Farmacología clase 2

 1 Farmacología Clase 2 Viernes 20 de Marzo FARMACOCINÉTICA Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS (Primera Parte) Farmacocinética: “Estudia todas las modificaciones que el organismo produce sobre el fármaco”, es decir, todas las fases que ese fármaco tiene, sin importar el sitio de absorción o su vía de administración, para que éste sea absorbido y pueda llegar con una biodisponibilidad adecuada al plasma y así lograr su distribución a través de todo el organismo, su posible unión a proteínas del organismo, la posterior salida del fármaco a la sangre donde se dirige a los tejidos para generar una respuesta farmacológica, la calidad del fármaco para lograr pasar a través de órganos biotransformadores (principalmente el hígado) y posteriormente la excreción o eliminación de estas sustancias a través del cuerpo. Todos estos son los pasos farmacocinéticos. Lo importante de la absorción y vías de administración es llegar en la forma más rápida posible a una “respuesta terapéutica” (cantidad de fármaco adecuado a la sangre que de la respuesta que esperamos dar), regido por parámetros farmacocinéticos que deben cumplir las dosis del fármaco para evitar la toxicidad de estos en el organismo; es decir, conocer el margen terapéutico de cada fármaco. Margen terapéutico: rango de dosis entre concentración mínima efectiva y concentración mínima tóxica de la dosis, para obtener la respuesta adecuada del fármaco sin signos de toxicidad. Factores que modifican la absorción de fármacos: • Solubilidad: Un fármaco administrado, sin importar la vía utilizada, tiene que solubilizar porque es la forma más rápida de traspaso de una membrana plasmática: a mayor solubilidad, más fácil (y factible) absorción. El paso de un fármaco a través de membranas es más fácil y rápido si está en solución acuosa, menor para una sustancia oleosa, y aún menor si es sólido. • Velocidad y magnitud de absorción: esta dado por las características propias de cada fármaco (inherentes a las moléculas que lo conforman). • Gradiente de concentración: el pasaje a través de la membrana esta dado principalmente por gradientes de concentración: a mayor concentración de la droga, mayor pasaje del fármaco • Fisiología: tejidos con mayor circulación, su absorción es mayor y más rápida. • Superficie de absorción fisiológica: a mayor superficie, mayor absorción. El sitio donde mayor cantidad de fármaco pasa es a nivel de las vellosidades y microvellosidades instestinales (Yeyuno-­‐Ileón). La mayoría de los fármacos bases débiles se absorben en el intestino delgado. •
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Vías de administración: sitio anatómico donde se aplica la droga. La vía a utilizar depende de: o cualidades del fármaco: hay fármacos que deben administrarse sólo por una vía (ya que no aceptan otra). EJ: fármacos absorbidos a nivel gástrico y que no lo logran a nivel intestinal, otros por vía oral, vía supositorio o por vías parenterales. o Objetivo terapéutico: si el paciente sufre de un cuadro agudo donde el fármaco debe administrarse inmediatamente, la vía de administración será “paranteral intravenosa”, esto permite obtener una concentración del fármaco sin latencia, como en una crisis epiléptica (donde el fármaco debe ser endovenoso) Sitio de Absorción: aquel donde la droga atraviesa las membranas para llegar al torrente sanguíneo. Sitio de Acción: tejido donde el fármaco produce su efecto. CLASIFICACIÓN DE LAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN: 1. Enterales: es la principal y más ventajosa para el paciente y el clínico, no necesita de material estéril ni del profesional. Es la vía oral o bucal. • Mucosa Bucal: casi no ocurre absorción del fármaco, es una zona de pasaje y deglución. • Mucosa Esofágica: zona de pasaje hacia el estómago (mínima absorción). Si el fármaco es sólido o en forma de gragea, debe administrarse, por vía oral, con mínimo 200 mL de líquido para evitar que se adhiera a las paredes del esófago, obstruir la vía o producir úlceras esofágicas (si es un ácido débil). • Mucosa estomacal: la superficie de absorción no es muy grande (1m²), pero el fármaco puede ser absorbido a este nivel. El pH es ácido (1 en ayuno/ 2,5 – 3,5 después de ingerir alimento). El pH es importante porque puede desintegrar ciertos