración de las exacerbaciones eran mayores entre los tratados con salbutamol pautado, comparado con placebo, aunque la diferencia no fue significativa. En pequeños estudios se demostró que la inhalación pautada de salbutamol aumenta la sensibilidad a la metacolina, las reacciones precoces y tardías en caso de asma, asma inducido por ejercicio e infiltración eosinofílica de las vías respiratorias. Todas las directrices de tratamiento del asma recomiendan en la actualidad usar estimulantes ßadrenérgicos de acción corta como "rescate", y no como tratamiento regular. Contrarios a todo ello son los resultados del estudio TRUST (Dennis et al-50954), en el que se comparó salbutamol con placebo en pacientes mayoritariamente usuarios de corticoides inhalados; no se registraron diferencias en variables clave, frecuencia y duración de las exacerbaciones, PEF matutino, a pesar de un ligero incremento del número de días libres de síntomas; los tratados con salbutamol usaron un poco menos de estimulantes ß-adrenérgicos de rescate (sólo de 0,4 dosis al día) y presentaron un PEF más alto por la noche; dado que la dosis total de estimulante ß-adrenérgico administrado fue mucho más alta en los tratados de manera regular, y dado que el PEF fue medido poco después de administrar el broncodilatador, estos hallazgos no constituyen una prueba de un mejor tratamiento del asma; en realidad estos resultados son muy parecidos a los publicados por Shepherd et al en 1981. Dennis et al-50954 concluyen que el salbutamol pautado no produjo un efecto perjudicial, pero análogamente no hubo efecto beneficioso claro. CONCLUSIÓN: No hay duda de que el fenoterol con 200 µg por dosis fue el principal factor en la epidemia de muertes en Nueva Zelanda entre 1977 y 1989; su retirada se siguió de una disminución brusca, no sólo de la mortalidad, sino también de la morbididad. De manera retrospectiva, esta explicación quizá se aplique también a la epidemia de los sesenta www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 21 - CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL asociada a la introducción de la isoprenalina. Todos los estimulantes ß-adrenérgicos pueden incrementar la sensibilidad de las vías respiratorias, pero hay estudios que muestran un efecto beneficioso y otros un efecto perjudicial (¿?¿?: esto no coincide con la consideración anterior sobre la validez de las conclusiones del estudio TRUST). Los propios investigadores del TRUST dicen que se confirman las directrices consistentes en reservar el salbutamol para tratamientos de rescate. En vista de las pruebas de que los estimulantes ßadrenérgicos de acción prolongada junto a un corticoide inhalado mejoran los síntomas y la función pulmonar a la vez que disminuyen el riesgo de exacerbaciones, en los pacientes que necesiten un tratamiento broncodilatador continuado serían preferibles los estimulantes ß-adrenérgicos de acción prolongada, junto al corticoide. Agonostas ß2 deacción prolongada y asma en pediatría. Bisgaard H, Szefler S. . Lancet 2006;367:286-8. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org La FDA norteamericana ha reforzado la advertencia relativa a los estimulantes adrenérgicos ß2 de acción prolongada. Se basa en los resultados del ensayo SMART y de otros estudios posteriores a la comercialización, patrocinados por la compañía. En el conjunto de estos estudios el riesgo de muerte por asma o experiencia de amenaza vital asociado a salmeterol fue de 1,71 (IC95%, 1,01-2,89), riesgo que aumentaba hasta 4,9 (IC95%, 1,68-14,45) en afroamericanos. No se ha abordado la situación en pediatría. Dos revisiones en las que se han analizado los escasos estudios disponibles concluyen que no hay pruebas de un efecto broncodilatador asociado a su uso crónico, ni tampoco de que estos fármacos puedan proteger del riesgo de exacerbación aguda. Los resultados más bien sugieren que el riesgo de exacerbación está aumentado en algunos subgrupos de pacientes que toman estos fármacos de manera regular, incluso en caso de que se añadan a corticoides. En tres ensayos en cuyas publicaciones se informaba de los ingresos hospitalarios en niños de 4 a 17 años que tomaban agonistas ß2 de manera crónica, los riesgos relativos de ingreso hospitalario fueron de 3 a 