fármacos (los que requerirán de una cubierta entérica para evitar la acción de los jugos gástricos). La absorción de fármacos ácidos débiles se dan en este lugar, porque aumenta su porción no ionizadas lo que permite atravesar las membranas plasmáticas. Hay fármacos que requieren de un estomago vacío para mejorar su biodisponibilidad o de un estomago pleno para ello (dependiendo de las características del fármaco). • Mucosa intestinal (intestino delgado): la superficie de absorción es inmensamente grande por las vellosidades y microvellosidades intestinales (80 cm² x cm de vellosidad). Además, es una zona muy irrigada; ambos factores aumentan la absorción. Su pH es alcalino à favorece la absorción de fármacos bases débiles (ya que aumenta el fármaco no ionizado). • Mucosa Intestino grueso: practicamente no hay absorción, es una mucosa carente de vellosidades (más bien lisa), de pH alcalino. La función principal del intestino grueso es absorber agua, electrolitos y glucosa que ha pasado y es reabsorbida a este nivel. Así, es un área de reserva y biotransformación gracias a la gran cantidad de bacterias (mayormente, Gram -­‐) que favorecen la biotransformación y excreción de sustancias químicas (generalmente nutrientes). 2. Parenterales: desventajasà necesita de material estéril y personal capacitado; el paciente no puede autoadministrarse el fármaco. Son: • Vía Intravascular: se administra directo el fármaco en vena o arteria. 3 o
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Intravenosa: es la principal vía de esta administración. Su efecto es inmediato, con una biodisponibilidad del 100% (El equilibrio del fármaco es instantáneo, única vía con esta característica) y latencia= 0 (para cualquier fármaco por vía endovenosa). Utilidad clínica en casos agudos. Dentro de sus desventajas están: necesita de material estéril y personal capacitado, el paciente no puede autoadministrárselo. Por esta vía solo se pueden administrar ciertos tipos de fármacos: soluciones acuosas, apirógenas e isotónicas, ya que no puede haber algún cambio volémico al administrarlo porque puede matar al paciente. Se deben administrar drogas sólo en vehículos acuosos (y no oleosos), para evitar la formación de émbolos. La suspensión de fármacos tampoco puede ser endovenosa, porque puede producir una tromboembolia. Puede ser administrado en forma de: § Bolo intravenoso: toda la cantidad de fármaco se administra en un tiempo determinado. La administración de fármacos intravenosa debe ser en forma lenta (pero generalmente, menos de 2 minutos) § Fleboclisis (o flebo): vía permeable y por goteo. Se administra el fármaco en un tiempo más prolongado (incluso hasta un día). Se administra este fármaco en un suero y se va a mantener en el tiempo con una concentración mínima efectiva por un tiempo más prolongado. Se utiliza en cuadros patológicos que requiere de una administración continua. Intraarterial o
Vía extravascular (también requieren de material estéril) o Intramuscular: directamente en grandes músculos con mucha vascularización lo que hace que la absorción sea mayor (preferentemente glúteos y luego el deltoides). Aquí se pueden administrar fármacos acuosos y no acuosos, como los oleosos (sin tener problemas de que el paciente pueda morir). La absorción puede aumentarse con masajes en la zona que favorecen una mejor distribución del fármaco entre las fibras musculares. Desventajas: necesita material estéril y de un profesional capacitado. o Submucosa: (Subcutánea o intradérmica, dependiendo del sitio de inyección). Requieren de material estéril y personal capacitado. En la subcutánea, deben ser drogas altamente liposolubles, su absorción es muy rápida (porque la vascularización en esta zona es muy alta). En la intradérmica se inyectan vacunas o alérgicos en los test cutáneos, por lo que se utilizan pequeños volúmenes fármacos (ya que es una zona que no se debe dilatar mucho), además, su absorción lenta, pero no es un problema ya que los fármacos administrados en esta vía no requieren de un período de latencia especifico o de una rápida absorción. “La latencia es más corta en la vía intramuscular que en la subcutánea. La subcutánea, por su latencia, no se utiliza para administrar fármacos para una patología específica (ya que la cantidad de fármaco en esta última es mucho menor)”. Inhalatoria: es una vía de muy fácil administración de fármacos, la absorción es prácticamente instantánea por la gran cantidad de superficie que tiene (superficie de absorción del alveolo de 50 a 100 m²) y su irrigación alveolar también es muy alta. Ej: el período de latencia de la 4 anestesia general es de 5 a 10 segundos, en el cual el paciente cae en inconsciencia (debido a la gran superficie de absorción que tiene el pulmón). Los fármacos que pueden ingresar por esta vía pueden estar en: estado sólido (¡pero finamente pulverizado!), líquido volátiles, gaseoso, aerosol, humos. Otra ventaja de esta vía es que se evita el “efecto del primer paso” (el fármaco pasa directo a la sangre y de la sangre al tejido efectivo, sin disminuir su biodisponibilidad). Prácticamente todo el fármaco administrado pasa directamente a la sangre (su biodisponibilidad es prácticamente la misma que la de la vía endovenosa, quizás un porcentaje levemente menor) 3. Tópicas: vía utilizada cuando el fármaco requiere que su tejido activo esté en el mismo sitio de aplicación para que logre su efecto terapéutico. • Locales: el fármaco se administra directamente en el tejido y se absorbe in situ con un efecto en el mismo tejido. Generalmente son fármacos para infecciones, como las micóticas, que afectan la piel o algún tipo de mucosas y también se usan en traumatismos en los que se requiere algún analgésico antiinflamatorio (para que actúe en el mismo sitio de aplicación). o Piel: es la principal vía tópica. La piel tiene un estrato córneo que dificulta el pasaje de fármacos, por lo que los fármacos en este nivel deben ser ALTAMENTE LIPOSOLUBLES para que atraviesen tanto la queratina como la dermis, para ejercer su efecto local (a mayor liposolubilidad, mayor absorción). Sin embargo, hay fármacos que son liposolubles e hidrosolubles a la vez (lo cual también facilita su absorción en la piel). Algunos de los factores que modifican su absorción son: el área de contacto con la piel, duración de contacto con el fármaco, la concentración del fármaco, y factores anatómicos como la temperatura de la piel (a mayor temperatura, mejor absorción) que se logra aumentar masajeando la piel (ya que también aumenta el flujo sanguíneo). Hay que tener cuidado por la existencia de lesiones en la piel (pérdida de continuidad) que podría llevar a reacciones adversas por la interacción con estos fármacos. o Mucosa conjuntival o Mucosa nasal o Mucosa vaginal El fármaco administrado en mucosas debe ser Liposoluble, no irritativo (para que pequeñas dosis puedan ser administradas a este nivel), sin efecto sistémico (no debe ser absorbido por el flujo sanguíneo, sino que su concentración sea efectiva in situ). Todo esto para tratar quimioterapia, infecciones nasales, de la cornea o vaginales con antibióticos. • Sistémicas: se administra el fármaco en forma local, se absorbe y tiene un efecto sistémico. o Sublingual: es una mucosa especial, ya que no se requiere que el fármaco actúe in situ, la absorción es muy rápida (porque su latencia es muy corta). Su principal ventaja es no tener efecto de primer paso (su biodisponibilidad sistema será mayor si se administra por esta vía), la desventaja es, por lo general, el mal sabor del fármaco, que irrite o disguste al paciente. Comúnmente es una vía de autoadministración en casos de crisis (EJ: pacientes que saben que les viene una crisis anginosa, se administran el fármaco, que, por tener una latencia corta, llega rápidamente a la sangre y así 5 a las arterias coronarias, lográndole salvar la vida. También permite que se evite la administración vía sublingual para fármacos que pueden ser destruidos a nivel gástrico y por otras enzimas digestivas. o Rectal: también es una vía local pero de efecto sistémico, ya que a este nivel hay absorción de fármaco. Dentro de sus ventajas tiene una latencia muy corta (por la gran vascularización de esta mucosa) y evita el efecto de primer paso (teniendo una absorción mucho mayor). Facilita la administración de fármacos cuando el paciente tiene impedimentos fisiológicos por vía oral (EJ: nauseas, vómitos) con el mismo periodo de latencia, misma absorción y efecto sistémico que podríamos tener por vía oral. Desventaja: incomodidad para el paciente y dependiendo del fármaco puede que la absorción no sea completa a este