22. A pesar de ello, los niños con asma son rápidamente pasados de los corticoides inhalados a las combinaciones a dosis fijas con un estimulante ß2 de acción prolongada (por ejemplo, ha sido comprobado en la base de datos danesa Danish Medicines Registry). En Dinamarca más de la mitad de los niños asmáticos que habían recibido corticoides inhalados habían pasado a ser tratados con la combinación de fluticasona + salmeterol. Lo mismo ocurre con la otra combinación a dosis fijas similar a la anterior (budesónida + formoterol). [Esta información se puede observar en una figura acompañante, y también en http://www.medstat.dk.] Hay abundantes pruebas de que los estimulantes ß2 adrenérgicos de acción prolongada producen broncodilatación y broncoprotección efectivas cuando se usan como tratamiento único en forma intermitente A pesar de que este tratamiento probablemente también sea eficaz a largo plazo en algún subgrupo de pacientes, no hay pruebas que apoyen su uso como tratamiento estándar en niños cuyo asma no resulta suficientemente aliviado por los corticoides. Análogamente, el BNF recomienda que en niños los estimulantes ß2-adrenérgicos se usen como tratamiento añadido a los corticoides inhalados si el asma no es aliviada con broncodilatadores ocasionales de rescate, o bien corticoides inhalados a las dosis habituales de manera crónica más estimulante ß2 inhalado de corta duración. (También se dice que se debe suspender la administración de los estimulantes ß2 de acción prolongada si no hay respuesta. Estas recomendaciones no se basan en ninguna prueba obtenida en niños, sino que se trata de extrapolaciones de resultados obtenidos en adultos. Además, la aprobación de estos fármacos para su uso en pediatría se basa en resultados obtenidos en adultos, porque se supone que la enfermedad es similar en adultos y niños y que sólo serán necesarios datos comparables de tipo farmacocinético y sobre seguridad. Pero el asma no es igual en niños y adultos. Siguen algunas consideraciones sobre la falta de ensayos clínicos en niños, el llamamiento de los reguladores europeos a las compañías farmacéuticas para que realicen ensayos clínicos en niños sobre sus productos susceptibles de ser usados en pediatría y la normativa norteamericana. Pautas para el manejo del asma Opciones para la educación sobre el auto cuidado para los adultos con asma Powell H, Gibson PG The Cochrane Library, Issue 1, 2006. Oxford: Update Software. Resumen Antecedentes: La educación sobre el asma y el auto cuidado es una recomendación clave de muchas normas de tratamiento del asma. Una revisión narrativa de la educación sobre el asma ha enfatizado la necesidad de esta educación y sugerido estrategias exitosas (Clark 1993). www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 22 - CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL Dos revisiones sistemáticas Cochrane se han realizado anteriormente para examinar los efectos de la educación sola (Gibson 1998) y las intervenciones más complejas para desarrollar aptitudes de autocuidado (Gibson 1999) en los resultados de salud de asma. Se identificaron cuatro componentes principales de la educación sobre el asma: la información, la vigilancia del flujo máximo o de los síntomas, la revisión médica regular y los planes de acción escritos individualizados. Se encontró que la información no tenía ningún efecto considerable sobre los resultados en la salud cuando se administraba sin un plan de acción, auto vigilancia o revisión regular. Por el contrario, la comparación de la revisión de la educación de autocuidado de asma con la atención habitual concluyó que los programas de educación que incluyeron la auto vigilancia de los síntomas o del flujo espiratorio máximo, la revisión médica regular y los planes de acción escritos mejoraron los resultados sobre la salud de los adultos con asma. La educación para el autocuidado se dirige a reducir las hospitalizaciones, las visitas al servicio de urgencias (SU), las visitas no programadas a los médicos y una mejor calidad de vida. Hay varias modalidades diferentes disponibles para la prestación de la educación sobre autocuidado en el asma. En los estudios publicados hay diferencias en la modalidad de la prestación y la combinación de