nivel. Efecto de Primer Paso: Generalmente cuando se administra un fármaco vía oral, una cantidad importante de él, que antes de llegar al tejido activo o a la circulación venosa, pasa por la circulación portal al hígado y esté hace que un porcentaje del fármaco se destruya, disminuyendo su biodisponibilidad. En cambio en la vía sublingual y rectal se evita el pasaje de primer paso, de manera que toda la cantidad administrada llega a la sangre. Cuando se administra un fármaco no importa la vía de administración, la cantidad de fármaco que llega a la sangre es la biodisponibilidad sistema (EJ: que es de un 100% por vía endovenosa o intraarterial, y cercana al 100% en la inhalatoria). La biodisponibilidad absoluta es diferente de la sistema del fármaco y corresponde a la cantidad de fármaco que efectivamente llegará al sitio de acción (y que nunca será igual a la cantidad administrada). En el caso de la vía intravenosa, su biodisponibilidad sistémica será del 100%, pero su biodisponibilidad absoluta será algo menor; aún así, esta biodisponibilidad absoluta será mayor a la de cualquier otra administración, porque tenemos todo el fármaco en la sangre sin haber sido destruido (aunque siempre puede haber pérdida sistémica por otros tejidos, aunque mínima). La anestesia general es por vía inhalatoria, mientras que la local es parenteral (no intramuscular!) podría ser subcutánea, aunque no es subcutánea porque se administra directamente en el tejido donde está el nervio o en la zona directa donde se requiere el efecto, pero nunca se inyecta en un vaso sanguíneo. 6 (Segunda Parte) No importa la vía de administración del fármaco, ya que en todas, la cantidad de él que llega a la sangre, sufre el fenómeno farmacocinético de distribución: una cantidad importante generara el efecto terapéutico (que se irá directo al tejido suceptible o “blanco”) y otra parte distribuirá en la fijación, metabolismo y a la excreción. Hay vías que tienen la ventaja de no tener el efecto de primer paso, lo que hace que su biodisponibilidad sistémica sea mayor que los fármacos que lo tienen. La biodisponibilidad (cantidad de fármaco que está dispuesto en la sangre o en el tejido activo para su efecto terapéutico, a mayor %, habrá un mayor efecto terapéutico) es un concepto farmacocinético importante que es necesario tener como dato, que se obtiene por la administración del fármaco vía endovenosa (se sabe que “tal” dosis tiene una biodisponibilidad de x gramos en la concentración sanguínea) en razón con la concentración sanguínea de este fármaco que se obtiene por vía oral, lo que entrega el % de biodisponibilidad del fármaco (F). EJ: -­‐ Doxiciclina: vía oral tiene una biodisponibilidad prácticamente del 100% (es uno de los pocos fármacos que logra esto, tanto como si fuera administrado por vía endovenosa). -­‐Penicilina: tiene una biodisponibilidad cercana al 50% (es por esto que se debe dar una doble dosis para obtener un efecto adecuado) -­‐Propanolol: 26% (F) -­‐Verapamil: 22% (F) Volumen aparente de distribución: Distribución: Es la repartición del fármaco por todos los líquidos y tejidos corporales, en otras palabras, es la cantidad de fármaco que en algún momento tiene que llegar o tener una misma concentración en todo el organismo (su repartición). 7 Al administrar el fármaco, no importa la vía, debería haber un equilibrio del fármaco en todo el organismo (es un supuesto) uno supone que el cuerpo es un solo compartimento, así, esta distribución sería dato farmacológico desde que el fármaco se va distribuyendo desde los vasos sanguíneos a todo el organismo como si fuera un compartimento homogéneo. Volumen aparente de distribución: Es la cantidad del fármaco que se distribuye por todos los tejidos en un tiempo dado, alcanzando igual concentración en todo el cuerpo. Factores que determinan la distribución de un fármaco: 1. Fisiológicos: Depende del gasto cardíaco, del volumen minuto que el corazón bombea para que el fármaco sea distribuido por todo el organismo, del flujo sanguíneo tisular de cada tejido, la unión del fármaco por las proteínas plasmáticas y de los pH intersticiales de los líquidos corporales. 2. Farmacológicos: son los factores intrínsecos o propios del fármaco, como: • Liposolubilidad del fármaco • Velocidad de difusión “Esto hace que un fármaco sea diferente uno de otro, incluso que el mismo fármaco en pacientes diferentes, también tengan distribuciones diferentes”. Por ejemplo, en un individuo de 70 Kilos: Hay 42 litros de líquido: plasma: (3.5 L), fluido extracelular (14 L, fluido intracelular (26 L) más las áreas especiales (como el cerebro o un feto). En este volumen se deben distribuir los fármacos Volumen aparente de distribución: cantidad de la droga (dosis administrada al paciente) en relación a la concentración plasmática de ese mismo fármaco (es decir, a la biodisponibilidad sistémica de ese fármaco). Vd = cantidad de droga en el organismo (dosis) Concentración en plasma del fármaco a un tiempo dado (Cp) Esta es la forma de calcularlo siempre y cuando consideremos al ser humano como un solo compartimento, pero en verdad tenemos muchos compartimentos, lo que dificulta la obtención de esta “razón” del fármaco. Si la cantidad de droga en la sangre aumenta (biodisponibilidad sistémica del fármaco es mayor), el Vd aparente del fármaco es menor, si la cantidad de droga en la sangre es menor, el Vd aparente será mayor. El Vd es importante porque son datos calculados para cada fármacos en pacientes normales, que nos darán la dosis exacta que debemos emplear en el paciente para obtener un efecto farmacológico adecuado, para que con ese Vd obtengamos su biodisponibilidad absoluta y su efecto terapéutico en un tiempo dado. 8 Otro factor que afecta la distribución es el atrapamiento iónico: el pH extracelular o intracelular incide en la absorción del fármaco y en su distribución en los tejidos, dependiendo si son ácidos o bases débiles. Este atrapamiento es importante en la absorción o excreción de fármacos, ya que permite aumentar o disminuir la porción ionizada de los fármacos para el traspaso de membranas y así favorecer su absorción o excreción. Esto se da, por ejemplo, en el sistema renal o en la fisiología materna. En el embarazo, cambios de pH entre la sangre materna y fetal produce un atrapamiento iónico: el pH fetal es de 7.4 mientras que el materno es de 7.8, esto impide que la sangre de la madre pueda devolverse desde el feto y así permite que permanezca en él, sirviendo como nutrientes para el embrión. También es un mecanismo utilizado para favorecer la eliminación de ciertos fármacos por cambios de pH a nivel de la orina, ya que esto produce la ionización de la sustancia, permitiendo la excreción del fármaco. Estado del Fármaco en la sangre: • Libre: es la porción activa que tiene efecto terapéutico (sale de la sangre hacia el sitio activo). El fármaco que se libera de la sangre inmediatamente queda en equilibrio, porque parte del fármaco ligado se desliga. • Fijado a los eritrocitos • Unido a proteínas plasmáticas: el fármaco es ligado inmediatamente a estas proteínas, este fármaco es incapaz de atravesar las membranas capilares por lo que siempre se mantiene en el tejido sanguíneo. Finalmente, hay un equilibrio entre fármaco ligado a proteínas y fármaco libre (todo fármaco tiene un porcentaje de fijación a diferentes proteínas plasmáticas), lo que va a incidir en: o Difusión del fármaco en el organismo o Retraso en la eliminación (si tiene alta unión a proteínas plasmáticas, su vida media será más larga) o Prolongación del efecto (si su vida media es más larga) o Favorece la absorción intestinal (aquellos que tienen cambios o fijaciones diferentes) Unión a proteínas plasmáticas El fármaco unido a proteínas plasmáticas no tiene efecto terapéutico, el fármaco libre sí. La unión entre fármaco y proteínas plasmáticas es lábil y reversible (uniones de puentes de hidrógeno, enlaces iónicos o fuerzas de Van Der Waals), es decir, son fáciles de romper (es raro que un fármaco se una de forma covalente). La unión a proteínas depende de las características del fármaco y a la disponibilidad de proteínas en el organismo. Las proteínas a las que el fármaco se puede ligar son • Albúmina: los fármacos ácidos débiles se unen preferentemente a ellas. • Glucoproteínas α-­‐1 ácidas: los bases débiles se unen preferentemente a estas. • Lipoproteínas • Proteínas específicas Ocupación previa: Si las proteínas están ligadas a otros fármacos que el paciente esté ingiriendo, puede haber un desplazamiento de fijaciones (que también depende de la afinidad fármaco-­‐proteína). Todos los fármacos se unen a las