los componentes en los programas de autocuidado. La prestación de información fue interactiva o no interactiva; la auto vigilancia incluyó la auto vigilancia de los síntomas o de los flujos máximos, que a veces se registró en un diario. En algunos estudios la revisión regular se realizó como una parte formal de la intervención, mientras que en otros a los sujetos se les dijo que vieran a su propio médico. Los planes de acción sobre el asma se redactaron o fueron verbales. Esta revisión se propone comparar los diferentes componentes de las intervenciones de autocuidado en el asma. Objetivos: Se evaluaron los programas de: (1) Control del asma optimizado mediante el uso de corticosteroides inhalados con revisión médica regular o control del asma optimizado por planes de acción individualizados escritos; (2) Planes de autocuidado escritos basados en la auto vigilancia del flujo espiratorio máximo se compararon con la auto vigilancia de los síntomas; (3) Opciones diferentes comparadas con el desarrollo de los programas de autocuidado óptimos. Resultados principales: (1) Seis estudios compararon el autocuidado óptimo que permitía autoajuste de los fármacos según un plan de acción escrito individualizado con el ajuste de los fármacos por un médico. Estos dos estilos de tratamiento del asma dieron efectos equivalentes en cuanto a la hospitalización, las visitas al servicio de urgencias (SU), las visitas no programadas al médico y el asma nocturna. (2) Se encontró en los seis estudios que compararon estas intervenciones, que el autocuidado mediante un plan de acción escrito basado en el flujo espiratorio máximo (FEM) era equivalente al autocuidado con un plan de acción escrito basado en los síntomas. (3) Tres estudios compararon opciones de autocuidado. Uno que proporcionó tratamiento óptimo pero probó la omisión de la revisión regular, este último se asoció con más visitas al centro de salud y más días de enfermedad. Otro, que comparaba la educación de alta y de baja intensidad, este último se asoció con más visitas no programadas al médico. En un tercero, no se informó que hubiera diferencia en la utilización de la asistencia sanitaria o la función pulmonar entre la instrucción verbal y los planes de acción escritos. Conclusiones de los revisores: El autocuidado óptimo que permita la optimización del control del asma mediante el ajuste de los fármacos puede realizarse mediante autoajuste, con la ayuda de un plan de acción escrito o mediante la revisión médica regular. Los planes de acción escritos individualizados basados en la FEM son equivalentes a los planes de acción basados en los síntomas. La reducción de la intensidad de la educación para el autocuidado o el nivel de la revisión del médico puede reducir su efectividad. Disminución de corticoides inhalados en asma. Hawkins G, McMahon A D, Twaddle S,et al. BMJ 2003;326:1115-8. Disponible en la Base de datos SIETES en http://www.sietes.org Ensayo clínico a doble ciego y de grupos paralelos sobre la eficacia de reducir de manera progresiva la dosis de corticoides inhalados en pacientes con asma bien controlados. Se incluyeron 259 adultos tratados con beclometasona que fueron aleatorizados a mantener la dosis del fármaco o a reducirla de forma progresiva en un 50%. Se midieron las tasas de exacerbaciones clínicas, visitas, ingresos, y otras medidas del estado de salud. Los resultados no mostraron diferencias en las tasas de exacerbaciones entre los grupos. Tampoco varió el número de visitas ni los ingresos. Como promedio, el grupo de reducción de dosis recibió 348 µg de beclometasona menos que el grupo con dosis mantenidas (una diferencia de un 25%). Los autores concluyen que en pacientes con asma controlada es posible reducir la dosis de corticoides sin comprometer el estado de salud del paciente www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 23 - CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA ASMA BRONQUIAL Elaboración: García Adelaida*, López Ana Cristina**, Milone Caterina**, Roitter Claudia**, Aguirre Jorge*** * Médico Agregado ** Jefe de Trabajos Prácticos, ***Director del Curso Libre de Farmacología Aplicada dependiente del Centro de Farmacoepidemiología y Uso racional de medicamentos. www.cfe-fcm.unc.edu.ar - 24 -