proteínas plasmáticas y por ejemplo, si un paciente toma un fármaco que tiene una ocupación del 80% para proteínas plasmáticas y le 9 doy otro fármaco que pueda desplazar esta fijación (lucha por la proteína) va a haber un desplazamiento del fármaco, el cual quedará libre y es en este estado cuando tiene un efecto terapéutico, lo que puede producir toxicidad. EJ: 100 moléculas 99.9 % de unión a 90.9 Proteínas plasmáticas 1 Fármaco libre 100 Efectivo tóxico Basta una molécula del fármaco libre para tener un efecto terapéutico. Si este fármaco lucha con otro para ocupar la proteína, va a disminuir la cantidad de fármaco ligado y se unirá sólo en un 9 %, teniendo 100 moléculas libres, lo que puede producir un efecto tóxico. Las características físico-­‐químicas del fármaco influyen en su distribución en el organismo como también en su Vd aparente. Fijación: el fármaco puede unirse a un tejido y quedar en forma inactiva (no pierde la actividad del fármaco y tampoco es modificado el tejido), como lo que pasa en la unión a proteínas plasmáticas (sirve para la distribución del fármaco). Pero hay fármacos que al salir de la sangre pueden unirse a otros tejidos (fijación extracorpórea), estas sustancias permiten realizar un efecto terapéutico en el tejido X por el cual tienen afinidad. EJ: • Quinacrina: afinidad con proteínas del hígado. Esto facilita el efecto terapéutico de esta sustancia que tiene que actuar a nivel hepático para eliminar protozoos. • Hay algunas sustancias que después de salir de la sangre tienen fijación en el tejido óseo y dientes (donde el fármaco se modifica cuando se une a los cationes y también modifica el tejido), como lo son las tetraciclinas administradas a embarazadas en el tercer trimestre y a los niños hasta los 7 años (donde pueden producir manchas en esmalte y dentina producto de la quelación). • En obesos: Los fármacos liposolubles después de distribuirse en la sangre pasan al tejido graso, se fijan en él y pueden perdurar mucho tiempo en este sin modificarse el fármaco o el tejido. La dosis de anestesia general en obesos debe ser mayor para obtener un efecto terapéutico, porque sus organismos aceptan y fijan mayor anestésico sin tener efecto terapéutico, pero después de la operación la recuperación del obeso será mas larga que la del flaco, porque el fármaco fijado saldrá lentamente del tejido graso y tendrá un efecto anestésico más prolongado. • Hay fármacos que se unen específicamente a tejidos queratinizados (como piel y uñas), que pueden servir para combatir micóticos que tienen afinidad con estos tejidos (altas concentraciones a este nivel, tienen un efecto terapéutico favorable), siendo una afinidad del fármaco por tejido especifico. 10 Barreras fisiológicas que dificultan la distribución de un fármaco: • Barrera hematoencefálica y barrera del líquido cefaloraquídeo (LC): tratan de proteger al SNC frente a toda sustancia tóxica o xenobiótica, e incluso iones para evitar algún daño hacia él. El fármaco que llega a los capilares que rodean al SNC, no logra pasar esta barrera; sólo pasan los nutrientes, pero no estas sustancias porque lo capilares están estrechamente unidos entre sí, además, carecen de proteínas canalares (por lo que ninguna sustancia puede atravesar por mecánimos especiales, sólo pasan por difusión pasiva las sustancias altamente liposolubles). Estos capilares son los únicos que tienen un sistema microsomal (mitocondrias que destruyen si es que pasa alguna sustancia tóxica gracias a enzimas mitocondriales de la barrera). Eso sí, Puede ser atravesado por procesos patológicos: infecciones que facilitan el pasaje de otros fármacos, problemas de desarrollo por motivos traumáticos, isquémicos u otros que favorecen el paso de ciertos antibióticos, como en una meningitis. Dato: Hay antibióticos que no llegan al LC y se deben administrar sólo por vía parenteral. • Barrera placentaria à ahora es “paso placentario” ( no es una barrera propiamente tal) Toda sustancia que está en la sangre materna llega a la sangre fetal, solo por difusión simple y cambios de concentración de gradiente. • Barrera hematoocular: Los procesos ciliares (que generan el humor acuoso) producen una barrera para todo tipo de fármacos. Estos deben ser muy liposolubles para pasar el proceso ciliar, ejercer su acción y su efecto terapéutico.